CH633185A5 - Antimycotic agent - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein antimykotisches Mittel. Es ist bereits bekannt geworden, dass Phenoxy-tri-azolyl-Derivate gute antimykotische Wirkung aufweisen (vergleiche Deutsche Offenlegungsschriften 2 247 186 [Le A 14 639] und 2 324 424 [Le A 15 Ol 1]. Jedoch ist deren Wirkung, insbesondere gegen Dermatophyten, nicht immer ganz befriedigend. The present invention relates to an antifungal agent. It has already become known that phenoxy-tri-azolyl derivatives have good antifungal activity (see German Offenlegungsschriften 2 247 186 [Le A 14 639] and 2 324 424 [Le A 15 Ol 1]. However, their action is, in particular against Dermatophytes, not always entirely satisfactory.

35 35

40 40

Cl Cl

20 20th

Q-°- Q- ° -

\ \

X. X.

n n

CH - CH -

"Ni "Ni

A - A -

- Cl - Cl

M M

jy in welcher jy in which

A für eine Ketogruppe oder eine CH (OH)-Gruppierung steht, A represents a keto group or a CH (OH) group,

X für Halogen, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht und n für ganze Zahlen von 0 bis 3 steht, X represents halogen, alkyl or optionally substituted phenyl and n represents integers from 0 to 3,

und deren physiologisch verträglichen Salze gute antimi-krobielle, insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen. and whose physiologically tolerable salts have good antimicrobial, in particular antifungal properties.

Das erfindungsgemässe antimykotische Mittel ist gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 2,4-Dichlorphenyl-triazolyl-äthanon (-ol) der allgemeinen Formel I The antifungal agent according to the invention is characterized by a content of at least one 2,4-dichlorophenyl-triazolylethanol (-ol) of the general formula I.

Cl Cl

\ \

- 0 - CH - A - - 0 - CH - A -

Cr Cr

- Cl (i) - Cl (i)

in welcher in which

A für eine Ketogruppe oder eine CH(OH)-Gruppierung steht, A represents a keto group or a CH (OH) group,

X für Halogen, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht und n für ganze Zahlen von 0 bis 3 steht, X represents halogen, alkyl or optionally substituted phenyl and n represents integers from 0 to 3,

und/oder deren physiologisch verträglichen Salzen. and / or their physiologically tolerable salts.

Diejenigen Verbindungen der Formel (I), in welchen A für die CH-(OH)-Gruppe steht, besitzen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome; sie können deshalb in den beiden geometrischen Isomeren (erythro- und threo-Form) vorliegen, die in unterschiedlichen Mengenverhältnissen anfallen können. In beiden Fällen liegen sie als optische Isomeren vor. Sämtliche Isomeren werden erfindungsgemäss beansprucht. Those compounds of the formula (I) in which A represents the CH (OH) group have two asymmetric carbon atoms; they can therefore exist in the two geometric isomers (erythro and threo form), which can be obtained in different proportions. In both cases they exist as optical isomers. All isomers are claimed according to the invention.

55 55

60 60

65 65

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäss verwendbaren 2,4-Dichlorphenyl-triazolyl-äthanone (-ole) eine bessere antimykotische, therapeutisch nutzbare Wirksamkeit als die aus dem Stand der Technik bekannten Phenoxy-tri-azolyl-Derivate, welche chemisch und wirkungsmässig naheliegendste Verbindungen sind. Die erfindungsgemäss verwendbaren Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar. Surprisingly, the 2,4-dichlorophenyl-triazolylethanols (-ols) which can be used according to the invention show better antimycotic, therapeutically useful activity than the phenoxy-tri-azolyl derivatives known from the prior art, which are the most chemically and effectively obvious compounds. The substances which can be used according to the invention thus represent an enrichment of the pharmaceutical industry.

Die erfindungsgemässen Wirkstoffe sind durch die Formel (I) allgemein definiert. In dieser Formel steht X vorzugsweise für die Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie für gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Chlor, substituiertes Phenyl. Der Index n steht Vorzugs The active compounds according to the invention are generally defined by the formula (I). In this formula, X preferably represents the halogens fluorine, chlorine, bromine and iodine, straight-chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms and phenyl optionally substituted by halogen, in particular chlorine. The index n is preferred

3 3rd

633 185 633 185

weise für ganze Zahlen von 0 bis 2. A hat die in der Erfindungsdefinition angegebene Bedeutung. wise for integers from 0 to 2. A has the meaning given in the definition of the invention.

Als Beispiele für besonders wirksame Vertreter der erfin-dungsgemässen Wirkstoffe seien ausser den Herstellungsbeispielen und den Beispielen der Tabelle 1 folgende genannt: 1 -(2-Chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1,2,4-triazol-1 - In addition to the preparation examples and the examples in Table 1, the following may be mentioned as examples of particularly effective representatives of the active compounds according to the invention: 1 - (2-chlorophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1 - (1,2,4 -triazole-1 -

yl)- äthan-2-on bzw. -ol 1 -(2-Isopropylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1,2,4-tri- yl) - ethane-2-one or -ol 1 - (2-isopropylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1 - (1,2,4-tri-

azol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(2-Methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1,2,4-triazol- azol-l-yl) -ethane-2-one or -ol 1 - (2-methylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1 - (1,2,4-triazole-

l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(2-Chlor-4-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -(1,2,4- l-yl) -ethane-2-one or -ol 1 - (2-chloro-4-methylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1 - (1,2,4-

triazol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(4-Bromphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1,2,4-triazol-1 - triazol-l-yl) -ethane-2-one or -ol 1 - (4-bromophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1 - (1,2,4-triazol-1 -

yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(4-Jodphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1,2,4-triazol-1 - yl) -ethane-2-one or -ol 1 - (4-iodophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1 - (1,2,4-triazol-1 -

yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(2,6-Dichlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1,2,4-tri- yl) -ethane-2-one or -ol 1 - (2,6-dichlorophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1 - (1,2,4-tri-

azol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(2,5-Dichlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -(1,2,4-tri- azol-l-yl) -ethane-2-one or -ol 1 - (2,5-dichlorophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1 - (1,2,4-tri-

azol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(3-Fluorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1,2,4-triazol-1 - azol-l-yl) -ethane-2-one or -ol 1 - (3-fluorophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1 - (1,2,4-triazol-1 -

yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(3-Bromphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l -( 1,2,4-triazol-1 - yl) -ethane-2-one or -ol 1 - (3-bromophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -l - (1,2,4-triazol-1 -

yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(4-Methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-( 1,2,4-triazol- yl) -ethane-2-one or -ol 1 - (4-methylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (1,2,4-triazole-

l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(4-Äthylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1,2,4-triazol-1 -yl)-äthan-2-on bzw. -ol l-yl) -ethane-2-one or -ol 1 - (4-ethylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1 - (1,2,4-triazol-1 -yl) -ethane- 2-on or -ol

1 -(3-Methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1,2,4-triazol- 1 - (3-methylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1 - (1,2,4-triazole-

l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(2-Methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1,2,4-triazol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol 5 1 -(4-Chlor-2-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1,2, 4-triazol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(4-Brom-2-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1, 2, l-yl) -ethane-2-one or -ol 1 - (2-methylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1 - (1,2,4-triazol-l-yl) -ethane- 2-one or -ol 5 1 - (4-chloro-2-methylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1 - (1,2, 4-triazol-l-yl) -ethane-2- on or -ol 1 - (4-bromo-2-methylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1 - (1, 2,

4-triazol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(4-Fluor-2-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l -(1,2,4- 4-triazol-l-yl) -ethane-2-one or -ol 1 - (4-fluoro-2-methylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -l - (1,2,4-

triazol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(4-Jod-2-methylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1,2,4- triazol-l-yl) -ethane-2-one or -ol 1 - (4-iodo-2-methylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1 - (1,2,4-

triazol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(2,3-Dimethylphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1,2,4-tri-! s azol-1 -yl)-äthan-2-on bzw. -ol triazol-l-yl) -ethane-2-one or -ol 1 - (2,3-dimethylphenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1 - (1,2,4-tri! s azole -1 -yl) -ethane-2-one or -ol

1 -(4-2', 4'-Dichlorbiphenylyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 - 1 - (4-2 ', 4'-dichlorobiphenylyloxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1 -

(l,2,4-triazol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(4-2,4'-Dichlorbiphenylyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -(l,2,4-triazol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol 20 1 -(4-4'-Brombiphenylyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1,2,4-triazol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol 1 -(4-2-Chlorbiphenylyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -( 1,2,4-triazol-l-yl)-äthan-2-on bzw. -ol (l, 2,4-triazol-l-yl) -ethane-2-one or -ol 1 - (4-2,4'-dichlorobiphenylyloxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1 - (l , 2,4-triazol-l-yl) -ethane-2-one or -ol 20 1 - (4-4'-bromobiphenylyloxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1 - (1,2, 4-triazol-l-yl) -ethane-2-one or -ol 1 - (4-2-chlorobiphenylyloxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1 - (1,2,4-triazol-l -yl) -ethane-2-one or -ol

25 Die erfindungsgemäss zu verwendenden Wirkstoffe und deren Salze sind noch nicht bekannt. Sie können jedoch gemäss einem eigenen Vorschlag hergestellt werden, indem man 1 -Brom-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -phenoxy-äthan-2-one der Formel II The active ingredients to be used according to the invention and their salts are not yet known. However, they can be prepared according to your own proposal by using 1-bromo-2- (2,4-dichlorophenyl) -1-phenoxy-ethane-2-one of the formula II

X. X.

- 0 - - 0 -

11 11

CH - CO -I CH - CO -I

Br Br

- Cl - Cl

(II) (II)

in welcher in which

X und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit 1,2,4-Triazol in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Acetonitril, und in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise Kaliumcarbonat oder ein Überschuss an 1,2,4-Triazol, bei Temperaturen zwischen 0 und 150 °C, vorzugsweise bei 60 bis 120 °C, umsetzt, und gegebenenfalls die dabei erhaltenen 1,2,4-Triazolyl-äthanone in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise Methanol, bei Temperaturen zwischen 0 und 30 °C mit komplexen Borhydriden, beispielsweise Natriumborhydrid, reduziert. Die Isolierung der Verbindungen der Formel (I) erfolgt in allgemein üblicher Weise. X and n have the meaning given above, with 1,2,4-triazole in the presence of an inert organic solvent, for example acetonitrile, and in the presence of an acid binder, for example potassium carbonate or an excess of 1,2,4-triazole, at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at 60 to 120 ° C, and optionally the 1,2,4-triazolylethanones obtained in a conventional manner in the presence of a polar organic solvent, for example methanol, at temperatures between 0 and 30 ° C with complex borohydrides, for example sodium borohydride, reduced. The compounds of the formula (I) are isolated in a generally customary manner.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden l-Brom-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-phenoxy-äthan-2-one der Formel (II) sind noch nicht bekannt. Sie können aber nach bekannten Verfahren hergestellt werden, indem man entsprechende Phenole mit <a-Brom-2,4-dichlor-acetophenon umsetzt und anschliessend das noch verbliebene aktive Wasserstoffatom in üblicher Weise gegen Brom austauscht. The l-bromo-2- (2,4-dichlorophenyl) -l-phenoxy-ethane-2-one to be used as starting materials of the formula (II) are not yet known. However, they can be prepared by known processes by reacting appropriate phenols with <a-bromo-2,4-dichloroacetophenone and then exchanging the remaining active hydrogen atom for bromine in the customary manner.

Als Salze für die Verbindungen der Formel (I) kommen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Zitronensäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphtalin-disul-fonsäure. Suitable salts for the compounds of the formula (I) are salts with physiologically tolerated acids. These preferably include the hydrohalic acids, e.g. hydrochloric acid and hydrobromic acid, especially hydrochloric acid, phosphoric acid, nitric acid, mono- and bifunctional carboxylic acids and hydroxycarboxylic acids, e.g. Acetic acid, citric acid, sorbic acid, lactic acid, 1,5-naphthalene disulphonic acid.

Die erfindungsgemäss verwendbaren Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze weisen antimikrobielle, insbeson-45 dere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sprosspilze sowie biphasi-sche Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, so Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus fu-migatus, wie Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Pénicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine ss Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter. The compounds of formula (I) and their salts which can be used according to the invention have antimicrobial, in particular 45 strong antifungal effects. They have a very broad spectrum of antifungal effects, particularly against dermatophytes and shoot fungi as well as biphasic fungi, e.g. against Candida species, such as Candida albicans, Epidermophyton species, such as Epidermophyton floccosum, such Aspergillus species, such as Aspergillus niger and Aspergillus fu-migatus, such as Trichophyton species, such as Trichophyton mentagrophytes, Microsporon species, such as Microsporillium felineum Species such as Pénicillium commune. The enumeration of these microorganisms does not in any way limit the number of germs which can be controlled, but is only of an explanatory nature.

Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden: Indications for use in human medicine include:

Dermatomykosen und Systemmykosen durch Tri-60 chophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporon-Arten, Epidermophyton floccosum, Sprosspilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen. Dermatomycoses and systemic mycoses caused by Tri-60 chophyton mentagrophytes and other Trichophyton species, Microsporon species, Epidermophyton floccosum, shoots and biphasic fungi as well as molds.

Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden: Indications in veterinary medicine can include the following:

65 Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden. 65 All dermatomycoses and systemic mycoses, especially those caused by the pathogens mentioned above.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische The present invention includes pharmaceutical

633185 633185

Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere er-findungsgemässe Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemässen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen. Preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain one or more active compounds according to the invention or which consist of one or more active compounds according to the invention, and processes for the preparation of these preparations.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, dass die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1,2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2,1j3 oder 1U einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht. The present invention also includes pharmaceutical preparations in dosage units. This means that the preparations in the form of individual parts, e.g. Tablets, coated tablets, capsules, pills, suppositories and ampoules are available, the active ingredient content of which corresponds to a fraction or a multiple of a single dose. The dosage units can e.g. 1,2, 3 or 4 single doses or 1 / 2,1j3 or 1U of a single dose. A single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half or a third or a quarter of a daily dose.

Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen. Non-toxic, inert pharmaceutically suitable carriers are to be understood as solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and formulation auxiliaries of all kinds.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt. Tablets, dragees, capsules, pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays may be mentioned as preferred pharmaceutical preparations.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Algina-te, Gelatine, Polyvinylpyrrolidön, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarter-näre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetyl-alkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium* und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe. Tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can contain the active ingredient (s) in addition to the usual carriers, such as (a) fillers and extenders, e.g. Starches, milk sugar, cane sugar, glucose, mannitol and silica, (b) binders, e.g. Carboxymethyl cellulose, alginate, gelatin, polyvinyl pyrrolidone, (c) humectant, e.g. Glycerin, (d) disintegrant, e.g. Agar-agar, calcium carbonate and sodium bicarbonate, (e) solution retarders, e.g. Paraffin and (f) absorption accelerators, e.g. quarterly ammonium compounds, (g) wetting agents, e.g. Cetyl alcohol, glycerol monostearate, (h) adsorbent e.g. Kaolin and bentonite and (i) lubricants, e.g. Talc, calcium * and magnesium stearate and solid polyethylene glycols or mixtures of the substances listed under (a) to (i).

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinal-traktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können. The tablets, dragees, capsules, pills and granules can be provided with the customary coatings and casings optionally containing opacifying agents and can also be composed such that they release the active ingredient (s) only or preferably in a certain part of the intestinal tract, optionally with a delay. where as embedding compounds, for example Polymer substances and waxes can be used.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen. The active ingredient (s) can optionally also be in microencapsulated form with one or more of the above-mentioned excipients.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyäthylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. Ci4-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe. Suppositories can contain the usual water-soluble or water-insoluble excipients in addition to the active ingredient or ingredients, e.g. B. polyethylene glycols, fats, e.g. B. cocoa fat and higher esters (e.g. Ci4 alcohol with C16 fatty acid) or mixtures of these substances.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe. Ointments, pastes, creams and gels can contain the usual excipients in addition to the active ingredient (s), e.g. B. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silica, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten. Powder and sprays can contain the usual excipients in addition to the active ingredient (s), e.g. B. milk sugar, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances. Sprays can also contain the usual propellants, e.g. Contain chlorofluorocarbons.

4 4th

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, s Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Buty-lenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwoll-saatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Se-samöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfuryl-alkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sor-10 bitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten. In addition to the active ingredient (s), solutions and emulsions can contain the usual carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. Water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and se-seed oil, glycerol, glycerol, glycerol, glycerol, glycerol, glycerol Contain tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of Sor-10 bitans or mixtures of these substances.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen. For parenteral administration, the solutions and emulsions can also be in sterile and blood isotonic form.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen 15 die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylen-sorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tra-20 gant oder Gemische dieser Stoffe enthalten. In addition to the active ingredient (s) 15, suspensions can contain the usual carriers such as liquid diluents, e.g. Water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agents e.g. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum hydroxide, bentonite, agar and tra-20 gant or mixtures of these substances.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzölund Eu-25 kalyptusöl und Süssmittel, z.B. Sacharin enthalten. The formulation forms mentioned can also contain colorants, preservatives and odor and taste-improving additives, e.g. Peppermint oil and Eu-25 calyptus oil and sweeteners, e.g. Sakharin included.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamt-30 mischung vorhanden sein. The therapeutically active compounds should preferably be present in the pharmaceutical preparations listed above in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably of about 0.5 to 95 percent by weight of the total mixture.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser den erfindungsgemässen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. In addition to the active substances according to the invention, the pharmaceutical preparations listed above can also contain further pharmaceutical active substances.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeuti-3S sehen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen. The pharmaceutical-3S preparations listed above are prepared in a conventional manner by known methods, e.g. by mixing the active substance or substances with the carrier substance or substances.

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung 40 der erfindungsgemässen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsge-mässe Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen. The present invention also includes the use of the active compounds according to the invention and of pharmaceutical preparations which contain one or more active compounds according to the invention in human and veterinary medicine for preventing, ameliorating and / or curing the above-mentioned diseases.

45 Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden. The active substances or the pharmaceutical preparations can be administered locally, orally, parenterally, intraperitoneally and / or rectally, preferably parenterally, in particular intravenously.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als so auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemässen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 10 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse 55 zu verabreichen. In general, both in human and in veterinary medicine, it has proven advantageous to use the active compound (s) according to the invention in total amounts of about 10 to about 300, preferably 50 to 200 mg / kg of body weight per 24 hours, optionally in the form of several Individual doses 55 to achieve the desired results.

Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zube-60 reitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte 65 Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen. However, it may be necessary to deviate from the doses mentioned, depending on the type and body weight of the object to be treated, the type and severity of the disease, the type of preparation and the application of the drug, and the period or interval within which the administration takes place. In some cases it may be sufficient to make do with less than the above-mentioned amount of active ingredient, while in other cases the above-mentioned 65 amount of active ingredient has to be exceeded. The optimum dosage and type of application of the active ingredients required in each case can easily be determined by any person skilled in the art on the basis of his specialist knowledge.

Beispiel A Antimykotische In-vitro-Wirksamkeit Versuchsbeschreibung: Die In-vitro-Prüfungen wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5 x 104 Keimen/ ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten Example A Antifungal In Vitro Efficacy Description of the Experiment: The in vitro tests were carried out in a serial dilution test with germinocula with an average of 5 × 104 germs / ml of substrate. Served as a nutrient medium

5 633185 5 633185

a) für Dermatophyten und Schimmelpilze: Sabouraud's milieu d'épreuve b) für Hefen: Fleischextrakt-Traubenzucker-Bouillon. Die Bebrütungstemperatur betrug 28 °C, die Bebrütungs- a) for dermatophytes and molds: Sabouraud's milieu d'épreuve b) for yeasts: meat extract and glucose broth. The incubation temperature was 28 ° C, the incubation

5 dauer lag bei 24 bis 96 Stunden. The duration was 24 to 96 hours.

Tabelle A Antimykotische In-vitro-Wirksamkeit Table A In Vitro Antifungal Efficacy

Wirkstoff MHK - Werte in -//ml Nährmedium bei Active ingredient MIC values in - // ml nutrient medium

Trichophy- Candida Pénicillium Aspergillus Mikrospo- Torulopsis tonmentagr. albicans commune species ronfelineum glabrata Trichophy- Candida Pénicillium Aspergillus Mikrospo-Torulopsis tonmentagr. albicans commune species ronfelineum glabrata

Cl-^-0-CH-CO-C(CHj )3 Cl - ^ - 0-CH-CO-C (CHj) 3

An At

Li Li

(bekannt) (known)

P- P-

Cl-^^0-CH-C0-C(CH3 ^ Cl - ^^ 0-CH-C0-C (CH3 ^

Ah Ah

N U N U

(bekannt) (known)

P- P-

ci-©-o-ch-co-@-ci ci- © -o-ch-co - @ - ci

40 >100 100 100 40> 100 100 100

\ \

if if

N- N-

il il

40 >100 100 100 40> 100 100 100

4* - > 100 100« 4 * -> 100 100 «

4 >64 >64 > 64 64 4> 64> 64> 64 64

(bekannt) (known)

9H 9H

H3C00C-^-0-CH-CH-C(CH3 )3 4 H3C00C - ^ - 0-CH-CH-C (CH3) 3 4

N - -i) N - -i)

(bekannt) (known)

C\ OH C \ OH

v ( v (

H3 C-<y)-0-CH-CH-C(CH3 )3 H3 C- <y) -0-CH-CH-C (CH3) 3

. - . -

IÏ _ ii IÏ _ ii

(bekannt) (known)

OH OH

Cl-^V-O-CH-CH-^S 64 64 >64 Cl- ^ V-O-CH-CH- ^ S 64 64> 64

' '! ''!

N-— N-

(bekannt) (known)

64 >64 > 64 64 64> 64> 64 64

633185 633185

6 6

Tabelle A Table A

Antimykotische In-vitro-Wirksamkeit (Fortsetzung) Antifungal In Vitro Effectiveness (continued)

Wirkstoff ' MHK - Werte in y/ml Nährmedium bei Active ingredient 'MIC values in y / ml nutrient medium

(Verbindungen aus Beispiel Nr.) • Trichophy- Candida Pénicillium Aspergillus Mikrospo- Torulopsis c. tonmentagr. albicans commune species ronfelineum glabrata (Compounds from Example No.) • Trichophy-Candida Pénicillium Aspergillus Mikrospo-Torulopsis c. tonmentagr. albicans commune species ronfelineum glabrata

2 ' 4 32 > 64 > 64 32 - 2 '4 32> 64> 64 32 -

3 4 8 > 64 64 32 3 4 8> 64 64 32

5 < 1 32 > 64 > 64 - 32 5 <1 32> 64> 64 - 32

14 4 8 > 64 64 32 32 14 4 8> 64 64 32 32

15 <1 32 > 64 > 64 < 1 1 15 <1 32> 64> 64 <1 1

16 <1 8 > 64 > 64 4 1 16 <1 8> 64> 64 4 1

* = 90%ige Wachstumshemmung * = 90% growth inhibition

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 Production Examples Example 1

Cl- Cl-

Cl Cl

-O-CH-CO- -O-CH-CO-

i i

■N- ■ N-

-Cl r -Cl r

"N "N

N- N-

S03H S03H

Beispiel 2 Example 2

Cl Cl

\ \

Cl- Cl-

-O-CH-CO -O-CH-CO

i i

C C.

N— N—

II II

n> -ci x HCl n> -ci x HCl

2o thalindisulfonat-(l,5) wird durch Zugabe von Natrium-hydrogencarbonatlösung die Base freigesetzt, in Essigester aufgenommen und mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure in das Hydrochlorid überführt, das nach längerem Stehen in Äther auskristallisiert. Man erhält quantitativ l-(4-Chlor-25 phenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-äthan-2-on-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 138-140 °C. 2o thaline disulfonate (l, 5) the base is released by adding sodium hydrogen carbonate solution, taken up in ethyl acetate and converted with ethereal hydrochloric acid into the hydrochloride, which crystallizes after long standing in ether. Quantitatively l- (4-chloro-25 phenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -l- (1,2,4-triazol-l-yl) -ethane-2-one hydrochloride of melting point 138 is obtained -140 ° C.

Beispiel 3 Example 3

Cl Cl

35 35

Cl- Cl-

., -0-CH-CH- ., -0-CH-CH-

y/ i I y / i I

-Cl -Cl

Zu 149 g (2,13 Mol) 1,2,4-Triazol in 1500 ml Acetonitril werden in der Siedehitze 244,6 g (0,62 Mol) l-Brom-l-(4-chlor-phenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthan-2-on getropft. Man erhitzt 40 Stunden unter Rückfluss. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 1000 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit dreimal 500 ml Wasser ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird nochmals mit 500 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Man trocknet die vereinigten Methylenchloridphasen über Natriumsulfat und engt durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 300 ml Aceton gelöst und mit 100 g 1,5-Naphthalindisulfonsäure-hexahydrat in 200 ml Aceton versetzt. Man erhält 270 g (41,3 % der Theorie) l-(4-Chlorphenoxy)2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-äthan-2-on-naphthalindisulfonat-(l,5) vom Schmelzpunkt 198 °C. 244.6 g (0.62 mol) of l-bromo-l- (4-chlorophenoxy) -2- are added to 149 g (2.13 mol) of 1,2,4-triazole in 1500 ml of acetonitrile at the boil. (2,4-dichlorophenyl) -ethane-2-one added dropwise. The mixture is heated under reflux for 40 hours. The solvent is then distilled off in vacuo, the residue is taken up in 1000 ml of methylene chloride and extracted with three times 500 ml of water. The aqueous phase is shaken out again with 500 ml of methylene chloride. The combined methylene chloride phases are dried over sodium sulfate and concentrated by distilling off the solvent in vacuo. The residue is dissolved in 300 ml of acetone and mixed with 100 g of 1,5-naphthalenedisulfonic acid hexahydrate in 200 ml of acetone. 270 g (41.3% of theory) of 1- (4-chlorophenoxy) 2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethane-2-one are obtained -naphthalenedisulfonate- (1,5) melting point 198 ° C.

If If

N- N-

NN NN

OH OH

'N 'N

x HCl x HCl

40 40

Aus dem nach Beispiel 1 erhaltenen l-(4-Chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -(1,2,4-triazol-1 -yl)-äthan-2-on-naph- From the l- (4-chlorophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1 - (1,2,4-triazol-1 -yl) -ethane-2-one-naph- obtained according to Example 1

226 g (0,42 Mol) l-(4-Chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1 -(1,2,4-triazol-l -yl)-äthan-2-on-naphthalindisulfonat-(l ,5) (Beispiel 1) werden in 500 ml Methylenchlorid aufge-45 schlämmt, mit 1000 ml gesättigter Natriumhydrogen-carbonatlösung versetzt und 5 Stunden gerührt. Die isolierte organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man nimmt den Rückstand in 1,51 Methanol auf, gibt bei ca. 0 bis 5 °C 17 g (0,45 Mol) 50 Natriumborhydrid in Portionen von ca. 1 g zu und lässt 15 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschliessend werden bei 0 °C 200 ml konzentrierte Salzsäure zugetropft und erneut 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 1000 ml gesättigte Natriumhy-S5 drogencarbonatlösung eingerührt, die wässrige Phase mit zweimal 500 ml Methylenchlorid und die organische Phase mit zweimal 200 ml Wasser ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum 60 eingeengt. Das zurückbleibende Öl löst man in 800 ml Äther und versetzt es mit trockenem Chlorwasserstoff im Überschuss. Man erhält 113,5 g (64% der Theorie) l-(4-Chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-äthan-2-ol-hydrochlorid als Isomerengemisch vom Schmelz-65 punkt 157-172 °C. 226 g (0.42 mol) l- (4-chlorophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1 - (1,2,4-triazol-l -yl) -ethane-2-one-naphthalenedisulfonate- (1,5) (Example 1) are slurried in 500 ml of methylene chloride, treated with 1000 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and stirred for 5 hours. The isolated organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is taken up in 1.51 methanol, 17 g (0.45 mol) of 50 sodium borohydride are added in portions of about 1 g at about 0 to 5 ° C. and the mixture is stirred for 15 hours at room temperature. 200 ml of concentrated hydrochloric acid are then added dropwise at 0 ° C. and the mixture is stirred again at room temperature for 15 hours. The reaction mixture is then stirred into 1000 ml of saturated sodium hy-S5 bicarbonate solution, the aqueous phase is extracted with two 500 ml of methylene chloride and the organic phase with two 200 ml of water. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated by distilling off the solvent in vacuo 60. The remaining oil is dissolved in 800 ml of ether and an excess of dry hydrogen chloride is added. 113.5 g (64% of theory) of 1- (4-chlorophenoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -1- (1,2,4-triazol-1-yl) -ethane-2- are obtained. ol hydrochloride as a mixture of isomers from melting point 65-157-172 ° C.

Analog den oben genannten Beispielen werden die nachfolgenden Verbindungen der Tabelle 1 erhalten. The following compounds of Table 1 are obtained analogously to the examples mentioned above.

Bsp. E.g.

4 4th

5 5

6 6

7 7

8 8th

9 9

10 10th

11 11

12 12

13 13

14 14

15 15

16 16

17 17th

18 18th

19 19th

633 185 633 185

Tabelle 1 Table 1

- 0 - CH - A - 0 - CH - A

- Cl - Cl

n ,? n,?

N II N II

A A

Schmelzpunkt (°C) Melting point (° C)

CO CO

173-83 (x HCl) 173-83 (x HCl)

CO CO

205-08 (x HCl) 205-08 (x HCl)

CO CO

138 (Zers.) (x HCl) 138 (dec.) (X HCl)

CO CO

83-86 83-86

CO CO

176 (x HCl) 176 (x HCl)

CO CO

140-42 (x HCl) 140-42 (x HCl)

CO CO

86-88 86-88

CO CO

172 (x HCl) 172 (x HCl)

CO CO

138 (x HCl) 138 (x HCl)

CO CO

156 (x HCl) 156 (x HCl)

CH(OH) CH (OH)

68-85 (x HCl), Isomerengem. 68-85 (x HCl), isomer gem.

CH(OH) CH (OH)

148-50 (x HCl), 148-50 (x HCl),

CH(OH) CH (OH)

170-74, 170-74,

CH(OH) CH (OH)

139-43 (x HCl), 139-43 (x HCl),

CH(OH) CH (OH)

171-73, 171-73,

CH(OH) CH (OH)

155-58 (x HCl), 155-58 (x HCl),

x„ x "

2,4-Cl2 2,4-Cl2

4- ©-« 4- © - «

4-F 2,6-Cl2 4-F 2,6-Cl2

3-C1 3-C1

4-CH3 4-Cl,2-CH3 4-J 4-CH3 4-Cl, 2-CH3 4-J

2,4-Cl2 2,4-Cl2

-Cl -Cl

4-4-F 4-4-F

3-C1 3-C1

Claims (2)

633185 2 633185 2 PATENTANSPRÜCHE PATENT CLAIMS 1. Antimykotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 2,4-Dichlorphenyl-triazolyl-äthanon (-ol) der allgemeinen Formel I 1. Antifungal agent, characterized by a content of at least one 2,4-dichlorophenyl-triazolylethanone (-ol) of the general formula I. Cl Cl - 0 - CH - A - - 0 - CH - A - G G - Cl - Cl (I) (I) in welcher in which A für eine Ketogruppe oder eine CH(OH)-Gruppierung steht, A represents a keto group or a CH (OH) group, X für Halogen, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht und n für ganze Zahlen von 0 bis 3 steht, X represents halogen, alkyl or optionally substituted phenyl and n represents integers from 0 to 3, und/oder deren physiologisch verträglichen Salzen. and / or their physiologically tolerable salts. 2. Verfahren zur Herstellung eines antimykotischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,4-Dichlorphenyl-triazolyl-äthanone (-ole) gemäss der Formel in Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt. 2. A process for the preparation of an antifungal agent, characterized in that 2,4-dichlorophenyl-triazolylethanols (ole) according to the formula in claim 1 are mixed with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. Es wurde gefunden, dass die neuen 2,4-Dichlorphenyl-triazolyl-äthanone (-ole) der allgemeinen Formel I It was found that the new 2,4-dichlorophenyl-triazolylethanols (-ols) of the general formula I 25 25th 30 30th