CH634836A5

CH634836A5 - Hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2, medicament et procede de preparation.

Info

Publication number: CH634836A5
Application number: CH861378A
Authority: CH
Inventors: Philippe Dostert; Colette Douzon; Guy Bourgery; Claude Gouret; Gisele Mocquet; Jean-Alain Coston
Original assignee: Delalande Sa
Priority date: 1977-08-26
Filing date: 1978-08-14
Publication date: 1983-02-28
Also published as: GB2003151A; GB2003151B; SE444813B; AU3924978A; AU526714B2; SE7808804L; JPS6354710B2; CA1113093A; LU80081A1; DE2836305A1; IT7868979A0; GR64146B; US4338451A; US4250318A; IT1118099B; NL7808817A; ES472825A1; JPS5441871A

Description

La présente invention concerne de nouvelles hydroxyméthyl-5 oxazolidinones, un procédé pour les préparer et des médicaments les contenant.

3

634836

Les composés en cause répondent à la formule:

CH

I'8 I

CK-

r

V

ch2— oh

(10

— un enchaînement situé en position para choisi parmi les suivants: méthoxyméthyloxy, morpholino-2 éthyloxy; oxime de l'acétylmé-thyloxy.

Les composés de formule (I') peuvent être obtenus: a) en cyclisant, par action de carbonate d'éthyle, de préférence en présence d'une base et d'un solvant organique, un phénylamino-l propanediol-2,3 de formule:

Ri

8-^

dans laquelle R' représente:

un groupement m-diméthylamino; p-n-pentylamino; p-trifluorométhyle; p-phénoxyméthyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué en position par un groupe nitro; p-(m-chlorophényléthyle) ou p-styryle (trans);

un groupement — SR] situé en position para et dans lequel R, représente un groupe alkyle comportant 5 atomes de carbone ou un groupe acétylméthylthio;

un groupement —OR2 situé en position para et dans lequel R2 représente:

un groupe isopentyle, néopentyle, diméthyl-3,3 butyle ou éthyl-2 butyle,

un groupe cycloalkylméthyle où le groupement cycloalkyle comporte de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe cy-cloalkyléthyle où le groupement cycloalkyle comporte 5 ou 6 atomes de carbone,

un groupe pentène-4 yle,

un groupe cycloalkène-1 méthyle comportant 6 ou 7 atomes de carbone, un groupe méthyl-1 cyclopentylméthyle ou cyclohexadiène-1,4 yleméthyle, ou un groupe l,3-dioxolanne-2 ylméthyle; l,3-dithiolanne-2 ylméthyle; l,3-oxathiolanne-2 ylméthyle; l,3-dithianne-2 ylméthyle; tétrahydropyranne-2 ylméthyle; tétrahydropyranne-3 ylméthyle; ou tétrahydropyranne-4 ylméthyle;

un groupement benzyloxy substitué, situé en position para et de formule:

HHL

(ii)

dans laquelle R8 représente:

— un groupement m-diméthylamino, p-phénoxyméthyle, p-

i s trifluorométhyle, p-(m-chlorophényléthyle) ou p-styryle (trans) ;

— un groupement —SR! situé en position para et dans lequel Ri représente un groupe aklyle comportant 5 atomes de carbone, ou

— un enchaînement — COR6 situé en position para et dans lequel R6 représente un groupe alkyle comportant de 2 à 3 atomes de

20 carbone, ce qui conduit aux composés de formule:

r,

8

W

r~t

Y

■CH2 OH (la)

30

—O—CH.

ff

H.

dans laquelle R3 représente un élément choisi parmi les suivants: o-cyano, m-chloro, m-bromo, m-iodo, m-nitro, m-cyano, p-acétamido, m-amino, p-NHCOOCH3, p-NHCOC2H5 ; un groupement benzyloxy disubstitué situé en position para et de formule:

40

où Ra a la même signification que ci-dessus;

b) en cyclisant, par action du carbonate d'éthyle, le phénylamino-l propanediol-2,3 de formule:

—CSTgO (III)

>ry_KH—m—cj—CH

^ II2

OH OH

ce qui conduit au composé de formule:

O-ch20

O—CiL

r.

R.

CH^ OH

(iv)

qui est ensuite soumis à l'action d'une hydrogénolyse dans l'alcool en présence de palladium sur charbon, pour obtenir le composé de formule:

dans laquelle le couple (R4, R5) prend une valeur choisie parmi les suivantes: (3-C1,4-C1), (2-C1,4-C1), (3-C1,5-C1), (3-C1,4-F), (3-N02,4-C1), (3-C1,4-N02), (3-CN, 4-F), (3-N02,4-F), (3-N02, 5-CN), (3-N02, 5-C1);

un enchaînement hétérocyclique méthyloxy situé en position para et de formule:

Het—CH20—

dans laquelle Het représente l'un des radicaux suivants: pyridyle-2, pyridyle-3, pyridyle-4, thiényle-2, thiényle-3, furyle-3, pyrazinyle-2; 60

un enchaînement — COR6 situé en position para et dans lequel Rfl représente un groupe alkyle comportant de 2 à 3 atomes de carbone;

un enchaînement —O—CH2—CO—R7 situé en position méta ou para et dans lequel R, représente un groupe alkyle comportant de 65 1 à 3 atomes de carbone;

un enchaînement — O—(CH2)n—CN situé en position méta ou para et où n est égal à 1,2,3 ou 4, ou

(v)

que l'on condense, de préférence à reflux dans l'acétone ou l'acétoni-trile et en présence de carbonate de potassium, avec un produit répondant à l'une des formules suivantes:

r9-CI r9 —Br r9-oso2-

\-

(vi)

(vii)

ch3 (viii)

dans lesquelles R9 :

a la même signification que R2 dans la formule (I), excepté les groupements l,3-dithiolanne-2 ylméthyle; l,3-oxathiolanne-2 ylméthyle et l,3-dithianne-2 ylméthyle, ou représente:

634836 4

— un groupement benzyle substitué de formule: d) en condensant le composé de formule:

R j—cHg-oa

CH2—\—V ch3_co—csf2_o Q_,! i (l'b)

5 ~ ((

où R3 a la même signification que dans la formule (I), 'o

— un groupement benzyle disubstitué de formule: . .

obtenu au point b ci-dessus, avec le chlorhydrate d hydroxylamine

,r|. dans l'éthanol aqueux, ce qui conduit au composé de formule:

-CH

en—CH

2 \==r—-R5 CH3_. ™ .« .A > 2 (Id)

15 e) en cyclisant, par action du carbonate d'éthyle, le composé de formule:

où R4 et R5 ont la même signification que dans la formule (I),

— un enchaînement hétérocyclique méthyle de formule:

Het-CH2-

■ u . , - - -c .• , , , , m CHr-C-CHj-S—CH—CH-CH

ou Het a la meme signification que dans la formule (I), 3 /\ 2 1 |2 (XIV)

— un enchaînement—CHZ—CO—R7 a la même signification que £ OH OH dans la formule (I), ou »—i

— un groupement choisi parmi les suivants : méthoxyméthyle, 20 ... , , .

l i- i '»t i '4-u i -> i a ce qui conduit au compose nouveau de formule:

morpholino-2 ethyle, cyanomethyle, cyano-3 propyle, cyano-4 H v butyle, _ | 1—CH2—°H

ce qui conduit aux composés de formule: ®3 /

so | 1 CHa 0H ìli T

9 'F NS K o , qui est ensuite hydrolysé en présence d'acide chlorhydrique concentré

\ / V ' In M/Mir la nnmnncp /IP TrtrmillP'

V

dans le tétrahydrofuranne, pour fournir le composé de formule:

CHg—OH

0 30 CH=— CO— CH.— — If o (l6)

où R9 a la même signification que ci-dessus; \=/ y c) en cyclisant, par action du carbonate d'éthyle, le phényl- O

amino-1 propanediol 2,3 de formule. ^ en cyclisant, par action du carbonate d'éthyle, le composé de

CH.—o—//"%—m—es..—CH—cn„ (IX) formule:

\=/ a w ^ | 1 2 ^35 NO-f^-tra—CH.— CH CH

o\, i—«y-Q 2 I I2 _ (XVI)

oh o ———• ch \f w ce qui conduit au composé nouveau de formule : 2 \=/

j CKg o CHjj—ce qui conduit au nouveau composé de formule:

o—ch2~° -o—y (x)40 i l cn~ 0~c"z~© (xvii)

° V

qui est soumis à une hydrogénolyse sélective dans l'éthanol en pré- 0

sence de palladium sur charbon, de préférence à température am- 4J qui est ensuite soumis à une réduction et à une hydrogénolyse simul-

biante, pour fournir le composé nouveau de formule: tanées, dans l'éthanol en présence de palladium sur charbon et de

Clr 0 ——<•![ préférence d'éthanol chlorhydrique 6,5N, pour fournir le composé

j j 2 ' 2\—/ (xi) nouveau de formule:

H0—w~ V5 I—r-CH"—oä

| s» ™2-Cr- "y0

que l'on condense avec l'acrylonitrile de formule:

que l'on condense avec le bromure de n-pentyle de formule:

CH2=CH-CN

ss C5Hun-Br (XIX)

en présence de triton B, ce qui conduit au composé nouveau de formule: J7~\ dans le butanol en présence de carbonate de potassium, ce qui con' | l ■ chw ■ 1 o ckj

CH__(CH2)2_0 Q) H Jo

2 (XVIII)

\/ (XIII)

if 60

0

l2 u k!'2*^î3 duit au composé de formule :

i „ H \ ^ r

H Ó

qui est ensuite hydrogénolysé dans l'éthanol en présence de palla- 5 11

dium sur charbon et de préférence de quelques gouttes d'éthanol 0

chlorhydrique, pour fournir le composé de formule: } en Usant le sé de forinule;

j j CH^-OH 65

cit_(ch2)2_ o Q— \J> (IC) ocH_^_m-cH2—ot-ch2 (xx)

5

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en présence de carbonate d'éthyle, notamment dans le dioxanne, en dans laquelle le couple (n, X) peut prendre les valeurs suivantes: (1, soumettant le composé ainsi obtenu de formule : soufre), ( 1, oxygène), (2, soufre), de préférence en présence d'éthérate

CH ot{ de trifluorure de bore dans le chlorure de méthylène, ce qui conduit

2 (XXI) aux composés de formule:

N Ó

Y ~ .

0 R,2°-^^ H

à l'action du chlorure de l'acide tertiobutylique, notamment dans la \=/ Ns>/

Pyridine, en réduisant le composé résultant de formule: K

CS- oh

(Ih)

CH 1°

13 ry y ni où R'2 désigne un groupe 1,3-dithiolanne -2 ylméthyle ; 1,3-

I I 2 ■ ? CH3 oxathiolanne-2 ylméthyle, ou 1,3-dithianne -2 ylméthyle.

OCH—N o Les composés de formule (II) peuvent, pour leur part, eue ri— 3 obtenus par condensation dans le méthanol ou l'éthanol, des anilines

0 de formule:

par le borohydrure de sodium, notamment dans le méthanol, et en soumettant le composé obtenu de formule: \1-/—fXXIXÏ

c.t 5«3

I j 2 C° Ja CH3 (XXIII) (jalls laquelle R8 a la même signification que dans la formule (II),

Ho CH — M n 3 avec le glycidol de formule:

2 Y—

V

à l'action du chlorure de mésyle, notamment dans le chlorure de méthylène, ce qui conduit au composé de formule : Les composés de formules (III), (IX), (XIV) et (XVI) peuvent être

CHg 25 préparés suivant le même procédé, mais par mise en œuvre des anili-

| (XXIV) nes correspondantes.

-CHg— o —CO—C—Cttj II est encore à noter que les composés de formules (I), (XV) et

I (XVIII) sont regroupés, dans les revendications, sous la formule (I').

MsO - CH2-0— n O

- CH

Y 3 Les exemples ci-après sont donnés pour illustrer l'invention.

30

Exemple 1: Hydroxymëthyl-5 p-trifluorométhylphényl-3 où Ms représente le radical mésyle, que l'on fait réagir avec le méta- oxazolidinone-2 (I)

nitrophénol en présence d'hydrure de sodium, le composé obtenu de (Numéro de code • 770152)

formule. ch^ On chauffe à 105 °C pendant 1 h un mélange de 46 g (0,195 mol)

| 35 de paratrifluorométhylphénylamino-3 propanediol-1,2 (II), de 23,6 g

I 1 — 0— 00— c—CK3 (0,2 mol) de carbonate d'éthyle et de quelques gouttes d'une solution

—CHH P I méthanolique de méthylate de soude à 5% dans 400 ml de toluène.

Y «S Puis on évapore les solvants et Chromatographie le résidu sur une co-

2 H (XXV) lonne de silice (éluant: CHC13), cette opération étant suivie d'une re-

40

cristallisation dans l'éther isopropylique.

étant hydraulisé, de préférence en présence d'une base telle que la potasse, notamment dans le méthanol, ce qui conduit au composé de Rendement : 20%

formule : Point de fusion : 88 °C

• chg—oh Poids moléculaire: 261,19

(Ig) 45 Formule brute: CnH10F3NO3

flOg g Analyse élémentaire :

Calculé: C 50,58 H 3,86 N5,36%

h) en condensant le bromoacétaldéhydediéthylacêtal de formule: so trouvé. C 50,74 H 3,83 N5,32/o

CYwn On peut de la même manière obtenir les composés de code sui-

CH CHg Br ( > vants et répertoriés dans le tableau 1:770 365,770 423,770 696,

770180, 770155,771 181,780564.

sur la p-hydroxyphényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 de formule (V') obtenu conformément au point b ci-dessus, en présence Exemple 2: Hydroxymèthyl-5 mêtacynométhyloxyphênyl-3 d'hydrure de sodium et d'un solvant organique tel que le DMF par oxazolidinone-2 exemple, le composé résultant de formule: (Numéro decode: 770231)

Eto I :— CH. OH lre étape: Hydroxyméthyl-5 m-hydroxyphényl-3 oxazolidinone-2 (V)

^\.CH CH 0 JT\_ -j A 2 (XXVII) on hydrogénolyse en autoclave, entre 45 et 50 °C, sous une pres-

Eto / 2 ~\=y \ y sion de 2 kg, pendant 6 h, une solution de 132,5 g (0,44 mol)

Jj d'hydroxyméthyl-5 m-benzyloxyphényl-3 oxazolidinone-2 préparée selon un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1, dans 1,51

étant mis en réaction avec un composé de formule: d'alcool, en présence de 13 g de palladium sur charbon à 10%. On

SH 65 filtre, évapore le filtrant et recristallise dans l'alcool isopropylique.

I (XXVIII) 2e étape: Hydroxymëthyl-5 m-cyanométhyloxyphényl-3

/„„ » „ „ oxazolidinone-2

2 n XH (Numéro decode: 770231)

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6

On porte à reflux pendant 8 h un mélange de 15 g (0,07 mol) d'hydroxyméthyl-5 m-hydroxyphényl-3 oxazolidinone-2 préparée à l'étape précédente, de 7,6 g (0,1 mol) de chloracétonitrile, de 38 g (0,28 mol) de carbonate de potassium et de 1 g d'iodure de potassium dans 450 ml d'acétone. On filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'alcool absolu.

Rendement: 71%

Point de fusion : 110 °C

Poids moléculaire: 248,23

Formule brute: CI2Hi2N204

Analyse élémentaire:

Calculé: C 58,06 H 4,87 NI 1,29%

Trouvé: C 58,08 H 4,90 NI 1,35%

On peut, de la même manière, obtenir les composés répondant aux numéros de code suivants et répertoriés dans le tableau I :

770388, 770788,770467, 770466,770196, 770154,760904, 750601, 760557,770234,770318,770222,770569,770268,770354,770416,

770 572, 770 672,770 790, 770 789, 770 298,770 221,770 229, 770 673, 770845,770230,770889,771082,771249,771246,771 197,780030, 771245,770949,780076,770984,770962,780034,770900,771301,

771 321, 771 240,780182, 780443, 770955,771 125, 771 199,770979, 771067,780259,780562.

Exemple 3: (Paracyano-2 éthoxyphényl)-3 hydroxyméthyl-5

oxazolidinone-2

(Numéro de code : 770131 )

lre étape: (p-Benzyloxyphényl)-3 benzyloxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (Numéro de code: 760431)

Ce composé est préparé par mise en œuvre d'un procédé identique à celui de l'exemple 1, à partir du propanediol approprié.

Rendement: 80%

Point de fusion: 126 °C

Poids moléculaire: 389,43

Formule brute: C24H23N04

Analyse élémentaire:

Calculé: C 74,02 H 5,95 N3,60%

Trouvé: C 73,87 H 6,14 N3,89%

2e étape: (p-Hydroxyphényl)-3 benzyoxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (Numéro de code: 760484)

On hydrogénolyse en autoclave, à température ambiante, sous une pression de 4 à 5 kg d'hydrogène, une suspension de 18 g (0,046 mol) du composé préparé à l'étape précédente et de 2 g de palladium sur charbon à 10% dans 400 ml d'alcool absolu. Puis on filtre, évapore le solvant et recristallise dans l'alcool absolu.

Rendement: 73%

Point de fusion : 153 °c Formule brute: c17h17no4

Analyse élémentaire:

Calculé: C 68,21 H 5,73 N4,68%

Trouvé: C 68,38 H 5,62 N4,46%

3e étape: (p-Cyanoéthoxy-2phényl)-3 benzyloxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (Numéro de code: 760 993)

On porte à reflux 15 h une solution de 13 g (0,03 mol) du composé préparé à l'étape précédente, dans 45 g (0,86 mol) d'acrylonitrile en présence de 1 ml de triton B (à 40% dans le méthanol). Puis on évapore l'acrylonitrile en excès, reprend le résidu dans 100 ml de soude

N, filtre, lave le précipité à l'eau puis à l'éther et recristallise dans le méthanol.

Rendement: 60%

Point de fusion : 112 °C Formule brute: C20H20N2O4

Analyse élémentaire:

Calculé: C 68,17 H 5,72 N7,95%

Trouvé: C 67,89 H 5,66 N8,21%

4e étape: (p-Cyano-2 éthoxyphényl)-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (Numéro de code: 770131)

On hydrogénolyse en autoclave, sous une pression de 1 kg d'hydrogène et à température ambiante, une suspension de 3,5 g (0,01 mol) de (p-cyano-2 éthoxyphényl)-3 benzyloxyméthyl-5 oxazolidinone-2, préparée à l'étape précédente, de 0,4 g de palladium sur charbon à 10% et de 0,05 ml d'éthanol chlorydrique 7,5N, dans 250 ml de dioxanne. On filtre, purifie le résidu par Chromatographie sur colonne de silice. Elué par le mélange chloroforme/acétone 50/50, puis recristallisé dans l'alcool absolu, on obtient 1 g du produit attendu.

Rendement: 39%

Point de fusion: 131 °C Formule brute: c13h14n2o4

Analyse élémentaire:

Calculé: C 59,53 H 5,38 N 10,68%

Trouvé: C 59,06 H 5,24 N 10,37%

Exemple 4: Oxime de la (p-acétylméthyloxyphényl)-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (Numéro de code: 770 126)

On maintient pendant 2 h à température ambiante une solution de 7 g (0,026 mol) de (p-acéthylméthyloxy)-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (numéro de code 760 652) préparé conformément à l'exemple 2, et de 2,1 g (0,03 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine, dans un mélange de 120 ml d'éthanol et de 6 ml d'eau. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau, filtre et recristallise dans l'alcool à 96°.

Rendement: 75%

Point de fusion : 164 °C Formule brute: Cj3H16N20s

Analyse élémentaire:

Calculé: C 55,71 H 5,75 N 10,00%

Trouvé: C 55,44 H 5,70 N 10,09%

Exemple 5: (p-Acétylméthylthiophényl)-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (Numéro de code: 770 501)

lre étape: Méthyl-2p-[(hydroxyméthyl-5 oxazolidinone)-3] phénylmercapto-2 dioxolanne-1,3 (Numéro de code: 770 500)

Ce composé est préparé par mise en œuvre d'un mode opératoire identique à celui de l'exemple 1, à partir du propanediol approprié.

Point de fusion : 140 °C Formule brute: C15H19N05S

Analyse élémentaire:

Calculé: C 55,37 H 5,89 N4,31%

Trouvé: C 55,36 H 5,79 N4,09%

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

634 836

2e étape: (p-Acétylméthylthiophényl)-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (Numéro de code: 770 501)

On porte à reflux pendant 30 min une solution de 10,5 g (0,032 mol) du composé préparé à l'étape précédente, dans 200 ml de tétrahydrofuranne et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau, filtre et recristallise dans le méthanol.

Rendement: 53%

Point de fusion : 116 °C Formule brute: Ci 3H15N04S

Analyse élémentaire:

Calculé: C 55,50 H 5,37 N4,98%

Trouvé: C 55,32 H 5,33 N4,68%

Exemple 6: p-n-Pentylaminophényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (Numéro de code: 770 328)

lre étape: Benzyloxyméthyl-5p-nitrophényl-3 oxazolidinone-2 (Numéro de code: 770151)

Ce composé est obtenu par mise en œuvre d'un mode opératoire identique à celui de l'exemple 1, à partir du propanediol approprié.

Rendement: 78%

Point de fusion: 125 °C Formule brute: C,7H16N2Os

Analyse élémentaire:

Calculé: C 62,19 H 4,91 N8,53%

Trouvé: C 61,84 H 4,87 N8,57%

2e étape: Chlorhydrate de lap-aminophényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (Numéro de code: 770211)

On porte à 50 °C, en autoclave, sous une pression de 3 kg d'hydrogène pendant 2 h, une suspension de 25 g (0,076 mol) du composé préparé à l'étape précédente, de 2,5 g de palladium sur charbon à 10% et de 12,5 ml d'éthanol chlorhydrique 6,5N dans 600 ml d'alcool absolu. Puis on filtre, évapore le solvant et recristallise le résidu dans le méthanol.

Rendement: 64%

Point de fusion: 200 °C Formule brute: C10H13ClN2O3

Analyse élémentaire:

Calculé: C 49,09 H 5,36 N 11,23%

Trouvé: C 48,63 H 5,27 NI 1,25%

3e étape:p-n-Pentylaminophényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (Numéro de code: 770 328)

On porte 12 h à reflux une suspension de 6,1 g (0,025 mol) du composé préparé à l'étape précédente, de 4,5 g (0,03 mol) de bromure de n-pentyle, de 10 g de carbonate de potassium et de 0,1 g d'iodure de sodium dans 100 ml de butanol. Puis on filtre, évapore le solvant et cristallise dans un mélange d'éther et d'alcool isopropylique.

Rendement: 10%

Point de fusion: 124°C Formule brute: CjsH^NjOj

Analyse élémentaire:

Calculé: C 64,72 H 7,97 N 10,07%

Trouvé: C 64,47 H 7,97 N 10,02%

Exemple 7: Para(métanitrophénoxyméthyl)phényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (Numéro de code: 771263)

Ire étape: Paraformylphényl-3 hydroxymëthyl-5 oxazolidinone-2 (Numéro de code : 770 054)

On porte à reflux (en distillant l'alcool formé) un mélange de 65,4 g de paraformyIanilino-3 propanediol-1,2, de 43,6 g de carbonate de diéthyle et de 16 ml de méthylate de sodium (solution à 10% dans le méthanol) dans 830 ml de dioxanne. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chloroforme et lave dans une solution diluée d'acide chlorhydrique. Puis on sèche, évapore le solvant et Chromatographie le résidu sur une colonne de silice, ce qui conduit au produit désiré.

Rendement: 23%

Point de fusion : 123 °C

Poids moléculaire : 221,21

Formule brute: CuHnN04

Analyse élémentaire:

Calculé: C 59,72 H 5,01 N 6,33%

Trouvé: C 59,49 H 4,66 N6,20%

2e étape: Paraformylphényl-3 terbutylcarbonyloxyméthyl-oxazolidinone-2 (Numéro de code: 771 213)

A une solution de 15,5 g du composé préparé au stade précédent dans 180 ml de pyridine, on ajoute lentement 12,2 ml de chlorure de l'acide tertiobutylique. Après 1 h à température ambiante, on dilue par de l'eau, filtre le précipité formé, le sèche et le recristallise dans l'éthanol.

Rendement: 90%

Point de fusion: 134 °C Poids moléculaire: 305,32 Formule brute : C! 6H19NOs

Analyse élémentaire:

Calculé: C 62,94 H 6,27 N4,59%

Trouvé: C 62,64 H 6,57 N4,46%

3e étape: Parahydroxymèthylphényl-3 tertiobutylcarbonyl-oxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (Numéro de code: 771214)

A une suspension de 11,3 g du composé préparé au stade précédent dans 200 ml de méthanol, on ajoute lentement 0,7 g de borohy-drure de sodium. Après 10 min, on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, évapore le solvant et recristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'isopropanol.

Rendement: 80%

Point de fusion : 102 °C

Poids moléculaire: 307,34

Formule brute: C16H2iN05

Analyse élémentaire:

Calculé: C 62,52 H 6,89 N4,56%

Trouvé: C 62,58 H 7,01 N4,32%

4e étape: Para(métanitrophénoxyméthyl)phényl-3 hydroxy-méthyl-5 oxazolidinone-2 (Numéro de code: 771263)

A une solution de 11,7 g du composé obtenu au stade précédent dans 150 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 10,6 ml de triéthyl-amine et 6 ml de chlorure de mésyle, à 0 °C. Puis, après 3 h de contact à température ambiante, on dilue par de l'eau, décante et évapore la

5

10

1S

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

634 836

8

phase organique. On ajoute le résidu obtenu (dissous dans 100 ml de démithylformamide) à une solution de 3,7 g de métanitrophênol et de 1,25 g d'hydrure de sodium (à 50%) dans 50 ml de diméthylforma-mide et on porte le mélange à 60 C pendant 3 h. Puis on verse le mélange dans de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, évapore le solvant et traite le résidu par une solution de 0,6 g de potasse dans 120 ml de méthanol. Après 1 h de reflux, on verse le mélange dans de l'eau, filtre le précipité obtenu et le recristallise dans le méthanol, puis dans l'éthanol.

-CH3OH 1 %, on obtient 17 g du

44%

142=0

344,31

CnHigNjOg

Rendement:

Point de fusion:

Poids moléculaire:

Formule brute:

Analyse élémentaire:

Calculé: C 59,30 H 4,68 N8,14%

Trouvé: C 59,44 H 4,38 N7,99%

Exemple8: Para-[( 1,3-dithiolanne-2yl)méthoxy]phényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (Numéro de code: 780080)

lrc étape: Para-(2,2-diéthoxy)éthoxyphényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (Numéro de code: 771 049)

A une solution de 21 g de parahydroxyphényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 dans 200 ml de diméthylformamide, on ajoute 4,8 g d'hydrure de sodium (à 50%) puis 30 ml de bromoacétaldéhydedi-éthylacétal. On porte le mélange à 50 °C, pendant 13 h, puis le verse dans de l'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, évapore le solvant et Chromatographie le résidu sur une colonne de silice.

20

25

Elués par le mélange CHC13 99%/-produit désiré.

Point de fusion : 90 °C Poids moléculaire: 325,35 Formule brute: CI6H23N06

Analyse élémentaire:

Calculé: C 59,06 H 7,13 N4,31%

Trouvé: C 58,82 H 7,15 N4,22%

2e étape: Para-[( 1,3-dithiolanne-2 yl)-méthoxy] phényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (Numéro de code: 780 080)

On laisse pendant 45 min à température ambiante une solution de 2,9 g du composé préparé au stade précédent, de 1,2 ml de 1,2-éthanedithiol et de 1 ml d'éthérate de trifluorure de bore dans 35 ml de chlorure de méthylène. Puis on dilue par de l'éther et filtre le précipité formé.

Rendement: 60%

Point de fusion : 160 °C Poids moléculaire: 327,42 Formule brute: C14H17N04S2

Analyse élémentaire:

Calculé: C 51,35 H 5,23 N4,28%

Trouvé: C 51,51 H 5,28 N4,00%

Par mise en œuvre du même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de numéros de code 780 077 et 780 112 répertoriés dans le tableau I.

Tableau I

I •— CH-— 0H

h

0

Numéro de code

R

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fusion (°c)

Rendement (%)

Analyse élémentaire

Calculé (%)

Trouvé (%)

c h

N

c h

N

770365

4-CO-Et c13h15no4

249,26

186

62

62,64

6,07

5,62

62,87

6,25

5,41

770423

4-COC3H7n c14h17no4

263,28

120

68

63,86

6,51

5,32

63,75

6,67

5,20

770 152

4CF3

CnH:0F3NO3

261,19

88

20

50,58

3,86

5,36

50,74

3,83

5,32

770696

4

Ci,H17N04

299,31

140

10

68,21

5,73

4,68

68,22

5,57

4,85

770 388

4-0-CH2-<]

c14h17no4

263,28

134

76

63,86

6,51

5,32

63,91

6,57

5,30

770788

40-ch,-<^^>

cish19no4

277,31

108

48

64,96

6,91

5,05

64,66

6,89

4,94

770467

4Q-CH2~<^ j c16h21no4

291,34

130

30

65,96

7,27

4,81

66,04

7,24

4,53

770466

4-0-CH2-<^ j clôhign04

289,32

119

81

66,42

6,62

4,84

66,14

6,44

4,84

770196

4 o—(CH2)3—CH = CH2

c15h19no4

277,31

102

51

64,96

6,91

5,05

64,93

7,00

5,18

770154

40-CH2-C0-<'

c15h19no5

293,31

137

58

61,42

6,53

4,78

61,27

6,56

4,66

770131

40(CH2)2—CN

c13h14n2o4

262,26

131

39

59,53

5,38

10,68

59,06

5,24

10,37

770 126

4-0—CH2—C—CH3

C13H16N205

280,27

164

75

55,71

5,75

10,00

55,44

5,70

10,09

770501

N—OH 4-SCH2CO CH3

c13h15no4s

281,32

116

55

55,50

5,37

4,98

55,32

5,33

4,68

770328

4-NH—CsH^n c15h22n2o3

278,34

124

10

64,72

7,97

10,07

64,47

7,97

10,02

634 836

Tableau I (suite)

Numéro de code

R

Formule brute

Poids moléculaire

Point de fusion (°C)

Rendement (%)

Analyse élémentaire

Calculé (%) Trouvé (%)

c h

N

c h

N

60

61,00

6,83

11,86

61,02

6,76

11,75

53 71

58,86 58,06

5,70 4,87

5,28 11,29

58,61 58,08

5,78 4,90

5,27 11,35

70

53,98

4,26

3,70

54,07

4,25

3,71

55

59,30

4,68

8,14

59,22

4,47

8,16

72

66,66

4,97

8,64

66,48

4,84

8,75

78

66,66

4,97

8,64

66,48

4,94

8,57

50

64,03

5,66

7,86

64,33

5,69

7,79

40

55,45

4,11

3,80

55,66

4,13

3,68

36

55,45

4,11

3,80

55,70

4,19

3,84

25

55,45

4,11

3,80

55,43

4,12

3,75

50

58,04

4,30

3,98

57,63

4,21

3,88

75

53,90

3,99

7,40

53,97

3,80

7,41

22

53,90

3,99

7,40

54,27

3,76

7,49

49

63,15

4,42

8,18

63,54

4,58

8,23

33

63,99

5,37

9,33

64,05

5,44

9,44

42

63,99

5,37

9,33

64,08

5,59

9,63

46

63,99

5,37

9,33

64,28

5,30

9,46

70

59,00

4,95

4,59

59,01

4,93

4,52

48

62,28

5,23

4,84

62,26

5,12

4,52

32

56,91

5,97

5,53

56,87

6,04

5,48

770155

770230

770231

760557 770234 770318

770222 770569

770268

770354 770416

770572

770672 770790 770789

770298 770221

770299

770673

770889 760904

3-n<s;

3-OCH2COCH3 3-0 CH2 CN

4-O-CH; 4-OCH,-

<Ö>

Br ^NO;

4-o-cH, ~(oy

CN

4-O-CH ~<( O / 4-OCH2 - <E> -NHCOCHj

4-0-CH,-<^Qj>-Cl Cl

Cl

4-CCH,

0>-ci

4-C-CH,-/ O

Cl

4-OCH,

.no2

-<Ô>C,

Cl

4-0CH2 O /~n°2 CN

4-OCH2 O >F

4-OCH2 -4-OCH 2-

o

Ol

SN'

4-OCH, < N

4-OCH,-

40CH,

O

4-OCH,-OCH,

Ci2HigN203

c13h15nos c12h12N204

c17hi6brn04

c17h16n2o6

Cl8Hi6N204

ci8hi6n2o4 c19H20n2o5

C17H15Cl2N04

c17hi5ci2no4 c17h15ci2no4

c17h15cifno4

c17h15cin2o6

c17h15c!n206

ci8h15fn2o4

c,6h16n204 c16h16n2o4

ci6h16n2o4 c15h15no4s cish15no5 c,2h15no5

236,26

265.26 248,23

378.27

344.31

324.32

324,32 356,37

368,21

368,21 368,21

351.75

378.76

378,76

342,32

300,30 300,30

300,30 305,34

289.28 253,25

110

102 110

136 135 135

138 212

140

138 135

110

132

114

93

138 162

144 153

162 110

634836

10

Tableau L (suite)

Numéro

Poids

Point

Rende

Analyse élémentaire de code

R

Formule brute moléculaire de fusion ment (%)

Calculé (%)

Trouvé (%)

(°c)

c h

N

c

H

N

750601

4-0(CH2)2- N' \>

C16H22N2Os

322,35

121

40

59,61

6,88

8,69

59,67

6,88

8,43

770180

4-SCsH,, n

N.

c15h21no3s

295,39

113

73

60,99

7,17

4,74

61,15

7,06

4,87

770845

( \

4-0-CH2J

\/

c15h15n3o4

301,30

148

32

59,79

5,02

13,95

59,51

4,79

13,87

771 181

aß- " CHs-

C18H1sC1N03

331,79

123

62

65,16

5,47

4,22

65,29

5,76

3,92

771 263 771082

0 - CH2 -

MO'

2 yv°-

Ci7H16N2Oe c15h21no4

344,31 279,33

142 100

44 53

59,30 64,49

4,68 7,59

8,14 5,01

59,44 64,24

4,38 7,80

7,99 4,85

771246

-|4oh2)2 - o -

c16h23no4

293,35

92

22

65,50

7,90

4,78

65,53

8,12

4,64 .

771245

gsAo -

c17h23no4

305,36

108

35

66,86

7,59

4,59

66,89

7,85

4,53

770949

Ck/^o-

c18h25no4

319,39

84

73

67,69

7,89

4,39

67,81

7,71

4,08

771 249 771197 780076

■f OH - O " V^O -

Et'

cP°-

ci5h21no4 cx6h23no4 c17h23no4

279,33

293.35

305.36

136 86 99

15 82 43

64,49 65,60 66,86

7.58 7,90

7.59

5,01 4,78 4,59

64,64 65,20 66,85

7,62 8,16 7,50

4,91 4,07 4,35

770984

QrV

c17h19no4

301,33

128

32

67,76

6,36

4,65

67,49

6,47

4,40

780259

CK/\/\O -

r\

Ci4h16n2o4

276,28

94

55

60,86

5,84

10,14

60,66

5,85

9,98

770962

c>^°-

c14h17no6

295,28

154

62

56,94

5,80

4,74

56,93

5,91

4,80

780030

s Oo -

c18h25no4

319,39

111

80

67,68

7,89

4,39

67,76

8,12

4,07

780080

ci4h17no4s2

327,42

160

60

51,35

5,23

4,28

51,51

5,28

4,00

780112

C14H17NOsS

311,35

118

55

54,00

5,50

4,50

54,13

5,52

4,38

770900 780034

771 901 771 240

(ty^0 "

o^-

f})^Q -

«•IIA

jgK^o-

c16h21no5

C16H21NOs c16h21no5

^17^18n204

307,34 307,34

307,34 314,33

112 130

160 132

54 65

72 88

62,52 62,52

62,52 64,95

6,89 6,89

6,89 5,77

4,56 4,56

4,56 8,91

62,58 62,46

62,23 64,71

6,84 7,21

7,02 6,00

4,45 4,87

4,43 8,71

771321

c17h16ino4

425,21

145

76

48,02

3,79

3,29

47,85

3,56

3,45

780182

t

CK^CCOÎÏH -

ci9h20n2o6

372,37

202

47

61,28

5,41

7,52

60,71

5,72

7,94

11

Tableau I (suite)

634836

Numéro

Poids moléculaire

Point de fusion

Rende

Analyse élémentaire de code

R

Formule brute ment (%)

Calculé (%)

Trouvé (%)

(°c)

c h

N

c h

n

780443

EtCOKK -

0 Nv

^20^22^2^5

370,39

208

32

64,85

5,98

7,56

64,78

6,04

7,70

770955

c17h15fn2o6

362,31

110

82

56,35

4,17

7,73

56,16

4,40

7,43

771125

A M

0,,K\

;

VIT

c18h15n3o6

369,32

176

85

58,53

4,09

11,38

58,03

3,85

11,37

771199

C17H1sc1n206

378,76

178

78

53,90

3,99

7,40

53,47

3,90

6,72

770979

n^°-

c15h15no5

289,28

131

47

62,28

5,23

4,84

61,98

5,22

4,72

771067

xcr nf^°-

n c15h15no4s

305,34

144

23

59,00

4,95

4,59

59,04

4,98

4,43

780077

ci5h1pn04s2

341,44

142

58

52,76

5,61

4,10

52,98

5,85

4,02

780562

- 0'/\//\^CN

CisH18N204

290,31

68

35

62,05

6,25

9,65

61,75

6,25

9,70

780564

^3-ch=ch-

( trans

8^17no3

295,32

215

71

73,20

5,80

4,74

72,92

5,72

4,66

Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de labo- Tableau II

ratoire et ont montré des activités dans le domaine psychotrope 45

comme antidépresseurs potentiels.

Composés

Test A

Test B

TestC

Ces activités sont mises en évidence dans les tests suivants:

testés de50

de5o de5o

Test A

(mg/kg/

(mg/kg /

p.o.)

i.p.)

Potentialisation chez la souris des tremblements généralisés pro

50

a) Selon

voqués par une injection intrapéritonéale (200 mg/kg) de dl-5-

hydroxytryptophane, selon le protocole décrit par Gouret C. et Ray

l'invention

naud G. dans «J..Pharmacol.» (Paris) (1974), 5, 231.

770365

29

25

—

770423

35

25

5

Test B

55

770152

20

25

15

Antagonisme vis-à-vis du ptosis observé 1 h après une injection

770696

15

20

—

intraveineuse (2 mg/kg) de réserpine chez la souris, selon le protocole

770388

9

12,5

4,5

décrit par Gouret C. et Thomas J. dans «J. Pharmacol.» (Paris)

770788

6,25

12,5

—

(1973), 4,401.

770467

2,8

1,2

3

60

770466

9,6

6,2

9

Test C

770196

20

15

16

Diminution de la densité des pointes pontogéniculo-occipitales

770 154

50

20

(P.G.O.) provoqués par une injection intraveineuse (0,5 mg/kg) de

770131

2,5

3

5,5

réserpine chez le chat, selon le protocole décrit par Coston A. et

770126

8

11

16,5

Gouret C. dans «J. Pharmacol.» (Paris) (1976), 7,409.

65

760904

50

8,5

Les résultats de ces trois tests, ainsi que ceux d'une substance de

750601

70

8

31

référence notoirement connue, la Toloxatone, sont rassemblés dans

770 180

35

45

le tableau II.

770501

22

25

—

634836

12

Tableau II (suite)

Tableau III

Composés

Test A

Test B

Test C

testés

DBso

DEso

(mg/kg/

p.o.)

i.p.)

770328

25

35

—

770155

50

22,5

35

770230

—

6,25

16

770231

40

50

14

760557

7,3

3,3

110

770234

1,5

0,7

9

770318

25

16

—

770222

2,8

1,2

5,2

770569

5

2,5

6

770268

7

8,5

—

770354

25

30

770416

6,2

10

3

770572

6,3

3,12

8,5

770672

25

19

—

770790

50

25

—

770789

3

2

—

770298

55

12,5

—

Comme il ressort des résultats précédents et de ceux consignés dans le tableau III, l'écart entre les doses létales et les doses pharma-cologiquement actives est suffisant pour permettre l'utilisation des composés selon l'invention en thérapeutique.

Composés

Toxicité aiguë chez la souris testés

Dose

Mortalité

DLso

adminis.

(%)

(mg/kg/

p.o.)

a) Selon

l'invention

770131

1000

0

770222

1000

0

770234

1000

0

760652

1000

0

760557

1000

0

771082

—

>2000

771245

—

>2000

771301

—

>2000

770955

2000

17

—

b) De référence

Toloxatone

—

1850

25 Comme il ressort des résultats exprimés dans les tableaux précédents, les composés de formule (I) ont une activité supérieure ou égale à celle du composé de référence.

Ils sont indiqués dans les états dépressifs endogènes et exogènes et seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, 30 gélules, à une posologie de 500 mg/d en moyenne de principe actif.

Ils seront également administrés sous forme de soluté injectable à raison de 5-50 mg/d de principe actif, le solvant utilisé étant constitué par des mélanges binaires ou ternaires contenant par exemple de l'eau, du polypropylèneglycol ou du polyéthylèneglycol (qualité: 35 300-400), ou tout autre solvant physiologiquement acceptable; les proportions relatives des différents solvants sont ajustés en fonction de la dose administrée.

R

Claims

634836

• REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule:

R'

~CH2 °H (D

H

0_CIf_

{/

R,

dans laquelle R3 représente un élément choisi parmi les suivants: o-cyano, m-chloro, m-bromo, m-iodo, m-nitro, m-cyano, p-acétamido, m-amino, p-NHCOOCH3, p-NHCOC2Hs; un groupement benzyloxy disusbtitué situé en position para et de formule:

O-CiU ''

w-

— un enchaînement — O —(CH2)n—CN situé en position méta ou para et où n est égal à 1,2,3 ou 4, ou

— un enchaînement situé en position para choisi parmi les suivants: méthoxyméthyloxy, morpholino-2 éthyloxy; oxime de l'acétylmé-thyloxy.
2. Médicaments pour le traitement des états dépressifs endogènes et exogènes, comprenant les composés de formule (I') selon la revendication 1.
3. Procédé de préparation des composés de formule:

dans laquelle R' représente:

un groupement m-diméthylamino; p-n-pentylamino; p-trifluoro-méthyle; p-phénoxyméthyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué en position 3 par un groupe nitro; p-(n-chlorophényléthyle), ou p-styryle (trans);

un groupement — SR,, situé en position para et dans lequel Ri représente un groupe alkyle comportant 5 atomes de carbone ou un groupe acétylmêthylthio;

un groupement —OR2 situé en position para et dans lequel R2 représente:

un groupe isopentyle, néopentyle, diméthyl-3,3 butyle ou éthyl-2 butyle,

un groupe cycloalkylméthyle où le groupe cycloalkyle comporte de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe cycloalkylê-thyle où le groupe cycloalkyle comporte 5 ou 6 atomes de carbone,

un groupe pentène-4 yle,

un groupe cycloalkène-1 méthyle comportant 6 ou 7 atomes de carbone, un groupe méthyl-1 cyclopentylméthyle ou cyclohexadiène-1,4 ylméthyle, ou un groupe 1,3-dioxolanne- 2 ylméthyle; l,3-diothiolanne-2 ylméthyle; l,3-oathiolanne-2 ylméthyle; l,3-dithianne-2 ylméthyle; tétrahydropyranne-2 ylméthyle; tétrahydropyranne-3 ylméthyle, ou tétrahydropyranne-4 ylméthyle;

un groupement benzyloxy subsitué, situé en position para et de formule:

v-

w r

-CH„

-OH

Y

(Io)

selon la revendication 1, formule dans laquelle R9 :

a la même signification que R2 dans la formule (I'), excepté les groupements l,3-dithiolanne-2 ylméthyle; l,3-oxathiolanne-2 20 ylméthyyle et 1,3-dithianne-2 ylméthyle, ou représente:

— un groupement benzyle substitué de formule:

R.

où R3 a la même signification que dans la formule (I'), — un groupement benzyle disubstitué de formule:

CH,

où R4 et Rs ont la même signification que dans la formule (I'), 35 — un enchaînement hétérocyclique méthyle de formule:

Het—CH2 —

où Het a la même signification que dans la formule (T), 40 — un enchaînement — CH2—CO—R7 où R7 a la même signification que dans la formule (T), ou — un groupement choisi parmi les suivants: méthoxyméthyle, mor-pholinoéthyle, cyanométhyle, cyano-3 propyle, cyano-4 butyle, caractérisé en qu'il consiste à condenser le composé de formule:

45

HO-

CH;

-OH

Y

(v)

dans laquelle le couple (R4, Rs) prend une valeur choisie parmi les suivantes: (3-C1,4-C1), (2-C1,4-C1), 3-C1, 5-C1), (3-C1,4-F), (3N02,4-F), (3-N02, 5-CN), (3-N02, 5-C1), (3-N02,4-C1), (3-C1,4-N02), (3-CN, 4-F);

un enchaînement hétérocyclique méthyloxy situé en position para 55 et de formule:

Het—CH20—

dans laquelle Het représente l'un des radicaux suivants : pyridyle- 60 2, pyridyle-3, pyridyle-4, thiényle-2, thiényle-3, furyle-2, furyle-3, pyrazinyle-2;

un enchaînement —COR0 situé en position para et dans lequel R6 représente un groupe alkyle comportant de 2 à 3 atomes de carbone; 65

un enchaînement — O—CH2—CO—R7 situé en position méta ou para et dans lequel R? représente un groupe alkyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone;

avec un produit répondant à l'une des formules suivantes :

R9-C1 R9 —Br

Rg — 0S02

o

(VI)

(VII)

CH3 (VIII)

dans lesquelles R9 a la même signification que ci-dessus.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction à reflux dans l'acétone ou l'acétonitrile et en présence de carbonate de potassium.