CH633185A5 - Antimycotic agent - Google Patents
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- CH633185A5 CH633185A5 CH117378A CH117378A CH633185A5 CH 633185 A5 CH633185 A5 CH 633185A5 CH 117378 A CH117378 A CH 117378A CH 117378 A CH117378 A CH 117378A CH 633185 A5 CH633185 A5 CH 633185A5
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein antimykotisches Mittel. Es ist bereits bekannt geworden, dass Phenoxy-tri-azolyl-Derivate gute antimykotische Wirkung aufweisen (vergleiche Deutsche Offenlegungsschriften 2 247 186 [Le A 14 639] und 2 324 424 [Le A 15 Ol 1]. Jedoch ist deren Wirkung, insbesondere gegen Dermatophyten, nicht immer ganz befriedigend.
35
40
Cl
20
Q-°-
\
X.
n
CH -
"Ni
A -
- Cl
M
jy in welcher
A für eine Ketogruppe oder eine CH (OH)-Gruppierung steht,
X für Halogen, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht und n für ganze Zahlen von 0 bis 3 steht,
und deren physiologisch verträglichen Salze gute antimi-krobielle, insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen.
Das erfindungsgemässe antimykotische Mittel ist gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 2,4-Dichlorphenyl-triazolyl-äthanon (-ol) der allgemeinen Formel I
Cl
\
- 0 - CH - A -
Cr
- Cl (i)
in welcher
A für eine Ketogruppe oder eine CH(OH)-Gruppierung steht,
X für Halogen, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht und n für ganze Zahlen von 0 bis 3 steht,
und/oder deren physiologisch verträglichen Salzen.
Diejenigen Verbindungen der Formel (I), in welchen A für die CH-(OH)-Gruppe steht, besitzen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome; sie können deshalb in den beiden geometrischen Isomeren (erythro- und threo-Form) vorliegen, die in unterschiedlichen Mengenverhältnissen anfallen können. In beiden Fällen liegen sie als optische Isomeren vor. Sämtliche Isomeren werden erfindungsgemäss beansprucht.
55
60
65
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäss verwendbaren 2,4-Dichlorphenyl-triazolyl-äthanone (-ole) eine bessere antimykotische, therapeutisch nutzbare Wirksamkeit als die aus dem Stand der Technik bekannten Phenoxy-tri-azolyl-Derivate, welche chemisch und wirkungsmässig naheliegendste Verbindungen sind. Die erfindungsgemäss verwendbaren Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Die erfindungsgemässen Wirkstoffe sind durch die Formel (I) allgemein definiert. In dieser Formel steht X vorzugsweise für die Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie für gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Chlor, substituiertes Phenyl. Der Index n steht Vorzugs
3
633 185
weise für ganze Zahlen von 0 bis 2. A hat die in der Erfindungsdefinition angegebene Bedeutung.
Als Beispiele für besonders wirksame Vertreter der erfin-dungsgemässen Wirkstoffe seien ausser den Herstellungsbeispielen und den Beispielen der Tabelle 1 folgende genannt: 1 -(2-Chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1,2,4-triazol-1 -
yl)- äthan-2-on bzw. -ol 1 -(2-Isopropylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1,2,4-tri-
azol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(2-Methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1,2,4-triazol-
l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(2-Chlor-4-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -(1,2,4-
triazol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(4-Bromphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1,2,4-triazol-1 -
yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(4-Jodphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1,2,4-triazol-1 -
yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(2,6-Dichlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1,2,4-tri-
azol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(2,5-Dichlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -(1,2,4-tri-
azol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(3-Fluorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1,2,4-triazol-1 -
yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(3-Bromphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l -( 1,2,4-triazol-1 -
yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(4-Methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-( 1,2,4-triazol-
l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(4-Äthylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1,2,4-triazol-1 -yl)-äthan-2-on bzw. -ol
1 -(3-Methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1,2,4-triazol-
l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(2-Methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1,2,4-triazol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol 5 1 -(4-Chlor-2-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1,2, 4-triazol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(4-Brom-2-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1, 2,
4-triazol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(4-Fluor-2-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l -(1,2,4-
triazol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(4-Jod-2-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1,2,4-
triazol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(2,3-Dimethylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1,2,4-tri-! s azol-1 -yl)-äthan-2-on bzw. -ol
1 -(4-2', 4'-Dichlorbiphenylyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -
(l,2,4-triazol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(4-2,4'-Dichlorbiphenylyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -(l,2,4-triazol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol 20 1 -(4-4'-Brombiphenylyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1,2,4-triazol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(4-2-Chlorbiphenylyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1,2,4-triazol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol
25 Die erfindungsgemäss zu verwendenden Wirkstoffe und deren Salze sind noch nicht bekannt. Sie können jedoch gemäss einem eigenen Vorschlag hergestellt werden, indem man 1 -Brom-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -phenoxy-äthan-2-one der Formel II
X.
- 0 -
11
CH - CO -I
Br
- Cl
(II)
in welcher
X und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit 1,2,4-Triazol in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Acetonitril, und in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise Kaliumcarbonat oder ein Überschuss an 1,2,4-Triazol, bei Temperaturen zwischen 0 und 150 °C, vorzugsweise bei 60 bis 120 °C, umsetzt, und gegebenenfalls die dabei erhaltenen 1,2,4-Triazolyl-äthanone in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise Methanol, bei Temperaturen zwischen 0 und 30 °C mit komplexen Borhydriden, beispielsweise Natriumborhydrid, reduziert. Die Isolierung der Verbindungen der Formel (I) erfolgt in allgemein üblicher Weise.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden l-Brom-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-phenoxy-äthan-2-one der Formel (II) sind noch nicht bekannt. Sie können aber nach bekannten Verfahren hergestellt werden, indem man entsprechende Phenole mit <a-Brom-2,4-dichlor-acetophenon umsetzt und anschliessend das noch verbliebene aktive Wasserstoffatom in üblicher Weise gegen Brom austauscht.
Als Salze für die Verbindungen der Formel (I) kommen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Zitronensäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphtalin-disul-fonsäure.
Die erfindungsgemäss verwendbaren Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze weisen antimikrobielle, insbeson-45 dere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sprosspilze sowie biphasi-sche Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, so Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus fu-migatus, wie Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Pénicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine ss Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
Dermatomykosen und Systemmykosen durch Tri-60 chophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporon-Arten, Epidermophyton floccosum, Sprosspilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.
Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:
65 Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische
633185
Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere er-findungsgemässe Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemässen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, dass die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1,2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2,1j3 oder 1U einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Algina-te, Gelatine, Polyvinylpyrrolidön, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarter-näre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetyl-alkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium* und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinal-traktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyäthylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. Ci4-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
4
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, s Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Buty-lenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwoll-saatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Se-samöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfuryl-alkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sor-10 bitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen 15 die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylen-sorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tra-20 gant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzölund Eu-25 kalyptusöl und Süssmittel, z.B. Sacharin enthalten.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamt-30 mischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser den erfindungsgemässen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeuti-3S sehen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung 40 der erfindungsgemässen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsge-mässe Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
45 Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als so auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemässen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 10 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse 55 zu verabreichen.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zube-60 reitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte 65 Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Beispiel A Antimykotische In-vitro-Wirksamkeit Versuchsbeschreibung: Die In-vitro-Prüfungen wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5 x 104 Keimen/ ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten
5 633185
a) für Dermatophyten und Schimmelpilze: Sabouraud's milieu d'épreuve b) für Hefen: Fleischextrakt-Traubenzucker-Bouillon. Die Bebrütungstemperatur betrug 28 °C, die Bebrütungs-
5 dauer lag bei 24 bis 96 Stunden.
Tabelle A Antimykotische In-vitro-Wirksamkeit
Wirkstoff MHK - Werte in -//ml Nährmedium bei
Trichophy- Candida Pénicillium Aspergillus Mikrospo- Torulopsis tonmentagr. albicans commune species ronfelineum glabrata
Cl-^-0-CH-CO-C(CHj )3
An
Li
(bekannt)
P-
Cl-^^0-CH-C0-C(CH3 ^
Ah
N U
(bekannt)
P-
ci-©-o-ch-co-@-ci
40 >100 100 100
\
if
N-
il
40 >100 100 100
4* - > 100 100«
4 >64 >64 > 64 64
(bekannt)
9H
H3C00C-^-0-CH-CH-C(CH3 )3 4
N - -i)
(bekannt)
C\ OH
v (
H3 C-<y)-0-CH-CH-C(CH3 )3
. -
IÏ _ ii
(bekannt)
OH
Cl-^V-O-CH-CH-^S 64 64 >64
' '!
N-—
(bekannt)
64 >64 > 64 64
633185
6
Tabelle A
Antimykotische In-vitro-Wirksamkeit (Fortsetzung)
Wirkstoff ' MHK - Werte in y/ml Nährmedium bei
(Verbindungen aus Beispiel Nr.) • Trichophy- Candida Pénicillium Aspergillus Mikrospo- Torulopsis c. tonmentagr. albicans commune species ronfelineum glabrata
2 ' 4 32 > 64 > 64 32 -
3 4 8 > 64 64 32
5 < 1 32 > 64 > 64 - 32
14 4 8 > 64 64 32 32
15 <1 32 > 64 > 64 < 1 1
16 <1 8 > 64 > 64 4 1
* = 90%ige Wachstumshemmung
Herstellungsbeispiele Beispiel 1
Cl-
Cl
-O-CH-CO-
i
■N-
-Cl r
"N
N-
S03H
Beispiel 2
Cl
\
Cl-
-O-CH-CO
i
C
N—
II
n> -ci x HCl
2o thalindisulfonat-(l,5) wird durch Zugabe von Natrium-hydrogencarbonatlösung die Base freigesetzt, in Essigester aufgenommen und mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure in das Hydrochlorid überführt, das nach längerem Stehen in Äther auskristallisiert. Man erhält quantitativ l-(4-Chlor-25 phenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-äthan-2-on-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 138-140 °C.
Beispiel 3
Cl
35
Cl-
., -0-CH-CH-
y/ i I
-Cl
Zu 149 g (2,13 Mol) 1,2,4-Triazol in 1500 ml Acetonitril werden in der Siedehitze 244,6 g (0,62 Mol) l-Brom-l-(4-chlor-phenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on getropft. Man erhitzt 40 Stunden unter Rückfluss. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 1000 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit dreimal 500 ml Wasser ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird nochmals mit 500 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Man trocknet die vereinigten Methylenchloridphasen über Natriumsulfat und engt durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 300 ml Aceton gelöst und mit 100 g 1,5-Naphthalindisulfonsäure-hexahydrat in 200 ml Aceton versetzt. Man erhält 270 g (41,3 % der Theorie) l-(4-Chlorphenoxy)2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-äthan-2-on-naphthalindisulfonat-(l,5) vom Schmelzpunkt 198 °C.
If
N-
NN
OH
'N
x HCl
40
Aus dem nach Beispiel 1 erhaltenen l-(4-Chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -(1,2,4-triazol-1 -yl)-äthan-2-on-naph-
226 g (0,42 Mol) l-(4-Chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -(1,2,4-triazol-l -yl)-äthan-2-on-naphthalindisulfonat-(l ,5) (Beispiel 1) werden in 500 ml Methylenchlorid aufge-45 schlämmt, mit 1000 ml gesättigter Natriumhydrogen-carbonatlösung versetzt und 5 Stunden gerührt. Die isolierte organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man nimmt den Rückstand in 1,51 Methanol auf, gibt bei ca. 0 bis 5 °C 17 g (0,45 Mol) 50 Natriumborhydrid in Portionen von ca. 1 g zu und lässt 15 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschliessend werden bei 0 °C 200 ml konzentrierte Salzsäure zugetropft und erneut 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 1000 ml gesättigte Natriumhy-S5 drogencarbonatlösung eingerührt, die wässrige Phase mit zweimal 500 ml Methylenchlorid und die organische Phase mit zweimal 200 ml Wasser ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum 60 eingeengt. Das zurückbleibende Öl löst man in 800 ml Äther und versetzt es mit trockenem Chlorwasserstoff im Überschuss. Man erhält 113,5 g (64% der Theorie) l-(4-Chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-äthan-2-ol-hydrochlorid als Isomerengemisch vom Schmelz-65 punkt 157-172 °C.
Analog den oben genannten Beispielen werden die nachfolgenden Verbindungen der Tabelle 1 erhalten.
Bsp.
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
633 185
Tabelle 1
- 0 - CH - A
- Cl
n ,?
N II
A
Schmelzpunkt (°C)
CO
173-83 (x HCl)
CO
205-08 (x HCl)
CO
138 (Zers.) (x HCl)
CO
83-86
CO
176 (x HCl)
CO
140-42 (x HCl)
CO
86-88
CO
172 (x HCl)
CO
138 (x HCl)
CO
156 (x HCl)
CH(OH)
68-85 (x HCl), Isomerengem.
CH(OH)
148-50 (x HCl),
CH(OH)
170-74,
CH(OH)
139-43 (x HCl),
CH(OH)
171-73,
CH(OH)
155-58 (x HCl),
x„
2,4-Cl2
4- ©-«
4-F 2,6-Cl2
3-C1
4-CH3 4-Cl,2-CH3 4-J
2,4-Cl2
-Cl
4-4-F
3-C1
Claims (2)
- 633185 2PATENTANSPRÜCHE1. Antimykotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 2,4-Dichlorphenyl-triazolyl-äthanon (-ol) der allgemeinen Formel ICl- 0 - CH - A -G- Cl(I)in welcherA für eine Ketogruppe oder eine CH(OH)-Gruppierung steht,X für Halogen, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht und n für ganze Zahlen von 0 bis 3 steht,und/oder deren physiologisch verträglichen Salzen.
- 2. Verfahren zur Herstellung eines antimykotischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,4-Dichlorphenyl-triazolyl-äthanone (-ole) gemäss der Formel in Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.Es wurde gefunden, dass die neuen 2,4-Dichlorphenyl-triazolyl-äthanone (-ole) der allgemeinen Formel I2530
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