CH634062A5 - Process for preparing substituted thiazolidinecarboxylic, oxazanecarboxylic and thiazanecarboxylic acids and their esters - Google Patents
Process for preparing substituted thiazolidinecarboxylic, oxazanecarboxylic and thiazanecarboxylic acids and their esters Download PDFInfo
- Publication number
- CH634062A5 CH634062A5 CH1480077A CH1480077A CH634062A5 CH 634062 A5 CH634062 A5 CH 634062A5 CH 1480077 A CH1480077 A CH 1480077A CH 1480077 A CH1480077 A CH 1480077A CH 634062 A5 CH634062 A5 CH 634062A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- value
- group
- atom
- acid
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
50 Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer substituierter Thiazolidin-, Oxazan-, Thiazan- und verwandter Carbonsäuren, sowie deren Ester, der allgemeinen Formel I
55
X
/\
(R2-CH)ra (CH-Ri)n
(I)
r3
I
«0 R4-S-(CHz)p-CH-CO - N-
*
-CH-CO-R
*
in der R eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet, Ri und R2 jeweils Wasserstoffatome oder nie-65 dere Alkylreste darstellen, R3 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Mercapto-nieder-alkyJrest bedeutet, R4 ein Wasserstoffatom, eine Benzoylgruppe, einen niederen Alkanoylrest oder den Rest
x
* /
Ri (R.2-CH)m (CH-Rl)n
I I I
-S-(CH:)p-CH-CO — N CH CO-R
* *
darstellt, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sul-finyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet, m den Wert 1,2 oder 3, n den Wert 0, 1 oder 2, (m + n) den Wert 2 oder 3 und p den Wert 0 oder 1 haben, mit der Massgabe, dass m den Wert 2 und n den Wert 1 haben, wenn X ein Sauerstoffatom bedeutet, sowie deren Salze und Derivate.
In der Formel (I) sind Asymmetriezentren mit einem Sternchen bezeichnet.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind charakterisiert durch eine unsubstituierte oder nieder-alkylsubstituierte 5- oder ógiiedrige heterocyclische Carbonsäure mit einem Stickstoffatom und einem Schwefel- oder Sauerstoffatom im Ring, wobei die anderen Ringatome Kohlenstoffatome sind. Bevorzugt sind Thiazolidin-, Thiazan- und Morpholincar-bonsäuren. Der Ring enthält neben dem Stickstoffatom ein weiteres Heteroatom, nämlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, wobei das Schwefeiatom zur
Sulfïnylgruppe (-S-) oder Sulfonylgruppe ( -S- )
oxidiert sein kann. Die an das Stickstoffatom des Hetero-cyclus gebundene Seitenkette ist eine substituierte oder unsubstituierte Mercaptoalkanoylgruppe. Die Verbindung kann auch in «dimerer» Form vorliegen, in der der schwefelhaltige substituierte Rest R4 eine ähnliche Einheit darstellt.
Die niederen Alkylreste umfassen geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste von Methyl bis Heptyl, z.B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Isopentylgruppe. Die niederen Alky-lenreste sind von der gleichen Art und enthalten 1 bis 7 Kohlenstoffatome. Auch die Alkoxyreste sind von der gleichen Art mit einer Sauerstoffbindung, Beispiele sind die Meth-oxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-und tert.-Butoxygruppe. Unter den genannten Resten sind Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt und Reste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt. Die niederen Alkanoylreste sind die Acylreste von niederen (bis zu 7 Kohlenstoffatome) Fettsäuren, wie die Acetyl-, Propionyl-und Butyrylgruppe, wobei die Acetylgruppe bevorzugt ist.
In bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind R eine Hydroxylgruppe oder ein niederer Alkoxyrest, insbesondere eine Hydroxyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe, Ri und R2 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste, vorzugsweise Wasserstoffatome, Methyl- oder Ethylgruppen und insbesondere Wasserstoffatome, R3 ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder ein Mercapto-nieder-alkylenrest, insbesondere eine Mercaptomethylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkanoylrest, insbesondere eine Acetylgruppe oder eine Benzoylgruppe, und X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, insbesondere ein Schwefelatom, während m den Wert 1 oder 2, n den Wert 1 und p den Wert 0 oder 1, insbesondere den Wert 1, haben.
Die Verbindungen der Formel (I), in der R4 ein Wasserstoffatom, eine Benzoylgruppe oder einen niederen Alkanoylrest bedeutet, werden durch Acylierung einer Säure der allgemeinen Formel II
634062
X
(r2—CH)m (CH-Rl)n (II)
I I
HN CH - CO-R
in der R eine Hydroxylgruppe ist und die anderen Reste die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Säure der allgemeinen Formel III R3
I
R4-S-(CH2)p-CH-COOH (III)
hergestellt, vorzugsweise nach einer der bekannten Methoden, bei der die Säure (III) vor der Reaktion mit der Säure (II) aktiviert wird, z.B. unter Bildung eines gemischten Anhydrids, symmetrischen Anhydrids, Säurechlorids,
aktiven Esters, Woodward-Reagens K, N,N'-Carbonylbis-imidazols oder N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochi-nolins. Falls R ein niederer Alkoxyrest ist, können dieses Verfahren oder andere bekannte Methoden zur Kupplung derartiger Gruppen angewandt werden. Ein Überblick über derartige Verfahren findet sich in «Methoden der Organischen Chemie» (Houben-Weyl), Bd. XV, Teile 1 und 2 (1974).
Die Säure (II) kann auch stufenweise acyliert werden. Beispielsweise kann man ein Fragment des Acylierungsmittels (III) zunächst an die Säure (II) binden, indem man diese Säure z.B. mit einem Halogenacylhalogenid der allgemeinen Formel (lila)
Rs hal-(CH:)p-CH-CO-hal (lila)
in der hai ein Halogenatom ist, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, wie etwa 3-Brompropionylchlorid, umsetzt. Hierbei entsteht eine Verbindung der Formel (Illb)
X
R3 (R2-CH)m (CH-Ri)n (Illb)
I I I
hal-(ch2)P-CH-CO N CH-CO-R
Durch Umsetzen dieses Zwischenprodukts mit einem Thiol: R4-SH erhält man dann das gewünschte Produkt (I). Diese stufenweise Acylierung ist in den Beispielen erläutert.
Falls das Produkt als Ester erhalten wird, d.h. wenn R ein niederer Alkoxyrest ist, kann der Ester durch alkalische Hydrolyse oder durch Behandlung mit Trifluoressigsäure und Anisol in die freie Carbonsäure übergeführt werden. Umgekehrt kann man die freie Säure auf übliche Weise ver-estern.
Disulfide der allgemeinen Formel I, in der R4 der Rest:
X
/ \ R3 r2-CH (CH-Ri)m
I I I
-S-(CH2)p-CH-CO - N CH -CO-R
ist, werden durch Oxidation einer Verbindung der Formel IV
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
634062
4
X
Rî (R2-CH)m (CH-Rl)m
I I I
HS-(CH2)p-CH-CO N CH-CO-R (IV)
z.B. mit einer alkoholischen Jodlösung erhalten.
Die Verbindungen (I) weisen mindestens 1 und bis zu 4 asymmetrische Kohlenstoffatome auf. Diese Kohlenstoff-atome sind in der Formel (I) mit einem Sternchen versehen. Dementsprechend liegen die Verbindungen in Form von Diastereoisomeren oder entsprechenden racemischen Gemischen vor, die sämtlich Gegenstand der Erfindung sind. In den vorstehend beschriebenen Syntheseverfahren können sowohl die Racemate als auch die Enantiomeren als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden. Verwendet man ein racemisches Ausgangsmaterial, so können die erhaltenen Stereoisomeren auf übliche Weise aufgetrennt werden, z.B. durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation. Im allgemeinen ist das L-Isomer in bezug auf das Kohlenstoffatom der Aminosäure das bevorzugte Isomere.
Die erfmdungsgemäss hergestellten Verbindungen bilden mit verschiedenen organischen und anorganischen Basen basische Salze. Beispiele für derartige Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, vorzugsweise Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin und Hydrabamin, und Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. Die nichttoxischen, physiologisch verträglichen Salze sind bevorzugt, obwohl auch andere Salze verwendbar sind, z.B. zum Isolieren oder Reinigen des Produkts wie im Falle des Dicyclo-hexylaminsalzes.
Die Salze werden auf übliche Weise dadurch hergestellt, dass man die freie Säure mit einem oder mehreren Äquivalenten einer geeigneten Base, die das gewünschte Kation liefert, in einem Lösungsmittel oder Medium umsetzt, in dem das Salz unlöslich ist, und filtriert oder in Wasser umsetzt und das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt. Durch Neutralisation des Salzes mit einer unlöslichen Säure, z.B. einem Kationenaustauscherharz in der H-Form -(z.B. einem Polystyrolsulfonsäureharz: Dowex 50 [Mikes, Laboratory Handbook of Chromatographie Methods, Van Nostrand (1961), S. 256]} oder mit einer wässrigen Säure und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder Dichlormethan, erhält man die freie Säure und kann diese gegebenenfalls in ein anderes Salz überführen.
Die erfmdungsgemäss hergestellten Verbindungen inhibieren die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II und eignen sich daher zur Verringerung oder Behebung der Angiotensin-induzierten Hypertension. Angiotensin I entsteht durch Einwirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, einem Pseudoglobulin im Blutplasma. Angiotensin I wird durch das Angiotensin-umwandelnde Enzym ACE in Angiotensin II übergeführt. Letzteres ist eine aktive druckerhöhende Substanz, die als Ursache für verschiedene Formen von Hypertension bei Säugetieren, wie Ratten und Hunden, gilt. Die erfindungsgemässen Verbindungen greifen in die Angiotensinogen-Angiotensin I-Angio-tensin Ii-Sequenz ein, indem sie das Angiotensin umwandelnde Enzym inhibieren und die Bildung der druckerhöhenden Substanz Angiotensin II verringern oder unterbinden.
Die Hemmung des Angiotensin umwandelnden Enzyms durch die Verbindungen (I) kann in vitro mit Angiotensin umwandelndem Enzym gemessen werden, das aus Kaninchenlungen isoliert worden ist; vgl. Cushman und Cheung [Biochem. Pharmacol., Bd. 20, S. 1637 (1971)]. Ferner kann ein Test mit präparierter glatter Muskulatur angewandt werden [E. O'Keefe et al., Fédération Proc. Bd. 31, S. 511 (1972)], in dem sich die Verbindungen als wirksame Inhibitoren der kontrahierenden Wirkung von Angiotensin I sowie als Potentiatoren der kontrahierenden Aktivität von Bradykinin erweisen.
Durch Verabreichung eines Arzneimittels, das eine oder mehrere Verbindungen (I) oder ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz enthält, an hypertonische Säugetiere erzielt man eine Verringerung oder Beseitigung der Angio-tensin-abhängigen Hypertension. Einzeldosen oder vorzugsweise 2 bis 4 unterteilte Tagesdosen auf der Basis von etwa 5 bis 1000 mg/lcg und Tag, vorzugsweise etwa 10 bis 500 mg/kg und Tag, eignen sich zur Senkung des Blutdrucks. Die Tiermodellversuche von S. L. Engel, T. R. Schaeffer, M. H. Waugh und B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. Bd. 143, S. 483 (1973), geben hierbei geeignete Richtlinien.
Die Arzneimittel werden vorzugsweise oral verabreicht, es können jedoch auch andere Applikationsarten, z.B. subcutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal, angewandt werden.
Die Arzneimittel der Erfindung können z.B. als Tabletten, Kapseln oder Elixiere für die orale Verabreichung oder als sterile Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Applikation formuliert werden. Etwa 10 bis 500 mg einer oder mehrerer Verbindungen (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes werden hierzu auf übliche Weise mit physiologisch verträglichen Trägerstoffen, Bindemitteln, Exci-pienten, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Geschmackskorrigentien und/oder anderen Hilfsstoffen zu Dosierungseinheiten verarbeitet. Gegebenenfalls können die Arzneimittel noch weitere Wirkstoffe enthalten. Die Wirkstoffkonzentration der Arzneimittel wird so gewählt, dass eine geeignete Dosierung im oben genannten Bereich erzielt wird.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
3-(3-Benzoylthiopropanoyl)-4-L-thiazolidincarbonsäure
Eine in einem Eisbad gekühlte Lösung von 6,6 g L-4-Thia-zolidincarbonsäure in 50 ml 1 n Natronlauge wird nacheinander unter kräftigem Rühren mit 25 ml 2 n Natronlauge und 8,5 g 3-Brompropionylchlorid versetzt. Nach 3 Stunden gibt man eine Suspension von 7,5 g Thiobenzoesäure und 4,8 g Kaliumcarbonat in 50 ml Wasser zu, rührt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht und filtriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet und zur Trockene eingedampft, worauf man den Rückstand an Silicagel mit Benzol/Essigsäure (7:1) chroma-tographiert und das gereinigte Material aus Ethylacetat/ Ether/Hexan kristallisiert. Hierbei erhält man die gewünschte Verbindung, F. 105 bis 106°C.
Das Produkt wird in Wasser gelöst und mit einer äquivalenten Menge Natronlauge versetzt. Durch Gefriertrocknung der Lösung erhält man das Natriumsalz.
Beispiel 2
3-(3-(Mercaptopropanoyl)-L-4-thiazolidincarbonsäure
6,7 g 3-(3-Benzoylthiopropanoyl)-L-4-thiazolidincarbon-säure werden unter Argonschutz in einem Gemisch aus 15 ml Wasser und 7,5 ml konzentriertem Ammoniak gelöst. Nach einstündiger Lagerung bei Raumtemperatur verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser und filtriert. Das Filtrat wird mit Ethylacetat extrahiert, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Der zweite Ethylacetatextrakt wird getrocknet und zur Trok-
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
634062
kene eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstands aus Ethylacetat erhält man die gewünschte Verbindung, F. 110 bis 112°C.
Beispiel 3
3-Acetylthio-2-methylpropionsäure s
Ein Gemisch aus 50 g Thioessigsäure und 40,7 g Methacryl-säure wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf destilliert man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck und fängt die Fraktion mit einem Kp. 2,6 Torr von 10 128,5 bis 131°C auf.
Die gewünschte Verbindung kann auch dadurch isoliert werden, dass man das Reaktionsgemisch nach dem Verdünnen mit Hexan kristallisieren lässt, F. 40 bis 42°C.
15
Beispiel 4
3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-thiazolidincarbon-säuremethylester
4,4 g 2-Thiazolidincarbonsäuremethylester (C.A. Bd. 53, 12 281 d) und 4,0 g 3-Hydroxybenzotriazol werden in 40 ml 2o Dichlormethan gelöst, worauf man die Lösung rührt und in einem Eisbad abkühlt. Hierauf gibt man eine Lösung von 6,2 g Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ml Dichlormethan und unmittelbar darauf eine Lösung von 4,9 g 3-Acetyl-2-methyl-propionsäure in 5 ml Dichlormethan zu. Man rührt 15 25
Minuten in einem Eisbad und 16 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert dann den Niederschlag ab und wäscht das Filtrat bis zur Neutralreaktion. Durch Trocknen und Eindampfen der organischen Schicht unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung. 30
Beispiel 5
3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyI)-2-thiazoIidincarbon-säure
2,9 g 3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-thiazolidin- 35 carbonsäuremethylester werden in 30 ml Methanol gelöst und mit 30 ml 1 n Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, wobei man jede Stunde gleiche Mengen abzieht und durch Papierelektrophorese auf die Hydrolyse des Methylesters überprüft. Nach voll- 40 ständiger Hydrolyse (etwa 3 Stunden) neutralisiert man das Reaktionsgemisch, dampft unter vermindertem Druck ein, um das Methanol abzutrennen, säuert mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert mit Ethylacetat. Durch Trocknen und Eindampfen der organischen Schicht erhält man die 45 gewünschte Verbindung.
Beispiel 6
3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-ethyl-4-thiazolidin-carbonsäure 50
Eine in einem Eis/Wasserbad gekühlte Lösung von 5,2 g
2-Ethyl-4-thiazolidincarbonsäure [Z. Naturforschung, Bd. 17b, S. 765 (1962)] in 30 ml 1 n Natronlauge wird mit 5,4 g
3-Acetylthio-2-methylpropionsäurechlorid (hergestellt aus 3-Acetylthio-2-methylpropionsäure und Thionylchlorid; 55 Kp. 80°C) sowie 15 ml 2 n Natronlauge versetzt. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur extrahiert man das Gemisch mit Ether, säuert die wässrige Phase an und extrahiert mit Ethylacetat. Durch Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat und Eindampfen unter vermindertem 6o Druck erhält man die gewünschte Verbindung.
Beispiel 7
2-Ethyl-3-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-4-thiazolidin-carbonsäure 05
1 g 3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-ethyl-4-thiazoli-dincarbonsäure werden unter Argonschutz in einem Gemisch aus 3 ml Wasser und 3 ml konzentriertem Ammoniak gelöst.
Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Durch Trocknen der organischen Schicht und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung.
Beispiel 8
3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-5-methyl-4-thiazoli-dincarbonsäure
Unter Verwendung von 5-Methyl-4-thiazolidincarbon-säure [Org. Mag. Resonance, Bd. 6, S. 48 (1974)] anstelle von Ethyl-4-thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 6 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäss Beispiel 7 werden 3-(Acetylthio-2-methylpropanoyl)-5-methyl-4-thia-zolidincarbonsäure und 3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-5-methyl-4-thiazolidincarbonsäure hergestellt.
Beispiel 9
3-[(2-Acetylthiomethyl)-3-acetylthiopropanoyl]-4-L-thia-zolidincarbonsäure
Eine Lösung von 1,66 g 4-L-Thiazolidincarbonsäure und 2,7 g Natriumcarbonat in 25 ml Wasser wird in einem Eisbad gekühlt und mit 3,9 g 2-(Acetylthiomethyl)-3-acetylthiopro-pionsäurechlorid [hergestellt aus 2-(Acetylthiomethyl)-3-ace-tylthiopropionsäure und Thionylchlorid] versetzt, worauf man das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur kräftig rührt. Nach dem Extrahieren mit Ethylacetat wird die wässrige Schicht angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Durch Trocknen der organischen Schicht und Eindampfen zur Trockene erhält man die gewünschte Verbindung.
Beispiel 10
3-[(2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl]-4-L-thiazo-lidincarbonsäure
Unter Verwendung von 3-[(2-Acetylthiomethyl)-3-acetyl-thiopropanoyl]-4-L-thiazolidincarbonsäure anstelle von 3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-ethyl-4-thiazolidin-car-bonsäure im Verfahren von Beispiel 7 wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
Beispiel 11
3-(3-Mercaptopropanoyl)-1,3-thiazan-4-carbonsäure
Unter Verwendung von l,3-Thiazan-4-carbonsäure [J. Biol. Chem., S. 607 (1957)] anstelle von 4-L-Thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 1 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäss Beispiel 2 werden 3-(3-Ben-zoylthiopropanoyl)-1,3-thiazan-4-carbonsäure und 3-(3-Mercaptopropanoyl)-1,3-thiazan-4-carbonsäure hergestellt.
Beispiel 12
3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-l,3-thiazan-4-carbon-säure
Unter Verwendung von 1,3-Thiazan-4-carbonsäure anstelle von 2-Ethyl-4-thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 6 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäss Beispiel 7 werden 3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-l,3-Thiazan-4-carbonsäure und 3-(3-Mercapto-2-methylpropa-noyl)-1,3-thiazan-4-carbonsäure hergestellt.
Beispiel 13
3-[(2-Mercaptornethyl)-3-mercaptopropanoyl]-1,3-thiazan-4-carbonsäure
Unter Verwendung von l,3-Thiazan-4-carbonsäure anstelle von 4-Thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 9 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäss Beispiel 7 werden 3-[(2-Acetylthiomethyl)-3-acetylthiopropa-noyl]-l,3-thiazan-4-carbonsäure und 3-[(2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl]-1,3-thiazan-4-carbonsäure hergestellt.
634062
6
Beispiel 14
4-(3-Acetylthiopropanoyl)-3-methyl-l,4-thiazan-5-carbon-säure
8,3 g 3-Acetylthiopropanoylchlorid werden zu einem Gemisch von 8 g 3-Methyl-l ,4-thiazan-5-carbonsäure [Acta. Chem. Scand., Bd. 13, S. 623 (1959)] in Dimethylacetamid gegeben, wobei man die Temperatur unterhalb 25°C hält. Hierauf versetzt man mit 10,1 g N-Methylmorpholin und erhitzt das Gemisch 1 Stunde auf einem Dampfbad. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert man den entstandenen Niederschlag ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und mit 1 Oprozentiger Kaliumbisulfatlösung gewaschen. Durch Trocknen der organischen Schicht und Eindampfen zur Trockene erhält man die gewünschte Verbindung.
Beispiel 15
4-(3-Mercaptopropanoyl)-3-methyl-l,4-thiazan-5-carbon-säure
Unter Verwendung von 4-(3-Acetylthiopropanoyl)-3-methyl-l,4-thiazan-5-carbonsäure anstelle von 3-(3-Acetyl-thio-2-methyl-propanoyl)-2-ethyl-4-thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 7 wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
Beispiel 16
4-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-3-methyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure
Unter Verwendung von 3-Acetylthio-2-methylpropa-noylchlorid anstelle von 3-Acetylthiopropanoylchlorid im Verfahren von Beispiel 14 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäss Beispiel 7 werden 4-(3-Acetylthio-2-methylpro-panoyl)-3-methyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure und 4-(3-Mer-capto-2-methyI-propanoyl)-3-methyl-1,4-thiazan-5-carbon-säure hergestellt.
Beispiel 17
4-[(2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl]-3-methyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure
Unter Verwendung von 2-(Acetylthiomethyl)-3-acetylthio-propionsäurechlorid anstelle von 3-Acetylthiopropanoyl-chlorid im Verfahren von Beispiel 14 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäss Beispiel 7 werden 4-[(2-Acetylthio-methyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-3-methyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure und 4-[(2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropa-noyl]-3-methyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure hergestellt.
Beispiel 18
4-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-l-oxo-1,4-L-thiazan-5-carbonsäure
Unter Verwendung von 3-Acetylthio-2-methylpropa-noylchlorid anstelle von 3-Acetylthiopropanoylchlorid und von l-Oxo-l,4-thiazan-5-carbonsäure (C.A., Bd. 55,95801) anstelle von 3-Methyl-l,4-thiazan-5-carbonsäure im Verfahren von Beispiel 14 und weitere Verarbeitung des Endprodukts gemäss Beispiel 7 werden 4-(3-Acetylthio-2-methylpro-panoyl)-1 -oxo-1,4-L-thiazan-5-carbonsäure und 4-(3-Mer-capto-2-methylpropanoyl)-1 -oxo-1,4-L-thiazan-5-carbon-säure hergestellt.
Beispiel 19
4-[(3-Acetylthio)-2-methy lpropanoyl]-1,4-thiazan-3 -car-bonsäureethylester
Unter Verwendung von 1,4-Thiazan-3-carbonsäureethyl-ester[J. Chem. Soc., S. 203 (1976)] anstelle von 2-Thiazolidin-carbonsäuremethylester im Verfahren von Beispiel 4 wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
Beispiel 20
4-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-1,4-thiazan-3-carbon-säure
Unter Verwendung von 4-[(3-Acetylthio)-2-methylpropa-noyl]-l,4-thiazan-3-carbonsäureethylester anstelle von 3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-thiazolidincarbonsäure-methylester im Verfahren von Beispiel 5 wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
Beispiel 21
N-[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-3-mor-pholincarbonsäure
Unter Verwendung von 3-Morpholincarbonsäure anstelle von 4-Thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 9 wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
Beispiel 22
N-[(2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl]-3-morpho-lincarbonsäure
Unter Verwendung von N-[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetyl-thio)-propanoyl]-3-morpholincarbonsäure anstelle von 3-[(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl]-4-L-thiazolidin-carbonsäure im Verfahren von Beispiel 10 wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
Beispiel 23
3-(2-Benzoylthiopropanoyl)-4-L-thiazolidincarbonsäure
Unter Verwendung von 2-Brompropionylchlorid anstelle von 3-Brompropionylchlorid im Verfahren von Beispiel 1 wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
Beispiel 24
3-(2-Mercaptopropanoyl)-4-L-thiazolidincarbonsäure
Unter Verwendung von 3-(2-Benzoylthiopropanoyl)-4-L-thiazolidincarbonsäure anstelle von 3-(3-Benzoylthiopropa-noyl)-4-L-thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 2 wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
Beispiel 25
3,3'-[Dithio-bis-(3-propanoyl)]-bis-L-thiazolidin-4-car-bonsäure
Eine alkoholische Jodlösung wird zu einem äquimolaren wässrigen Gemisch von 3-(3-Mercaptopropanoyl)-L-thiazo-lidin-4-carbonsäure gegeben, bis eine bleibende Gelbfärbung entsteht, wobei man den pH durch vorsichtige Zugabe von 1 n Natronlauge zwischen 5 und 7 hält. Die Gelbfärbung wird dann mit einigen Tropfen Natriumthiosulfat beseitigt, worauf man das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure ansäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Durch Trocknen der organischen Schicht und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung.
Beispiel 26
1, l-Dioxo-3-methyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure
Eine Lösung von 6 g 3-Methyl-l,4-thiazan-5-carbonsäure in 300 ml Essigsäure wird 6 Stunden bei 45°C gerührt, wobei man 25 ml 30prozentiges Wasserstoffperoxid mit einer Geschwindigkeit von 5 ml/Std. zugibt. Durch Stehenlassen der Lösung über Nacht und Abtrennen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung.
Beispiel 27
l,l-Dioxo-4-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-3-methyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure
Unter Verwendung von 1,1 -Dioxo-3-methyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure anstelle von 3-Methyl-1,4-thiazan-5-carbon-säure im Verfahren von Beispiel 16 und weitere Verarbeitung s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
634062
des Produkts gemäss Beispiel 7 werden l,l-Dioxo-4-(3-ace-ty lthio-2-methylpropanoyl)-3-methyl-1,4-thiazan-5-carbon-säureund l,l-Dioxo-4-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-3-methyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure hergestellt.
Beispiel 28
3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-4-thiazolidincar-bonsäure
Unter Verwendung von L-4-Thiazolidincarbonsäure anstelle von 2-Ethyl-4-thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 6 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäss Beispiel 7 werden den 3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-4-thiazolidincarbonsäure (Dicyclohexylammoniumsalz, kristallisiert aus Acetonitril, sintert bei 130°C und schmilzt bei 172-I88°C)
und3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-4-thiazolidin-carbonsäure (Dicyclohexylammoniumsalz, kristallisiert aus Äthylacetat-Hexan, sintert bei 170°C und schmilzt bei 180-188°C) hergestellt.
Beispiel 29
3,3 ' -[Dithio-bis-(2-methyl-3-propanoyl)]-bis-thiazolidin-2-carbonsäure
Unter Verwendung von 3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyI)-thiazolidin-2-carbonsäure anstelle von 3-(3-Mercaptopropa-noyl)-L-thiazolidin-4-carbonsäure in Verfahren von Beispiel 25 wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
Beispiel 30
4-(3-Acetylthiopropanoyl)-L-l,4-thiazan-5-carbonsäure 6,6 g (0,036 Mol) L-4-Thiomorpholin-3-carbonsäure-hydrochlorid werden in 150 ml Dimethylacetamid gelöst und mit 5,97 g (0,036 Mol) 3-Acetylthiopropanoylchlorid versetzt. Die Temperatur steigt hierbei auf 28°C. Anschliessend versetzt man die Lösung mit 10,9 g (0,108 Mol) N-Methylmor-pholin, wobei die Temperatur auf 42°C ansteigt und sich sofort ein weisser Niederschlag bildet. Das Gemisch wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Beim Abfiltrieren des
Feststoffs erhält man 9,7 g 4-(3-Acetylthiopropanoyl)-L-l,4-thiazan-5-carbonsäure, F. 202 bis 204°C. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhält man einen viskosen Rückstand, der mit Wasser und 20prozentiger Salzsäure digeriert wird. Das s abgeschiedene Öl wird dreimal mit je 150 ml Ethylacetat extrahiert, worauf man die Extrakte über Magnesiumsulfat trocknet, das Lösungsmittel abtrennt und den viskosen Rückstand (7,5 g) durch Stehenlassen kristallisieren lässt. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan schmilzt das Pro-10 dukt konstant bei 122 bis 125°C.
Beispiel 31
4-(3-Mercaptopropanoyl)-L-1,4-thiazan-5-carbonsäure Wässriges Ammoniak (13 ml konzentriertes Ammonium-Is hydroxid in 30 ml Wasser) wird 15 Minuten unter Stickstoff gerührt und mit 6,8 g (0,024 Mol) fester 4-(3-Acetylthiopro-panoyl)-L-l,4-thiazan-5-carbonsäure versetzt. Bei 5 bis 10°C bildet sich sofort eine klare Lösung, die unter Stickstoff
1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird. Anschliessend 20 extrahiert man die Lösung mit 100 ml Ethylacetat und säuert die wässrige Schicht mit 20prozentiger Salzsäure stark an. Das abgeschiedene Öl wird dreimal mit je 150 ml Ethylacetat extrahiert, worauf man die Extrakte vereinigt und über Magnesiumsulfat trocknet. Durch Abtrennen des Lösungs-25 mittels erhält man 5,6 g einer halbkristallinen Masse, die offenbar nennenswerte Mengen des Ausgangsmaterials enthält. Das abgetrennte Material (5,6 g) wird nochmals weitere
2 Stunden mit 12 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid in 25 ml Wasser hydrolysiert. Die erhaltene Lösung wird ange-
30 säuert und das abgeschiedene Öl wird dreimal mit je 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abtrennen des Lösungsmittels erhält man 2,7 g (48%) der gewünschten Verbindung als viskose Masse nach dem Trocknen über Nacht 35 bei Raumtemperatur und einem Druck von 1 Torr.
Elementaranalyse für C8H13NO3S2:
Ber.: N 5,95 40 Gef.: N 6,13
C 40,82 C 40,85
H 5,56 S 27,25 H 5,46 S 27,38
SH 100% SH 96%
B
Claims (9)
- 634 062
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, in dem R eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest, Ri und r2 jeweils Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste, R3 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Mercapto-nieder-alkylrest und X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet und m den Wert 1 oder 2, n den Wert 1 und p den Wert 0 oder 1 hat.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel IX(CH-Rl)n (I)I-CH-CO-Rrj (r2- CH)irI IR4-S-(CH2)p-CH-CO N—in der R eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxy-rest bedeutet, Ri und r2 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste darstellen, R3 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Mercapto-nieder-alkylrest bedeutet, R4 ein Wasserstoffatom, eine Benzoylgruppe oder einen niederen Alka-noylrest darstellt, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet, m den Wert 1,2 oder 3, n den Wert 0,1 oder 2, (m + n) den Wert 2 oder 3 und p den Wert 0 oder 1 hat, mit der Massgabe, dass m den Wert 2 und n den Wert 1 haben, wenn X ein Sauerstoffatom bedeutet, sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IIX(R:-CH)„IHN—(CH-Rl)nI-CH COR(ii)in der R, Ri, r2, X, m und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIRsY-(CH2)p-CH-COOH(III)10. Verfahren nach Anspruch 1, in dem X ein Schwefelatom bedeutet.11. Verfahren nach Anspruch 10, in dem R eine Hydroxylgruppe, Ri, r2 und R3 Wasserstoffatome und R4 eine Ben-
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, in dem R eine Hydroxyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe, Ri, R2und R3 Wasserstoffatome, Methyl- oder Ethylgruppen, R4 ein Wasserstoffatome, eine Acetyl- oder Benzoylgruppe und X ein Schwefelatom bedeutet und m den Wert 1 oder 2, n den Wert 1 und p den Wert 0 oder 1 hat.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, in dem R4 ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, in dem R4 eine Acetyl-gruppe bedeutet.5 zoylgruppe bedeuten und m, n und p den Wert 1 haben.12. Verfahren nach Anspruch 10, in dem R eine Hydroxylgruppe und Ri, r2; R3 und R4 Wasserstoffatome bedeuten und m, n und p den Wert 1 haben.13. Verfahren nach Anspruch 10, in dem R eine Hydroxyl-10 gruppe, Ri, r2 und R4 Wasserstoffatome und R3 eine Methylgruppe bedeuten und m, n und p den Wert 1 haben.14. Verfahren nach Anspruch 10, in dem R eine Hydroxylgruppe, Ri, r2 und R3 Wasserstoffatome und R4 eine Acetyl-gruppe bedeuten und m den Wert 2, n den Wert 1 und p den15" Wert 1 haben.15. Verfahren nach Anspruch 10, in dem R eine Hydroxylgruppe und Ri, r2, R3 und R4 Wasserstoffatome bedeuten und m den Wert 2, n den Wert 1 und p den Wert 1 haben.16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,20 dass man einen erhaltenen Ester der Formel I, in der R einen niederen Alkoxyrest bedeutet, zur entsprechenden Säure der Formel I, in der R eine Hydroxylgruppe bedeutet, verseift.17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Säure der Formel I, in der R eine25 Hydroxylgruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel I, in der R einen niederen Alkoxyrest bedeutet, verestert.18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der R4 eine Benzoylgruppe oder einen niederen Alkanoylrest30 bedeutet, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, hydrolysiert.19. Verwendung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie deren Salze zur Herstellung von Verbindungen der all-35 gemeinen Formel I, in der R4 den RestXin der R3 und p die vorstehende Bedeutung haben und Y den Rest R4-S- oder ein Halogenatom darstellt, oder einem reaktiven Derivat davon umsetzt, und, falls Y ein Halogenatom darstellt, das erhaltene Zwischenprodukt mit einem Thiol der Formel R4-SH umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, in dem R4 eine Benzoylgruppe bedeutet.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, in dem R eine Hydroxylgruppe bedeutet.
- 8. Verfahren nach Anspruch I, in dem p den Wert 1 hat.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, in dem X ein Sauerstoffatom bedeutet.R3 (R:-CH>I I-S-(CH2)p-CH-CO-N—(CH-Rl)nI-CH-CO-Rbedeutet, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Verbindungen oxydiert und die erhal-45 tenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US74728176A | 1976-12-03 | 1976-12-03 | |
| US83610777A | 1977-09-23 | 1977-09-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH634062A5 true CH634062A5 (en) | 1983-01-14 |
Family
ID=27114718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1480077A CH634062A5 (en) | 1976-12-03 | 1977-12-02 | Process for preparing substituted thiazolidinecarboxylic, oxazanecarboxylic and thiazanecarboxylic acids and their esters |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5382778A (de) |
| AR (1) | AR220689A1 (de) |
| AT (1) | AT363467B (de) |
| AU (1) | AU518147B2 (de) |
| BG (1) | BG32269A3 (de) |
| CA (1) | CA1146940A (de) |
| CH (1) | CH634062A5 (de) |
| DD (1) | DD133798A5 (de) |
| DE (1) | DE2752719C2 (de) |
| DK (1) | DK152494C (de) |
| EG (1) | EG13037A (de) |
| ES (1) | ES464555A1 (de) |
| FI (1) | FI67378C (de) |
| FR (1) | FR2372817A1 (de) |
| GB (1) | GB1578940A (de) |
| GR (1) | GR72453B (de) |
| HK (1) | HK55881A (de) |
| IE (1) | IE46169B1 (de) |
| IL (1) | IL53352A0 (de) |
| IN (1) | IN146945B (de) |
| IT (1) | IT1092179B (de) |
| NL (3) | NL171055C (de) |
| NO (1) | NO148416C (de) |
| NZ (1) | NZ185800A (de) |
| PT (1) | PT67352B (de) |
| RO (2) | RO72596A (de) |
| SE (1) | SE441267B (de) |
| YU (1) | YU41823B (de) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1105731B (it) * | 1977-06-29 | 1985-11-04 | Yoshitomi Pharmaceutical | Composti di tiazolidina |
| JPS5455565A (en) * | 1977-10-06 | 1979-05-02 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Novel thiazolidine derivative |
| US4430344A (en) * | 1978-04-08 | 1984-02-07 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Antihypertensive 4-thiazolidinecarboxylic acids |
| JPS557255A (en) * | 1978-07-03 | 1980-01-19 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Thiazolidine derivative |
| JPS5531022A (en) * | 1978-08-24 | 1980-03-05 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Hydroxamic acid derivative and its preparation |
| GR73585B (de) * | 1978-09-11 | 1984-03-26 | Univ Miami | |
| JPS5540622A (en) * | 1978-09-14 | 1980-03-22 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Hypotensive agent |
| JPS5829950B2 (ja) * | 1978-10-05 | 1983-06-25 | ウェルファイド株式会社 | 環状イミノカルボン酸誘導体およびその塩類 |
| JPS5562060A (en) * | 1978-10-31 | 1980-05-10 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Sulfur-containing compound |
| US4483861A (en) * | 1978-10-31 | 1984-11-20 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Antihypertensive sulfur-containing compounds |
| JPS565415A (en) * | 1979-06-26 | 1981-01-20 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Ester-type hypotensor |
| US4347371A (en) * | 1978-12-30 | 1982-08-31 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Disulfide compounds |
| JPS55124757A (en) * | 1979-03-17 | 1980-09-26 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Sulfur-containing compound |
| JPS5683483A (en) * | 1979-12-13 | 1981-07-08 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Thiazolidine compound |
| JPS56139455A (en) * | 1980-04-02 | 1981-10-30 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Sulfur-containing acylaminoacid |
| DE3152643A1 (de) * | 1980-12-29 | 1982-12-16 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Heterocyclic 5-membered ring compounds |
| JPH0662529B2 (ja) * | 1984-07-13 | 1994-08-17 | 三共株式会社 | アミノ酸誘導体 |
| EP0190685B1 (de) * | 1985-02-04 | 1992-07-01 | G.D. Searle & Co. | Heterocyclische Amide |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2446100C3 (de) * | 1974-09-26 | 1982-01-14 | Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren | Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
-
1977
- 1977-11-07 AU AU30379/77A patent/AU518147B2/en not_active Expired
- 1977-11-10 IL IL53352A patent/IL53352A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-11-14 GR GR54804A patent/GR72453B/el unknown
- 1977-11-21 CA CA000291351A patent/CA1146940A/en not_active Expired
- 1977-11-25 DE DE2752719A patent/DE2752719C2/de not_active Expired
- 1977-11-25 IE IE2397/77A patent/IE46169B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-11-28 NZ NZ185800A patent/NZ185800A/xx unknown
- 1977-11-28 GB GB49420/77A patent/GB1578940A/en not_active Expired
- 1977-11-28 IN IN418/DEL/77A patent/IN146945B/en unknown
- 1977-11-29 ES ES464555A patent/ES464555A1/es not_active Expired
- 1977-11-29 FR FR7735940A patent/FR2372817A1/fr active Granted
- 1977-11-30 AR AR270203A patent/AR220689A1/es active
- 1977-11-30 AT AT0857677A patent/AT363467B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-01 FI FI773640A patent/FI67378C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-01 YU YU2837/77A patent/YU41823B/xx unknown
- 1977-12-01 NL NLAANVRAGE7713274,A patent/NL171055C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-02 CH CH1480077A patent/CH634062A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-02 DD DD7700202373A patent/DD133798A5/de unknown
- 1977-12-02 SE SE7713722A patent/SE441267B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-02 DK DK538277A patent/DK152494C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-02 BG BG7737941A patent/BG32269A3/xx unknown
- 1977-12-02 NO NO774126A patent/NO148416C/no unknown
- 1977-12-02 RO RO7792287A patent/RO72596A/ro unknown
- 1977-12-02 IT IT52051/77A patent/IT1092179B/it active
- 1977-12-02 PT PT67352A patent/PT67352B/pt unknown
- 1977-12-02 RO RO7799106A patent/RO78013A/ro unknown
- 1977-12-03 EG EG668/77A patent/EG13037A/xx active
- 1977-12-03 JP JP14651877A patent/JPS5382778A/ja active Granted
-
1981
- 1981-11-12 HK HK558/81A patent/HK55881A/xx unknown
-
1982
- 1982-03-19 NL NL8201146A patent/NL8201146A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-03-19 NL NL8201145A patent/NL8201145A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH634062A5 (en) | Process for preparing substituted thiazolidinecarboxylic, oxazanecarboxylic and thiazanecarboxylic acids and their esters | |
| US4192878A (en) | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids | |
| DE2759862C2 (de) | ||
| DE2752720A1 (de) | Substituierte aminosaeuren | |
| DE2904823A1 (de) | Aminosaeurederivate und ihre salze sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
| DD283998A5 (de) | Verfahren zur herstellung von prolinderivaten und verwandten verbindungen | |
| DE2720996A1 (de) | Carboxyalkylacylaminosaeuren | |
| EP0353557B1 (de) | Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indol-propionsäure-sulfonamide | |
| DE3925496C2 (de) | ||
| DE2842100A1 (de) | Omega -thiopropionamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE3785104T2 (de) | Pharmazeutisch nuetzliche thiazolidin-4-karbonsaeure-derivate. | |
| US4282235A (en) | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids | |
| DE2812353A1 (de) | Oxazol- und thiazol-alkansaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel | |
| DE3218055A1 (de) | Derivate der 2-aminothiazolyl-2-oxyiminoacetamidobicyclo (4.2.0)oct-2-encarbonsaeure, ihre herstellung, zwischenprodukte und pharmazeutische mittel | |
| DE2906768A1 (de) | Halogensubstituierte mercaptoacylaminosaeuren und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als hypotensive wirkstoffe | |
| DE2854877A1 (de) | N-substituierte omega-thiobutyramide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE68904203T2 (de) | Cysteinderivate. | |
| CH635087A5 (en) | Substituted thiazolidine-, thiazane- and oxazane-carboxylic acids and carboxylic acid esters. | |
| AT363085B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten thiazolidin-, thiazan- und verwandten carbonsaeuren und von deren salzen und isomeren | |
| EP0371342B1 (de) | 2-Halogensubstituierte N-Indolylethyl-sulfonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| EP0213295B1 (de) | Neue Thieno-1,2-thiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| US4237129A (en) | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids | |
| DE2823352A1 (de) | Substituierte thiazolidin-, thiazan- und verwandte carbonsaeuren | |
| DE3336846A1 (de) | Neue 2-mercaptothiazolderivate, verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung von 2-mercaptothiazolderivaten in arzneimitteln | |
| US4237134A (en) | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |