CH632521A5 - Process for the preparation of polyhalogenated steroids - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen mehrfach halogenierten Steroiden, und zwar von 2,9a,21-Trihalogen-11 ß, 17a-dihydroxy-6a-fluor- 16ß-methyl-pregna-l ,4-dien-3,20-dion-Verbindungen der Formel ch,x2 The invention relates to the production of new multi-halogenated steroids, namely from 2,9a, 21-trihalogen-11β, 17a-dihydroxy-6a-fluoro-16ß-methyl-pregna-l, 4-diene-3,20-dione Compounds of the formula ch, x2
worin Xj Chlor oder Fluor, X2 Brom oder Chlor und R2 den Acylrest Ac einer Carbonsäure darstellen, in der im Patentanspruch 1 definierten Weise. wherein Xj represents chlorine or fluorine, X2 bromine or chlorine and R2 represents the acyl radical Ac of a carboxylic acid, in the manner defined in claim 1.
s Nachstehend mit «nieder» bezeichnete kohlenstoffhaltige Verbindungen und Reste enthalten vorzugsweise bis und mit 7 Kohlenstoff atome. s Carbon-containing compounds and residues designated below as “preferably” preferably contain up to and including 7 carbon atoms.
Eine Acylgruppe Ac leitet sich vorzugsweise von den in der JOSteroidchemie gebräuchlichen Carbonsäuren z.B. mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere von entsprechenden aliphatischen, cycloaliphatischen, cyçloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder aliphatischen Carbonsäuren ab. Der Rest Acist insbesondere gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls 15 veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Äthoxy, oder Phenoxy, oder Halogen, z.B. Chlor, oder Carboxy substituiertes Niederalkanoyl, wie geradkettiges oder verzweigtes Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, Propionyl, Buty-ryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, 2-Äthyl-butyryl, 20 2,2- oder 3,3-Dimethyl-butyryl, Hexanoyl oder Heptanoyl, Hydroxyniederalkanoyl, z.B. 3-Hydroxypropionyl, Phenoxynie-deralkanoyl, z.B. Phenoxyacetyl, Halogenniederalkanoyl, z.B. Chloracetyl, oder Carboxyniederalkanoyl, z.B. 3-Carboxy-pro-pionyl oder 4-Carboxy-butyryl, Alkenoyl, z.B. Undecylenoyl, 25 Cycloalkylniederalkanoyl, z.B. Cyclopentylpropionyl oder Cy-clohexylacetyl, gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, z.B. Ben-zoyl, oder gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkanoyl oder -niederalkenoyl, z.B. Phenylacetyl, sowie ein Carboxyniederalkanoyl in Form eines Salzes, in erster Linie eines Alkali-30 metall-, wie Natrium- oder Kaliumsalzes. Dabei ist das Natriumsalz einer Verbindung der Formel I besonders bevorzugt, worin R2 für 3-Carboxypropionyl steht. An acyl group Ac is preferably derived from the carboxylic acids customary in JOSteroid chemistry, e.g. with at most 18 carbon atoms, in particular from corresponding aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or aliphatic carboxylic acids. The rest of the ac is especially optionally, e.g. by optionally etherified or esterified hydroxy, such as lower alkoxy, e.g. Methoxy or ethoxy, or phenoxy, or halogen, e.g. Chlorine or carboxy substituted lower alkanoyl such as straight or branched lower alkanoyl e.g. Acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, 2-ethyl-butyryl, 20 2,2- or 3,3-dimethyl-butyryl, hexanoyl or heptanoyl, hydroxy-lower alkanoyl, e.g. 3-hydroxypropionyl, phenoxy-deralkanoyl, e.g. Phenoxyacetyl, halogeno lower alkanoyl e.g. Chloroacetyl, or carboxy lower alkanoyl, e.g. 3-carboxy-propionyl or 4-carboxy-butyryl, alkenoyl, e.g. Undecylenoyl, 25 cycloalkyl-lower alkanoyl, e.g. Cyclopentylpropionyl or cy-clohexylacetyl, optionally substituted benzoyl, e.g. Benzoyl, or optionally substituted phenyl-lower alkanoyl or lower-alkenoyl, e.g. Phenylacetyl, and a carboxy-lower alkanoyl in the form of a salt, primarily an alkali metal, such as sodium or potassium salt. The sodium salt of a compound of the formula I is particularly preferred in which R2 is 3-carboxypropionyl.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen wertvolle 35 pharmakologische Eigenschaften. So zeichnen sie sich durch eine hervorragende antiinflammatorische Wirksamkeit bei einer verminderten systemischen Wirkung aus. So z.B. bei lokaler Anwendung im Rohwattegranulomtest an der Ratte kann man die Hemmung der entzündlichen Vorgänge im Dosisbereich von 40 etwa 0,001 bis etwa 0,10 mg/Pellet feststellen, wobei aber die ersten Anzeichen einer systemischen Wirkung erst an oder sogar oberhalb der oberen Grenze dieses Dosisbereichs bemerkbar sind, und zwar die Gewichtsabnahme des Thymus oberhalb 0,03 mg/Pellet und des gesamten Körpers erst bei 1,0 mg/Pel-45 let. Bei der topischen Verabreichung (Rattenohr-Test nach To-nelli) liegt ED50 sogar bei etwa 10-30 mcg/ml. - Wegen diesen biologischen Eigenschaften sind die neuen Verbindungen in allen Indikationen, für die sich Glucocorticoid-Steroide mit entzündungshemmenden Eigenschaften eignen, insbesondere je-50 doch als topisch anzuwendende antiinflammatorische Glucocor-tieoide, z.B. zur Behandlung von entzündlichen Dermatosen, wie Ekzemen, Dermatiden, oder partiell corticoidresistenten Dermatosen, z.B. Psoriasis, verwendbar. Sie können zudem als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher 55 Stoffe, insbesondere anderer pharmakologisch wirksamer Steroide, Anwendung finden. The compounds according to the invention have valuable pharmacological properties. They are characterized by an excellent anti-inflammatory effectiveness with a reduced systemic effect. So e.g. When used locally in the raw cotton granuloma test in the rat, the inhibition of inflammatory processes in the dose range from 40 to about 0.001 to about 0.10 mg / pellet can be determined, but the first signs of a systemic effect are only noticeable at or even above the upper limit of this dose range weight loss of the thymus above 0.03 mg / pellet and the entire body only at 1.0 mg / Pel-45 let. For topical administration (rat ear test according to To-nelli) ED50 is even around 10-30 mcg / ml. Because of these biological properties, the new compounds are in all indications for which glucocorticoid steroids with anti-inflammatory properties are suitable, but in particular as topical anti-inflammatory glucocortoids, e.g. for the treatment of inflammatory dermatoses, such as eczema, dermatids, or partially corticoid-resistant dermatoses, e.g. Psoriasis, usable. They can also be used as valuable intermediates for the production of other useful substances, in particular other pharmacologically active steroids.
CH„ CO CH "CO
H0\ /\i l H0 \ / \ i l
60 60
Cl Cl
Cn| Cn |
. 0R„ . 0R "
\ ^ \l/.\ / \ / \, • • • \ ^ \ l /. \ / \ / \, • • •
1 1 XlJ 1 1 XlJ
CH. CH.
/ \ ^ \ / / \ ^ \ /
(/ (/
(I) (I)
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin X; Fluor oder Chlor, X2 Chlor und R2 Niederalkanoyl, z.B. Propionyl, darstellen. The invention relates primarily to compounds of the formula I in which X; Fluorine or chlorine, X2 chlorine and R2 lower alkanoyl, e.g. Propionyl.
Die Erfindung betrifft vor allem die im Beispiel genannte Verbindung der Formel I. The invention relates primarily to the compound of the formula I mentioned in the example.
Erfindungsgemäss werden Verbindungen der Formel i in an sich bekannter Weise hergestellt, wenn man in einer Verbindung der allgemeinen Formel According to the invention, compounds of the formula i are prepared in a manner known per se if one is in a compound of the general formula
3 3rd
632 521 632 521
™2'X2 ™ 2'X2
HO • C"3 C0 \ / \l I HO • C "3 C0 \ / \ l I
_ • • - ■ m . . _ • • - ■ m. .
.^1 I | . ^ 1 I |
v * • v * •
\l/.\ / \ / \ \ l /. \ / \ / \
O-R O-R
I I X, | • • ] • I I X, | • •] •
V \ / V \ /
CH. CH.
(A) (A)
worin R2, Xj und X2 die obengenannten Bedeutungen haben, ein Molekül Chlor an die 1,2-Doppelbindung anlagert und aus dem l,2-Dichlor-pregn-4-en-3,20-dion-Zwischenprodukt ein Mol Chlorwasserstoff abspaltet. Die Anlagerung von Chlor an die 1,2-Doppelbindung kann durch Behandeln mit elementarem Chlor oder mit einem Gemisch von zwei verschiedenen chlorartigen Verbindungen, von denen eine positives und die andere aber negatives Chlor abgibt, erfolgen. in which R2, Xj and X2 have the meanings given above, attaches a molecule of chlorine to the 1,2-double bond and cleaves one mole of hydrogen chloride from the 1,2-dichloro-pregn-4-ene-3,20-dione intermediate. The addition of chlorine to the 1,2-double bond can take place by treatment with elemental chlorine or with a mixture of two different chlorine-like compounds, one of which releases positive and the other but negative chlorine.
Die Behandlung mit elementarem Chlor kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, oder einer Carbonsäure, insbesondere einer niederaliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, oder einem Derivat davon, wie einem Säureamid, z.B. Dimethylformamid, oder einem Nitrii, wie einem Nieder-alkannitril, z.B. Acetonitril, durchgeführt werden. Vorteilhafterweise kann man auch Gemische von solchen Lösungsmitteln verwenden, insbesondere Gemische eines Äthers, wie Dioxan, mit einer der genannten Niederalkancarbonsäuren. Die Chlorierung wird üblicherweise mit der stöchiometrischen Menge Chlor bei tiefer Temperatur, etwa zwischen — 50° und +30°, z.B. zwischen — 20° und +10°, und unter Ausschluss von Licht durchgeführt. Elemental chlorine treatment can be carried out in an inert organic solvent, e.g. an ether such as dioxane or tetrahydrofuran, a halogenated hydrocarbon, e.g. Methylene chloride, or a carboxylic acid, especially a lower aliphatic carboxylic acid, such as acetic acid or propionic acid, or a derivative thereof, such as an acid amide, e.g. Dimethylformamide, or a nitrii such as a lower alkanitrile e.g. Acetonitrile. Mixtures of such solvents can advantageously also be used, in particular mixtures of an ether, such as dioxane, with one of the lower alkane carboxylic acids mentioned. The chlorination is usually carried out with the stoichiometric amount of chlorine at low temperature, e.g. between - 50 ° and + 30 °, e.g. between - 20 ° and + 10 °, and carried out in the absence of light.
Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der Formel A in einem der genannten Lösungsmittel, z.B. Dioxan, gelöst und mit einer Lösung von Chlor in einer niederaliphatischen Carbonsäure, z.B. Propionsäure, versetzt; diese Lösung wird dann z.B. bei der genannten Temperatur stehen gelassen. According to a particularly preferred embodiment, the compound of formula A is in one of the solvents mentioned, e.g. Dioxane, dissolved and with a solution of chlorine in a lower aliphatic carboxylic acid, e.g. Propionic acid, added; this solution is then e.g. left at the temperature mentioned.
Im Gemisch von zwei verschiedenen Chlorierungsmitteln verwendet man als Reagenzien, die positives Chlor freisetzen können, u.a. chlorierte Säureamide oder Säureimide, wie Chlor-succinimid oder Chloracetamid; während als solche, die negatives Chlor liefern, z.B. Chlorwasserstoff, ferner Alkalimetallchloride eingesetzt werden. In a mixture of two different chlorinating agents, reagents that can release positive chlorine are used, among others. chlorinated acid amides or acid imides such as chlorosuccinimide or chloroacetamide; while as those that provide negative chlorine, e.g. Hydrogen chloride, also alkali metal chlorides are used.
Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus dem 1,2-Dichlor-pregn-4-en-3,20-dion-Zwischenprodukt wird zweckmässig durch Behandeln mit einem basischen Mittel bewerkstelligt. Als basische Mittel eignen sich z.B. tertiäre organische Stickstoffbasen, wie niederaliphatische Amine, z.B. Triniederalkylamin, wie Triäthylamin, heteroaromatische Basen, z.B. Pyridin oder Colli-din, oder gemischte aliphatisch-aromatische Basen, wie N,N-Di-niederalkyl-anilin, z.B. N,N-Dimethyl-anilin. Vorzugsweise arbeitet man mit einem Überschuss der Base, die zugleich als Lösungsmittel dienen kann. Man kann jedoch auch anorganische Basen verwenden, wie insbesondere die auch zur Hydrolyse des unten beschriebenen llß-Trifluoracetats verwendeten Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z.B. Kalium- oder Na-triumacetat oder hydrogencarbonat, in wässrig-alkoholischer Lösung, sowie die entsprechenden Hydroxide. Die Dehydro-chlorierung wird vorzugsweise in einem Temperaturintervall von etwa 20 °C bis etwa 100 °C vorgenommen. Zweckmässig werden solche Mittel und Reaktionsbedingungen gewählt, welche die übrigen Funktionsgruppen, insbesondere diejenigen in 17- und/oder 21-Stellung, unbeeinflusst lassen. The elimination of hydrogen chloride from the 1,2-dichloro-pregn-4-en-3,20-dione intermediate is expediently accomplished by treatment with a basic agent. Suitable basic agents are e.g. tertiary organic nitrogen bases such as lower aliphatic amines e.g. Tri-lower alkylamine such as triethylamine, heteroaromatic bases e.g. Pyridine or collidine, or mixed aliphatic-aromatic bases such as N, N-di-lower alkyl-aniline, e.g. N, N-dimethyl aniline. It is preferable to work with an excess of the base, which can also serve as a solvent. However, inorganic bases can also be used, such as in particular the alkali metal or alkaline earth metal salts also used for the hydrolysis of the IIβ-trifluoroacetate described below, e.g. Potassium or sodium acetate or hydrogen carbonate, in aqueous alcoholic solution, as well as the corresponding hydroxides. The dehydrochlorination is preferably carried out in a temperature range from about 20 ° C. to about 100 ° C. Appropriately, means and reaction conditions are selected which leave the other functional groups, in particular those in the 17 and / or 21 position, unaffected.
Zweckmässig wird vor der Chloranlagerung an die 1,2-Doppelbindung einer Verbindung der Formel A die 1 lß-Hydroxyl- Before the addition of chlorine to the 1,2-double bond of a compound of the formula A, the 1β-hydroxyl-
gruppe, z.B. durch Veresterung, vorzugsweise als Trifluorace-tyloxygruppe, geschützt, wobei man eine Verbindung der Formel A mit einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat einer Säure, z.B. mit Trifluoressigsäurechlorid oder -anhydrid, in an s sich bekannter Weise umsetzt. Die Trifluoracetylgruppe lässt sich bekanntlich leicht solvolytisch, z.B. hydrolytisch oder alko-holytisch, abspalten, z.B. durch Einwirkung von Alkalimetalloder Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten, -hydrogencarbo-naten oder -acetaten, in einem geeigneten, z.B. alkoholischen, io wie methanolischen, oder wässrig-alkoholischen Medium. Eine besondere Ausführungsart der Solvolyse der 11-Trifluoracetyl-oxygruppe ist in der Deutschen Patentschrift 1 593 519 beschrieben, die vornehmlich deshalb in Betracht kommt, weil dabei eine in der 17a-Stellung vorhandene veresterte Hydro-15 xylgruppe unversehrt bleibt; dabei geht man so vor, dass man die llß-Trifluoracetyloxy-Verbindung in einem Niederalkanol mit dem Salz einer Säure, deren pKa-Wert im Bereich von etwa 2,3 bis etwa 7,3 liegt, wie mit einem Alkalimetallazid, z.B. Natrium- oder Kaliumazid, oder Alkalimetallformiat, z.B. Na-20 trium- oder Kaliumformiat, behandelt, wobei dieses Salz gegebenenfalls auch nur in katalytischen Mengen verwendet werden kann. Ferner kann man die llß-Trifluoracetylgruppe auch durch Behandeln mit anderen basischen Agenzien entfernen, z.B. mit Aminen, insbesondere mit heteroaromatischen Basen, 25 wie Pyridin oder Collidin. Schliesslich kommt auch die Spaltung der Trifluoracetyloxygruppe durch Einwirkung von Silikagel gemäss dem in der Deutschen OLS 2 144 405 beschriebenen Verfahren in Betracht. group, e.g. protected by esterification, preferably as a trifluoroacetyloxy group, whereby a compound of formula A with a suitable reactive derivative of an acid, e.g. with trifluoroacetic acid chloride or anhydride, in a manner known per se. The trifluoroacetyl group is known to be easily solvolytic, e.g. hydrolytic or alcoholic, split off, e.g. by the action of alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates, hydrogen carbonates or acetates, in a suitable, e.g. alcoholic, io such as methanolic, or aqueous-alcoholic medium. A special embodiment of the solvolysis of the 11-trifluoroacetyloxy group is described in German Patent 1,593,519, which is primarily considered because an esterified hydro-15xyl group present in the 17a position remains intact; the procedure is such that the llß-trifluoroacetyloxy compound in a lower alkanol with the salt of an acid whose pKa is in the range from about 2.3 to about 7.3, as with an alkali metal azide, e.g. Sodium or potassium azide, or alkali metal formate, e.g. Na-20 trium or potassium formate, treated, this salt can optionally also be used only in catalytic amounts. Furthermore, the llß-trifluoroacetyl group can also be removed by treatment with other basic agents, e.g. with amines, especially with heteroaromatic bases, such as pyridine or collidine. Finally, the cleavage of the trifluoroacetyloxy group by the action of silica gel according to the process described in German OLS 2 144 405 also comes into consideration.
Die Freisetzung der llß-Hydroxylgruppe aus der geschütz-30 ten Form kann unmittelbar nach der Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung oder gleichzeitig mit der Dehydrochlorie-rung mittels einer Base, aber gegebenenfalls auch erst anschliessend an diesen Schritt separat erfolgen. The release of the 11β-hydroxyl group from the protected form can take place immediately after the addition of chlorine to the 1,2-double bond or simultaneously with the dehydrochlorination by means of a base, but optionally also only subsequently after this step.
Die Ausgangsstoffe der Formel A können z.B. hergestellt 35 werden, indem man z.B. in an sich bekannter Weise in einer 6a-Fluor-llß,21-dihydroxy-16ß-methyl-9a-X1-17a-OR2-pregna-l,4-dien-3,20-dion-Verbindung die 21-Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Derivat einer organischen Sulfonsäure, insbesondere mit einem entsprechenden 40 Sulfonsäurechlorid in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, in die entsprechende organische Sulfonyloxygruppe umwandelt und diese gegen das Halogenatom X2 austauscht. The starting materials of formula A can e.g. be made by e.g. in a manner known per se in a 6a-fluoro-11ß, 21-dihydroxy-16ß-methyl-9a-X1-17a-OR2-pregna-1, 4-diene-3,20-dione compound by treating the 21-hydroxy group with a reactive derivative of an organic sulfonic acid, in particular with a corresponding sulfonic acid chloride in the presence of a base, for example Pyridine, converted into the corresponding organic sulfonyloxy group and exchanged it for the halogen atom X2.
Verfahrensgemäss erhältliche Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften, d.h. Verbindungen, worin R2 « einen Carboxy-niederalkanoylrest darstellt, können in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, -carbonat oder hydrogencarbonat (wobei man vorzugsweise die äquivalente Menge der Base verwendet), üblicherweise in ei-50 nem wässrigen oder wässrig-alkoholischen Medium, in ihre Salze überführt werden. Compounds of formula I obtainable according to the process with salt-forming properties, i.e. Compounds in which R 2 represents a carboxy-lower alkanoyl radical can be treated in a manner known per se by treatment with a suitable base, such as an alkali metal such as sodium or potassium hydroxide, carbonate or hydrogen carbonate (preferably using the equivalent amount of the base) , usually in an aqueous or aqueous-alcoholic medium, are converted into their salts.
Umgekehrt kann man ein verfahrensgemäss erhältliches Salz einer Verbindung der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften in die freie Verbindung überführen, z.B. ein entspre-55 chendes Salz mit einer Säure, wie einer anorganischen Säure behandeln (z.B. durch Ansäuern eine Lösung des Salzes in einem wässrigen oder wässrig-organischen Medium auf einen pH-Wert von etwa 1-2 bringen. Conversely, a process-obtainable salt of a compound of formula I with salt-forming properties can be converted into the free compound, e.g. treat a corresponding salt with an acid, such as an inorganic acid (e.g., by acidifying a solution of the salt in an aqueous or aqueous organic medium to a pH of about 1-2.
Vorzugsweise setzt man in den obigen Verfahrensschritten 60 diejenigen Ausgangsstoffe ein, die zu vorstehend als besonders bevorzugt beschriebenen Verbindungen führen.. In process steps 60 above, preference is given to using those starting materials which lead to the compounds described above as being particularly preferred.
Die gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellten Endstoffe können als pharmazeutische Präparate enthaltend eine erfindungsgemässe Verbindung der Formel I als Wirkstoff, so-6S wie zur Herstellung von solchen pharmazeutischen Präparaten, Verwendung finden. The end products produced according to the present invention can be used as pharmaceutical preparations containing a compound of the formula I according to the invention as active ingredient, so-6S as for the production of such pharmaceutical preparations.
Dabei kommen in erster Linie topisch anwendbare pharmazeutische Präparate, wie Cremen, Salben, Pasten, Schäume, First and foremost, topical pharmaceutical preparations such as creams, ointments, pastes, foams,
632 521 632 521
Tinkturen und Lösungen, in Frage, die von etwa 0,005% bis etwa 0,1 % des Wirkstoffs enthalten, ferner Präparate zur oralen Verabreichung, z.B. Tabletten, Dragées und Kapseln, und parenteralen Verabreichung. Die Herstellung solcher Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise. Tinctures and solutions, in question, containing from about 0.005% to about 0.1% of the active ingredient, also preparations for oral administration, e.g. Tablets, dragées and capsules, and parenteral administration. Such preparations are produced in a manner known per se.
Die gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellten neuen Verbindungen verwendet man vorzugsweise zur Behandlung von Entzündungen, in erster Linie als lokal anzuwendende antiinflammatorische Glucocorticoide, üblicherweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, besonders in Form von topisch anwendbaren pharmazeutischen Präparaten. The new compounds produced according to the present invention are preferably used for the treatment of inflammation, primarily as locally applicable anti-inflammatory glucocorticoids, usually in the form of pharmaceutical preparations, especially in the form of topically applicable pharmaceutical preparations.
Im nachfolgenden Beispiel sind Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. In the following example, temperatures are given in degrees Celsius.
Beispiel example
Eine Lösung von 3,7 g 21-Chlor-6a,9a-difluor-llß, 17a-dihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17-propionat in 30 ml Dioxan versetzt man mit 1,85 ml einer Lösung, die durch Einleiten von 7,7 g Chlorgas in 100 ml Propionsäure zubereitet wird. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Tage bei 3-4° stehengelassen, und danach mit Chloroform verdünnt, nacheinander mit einer lOprozentigen Kalium-jodid-Lösung, einer lOprozentigen Natriumthiosulfat-Lösung, verdünnter Natronlauge gedampft. Das so erhaltene rohe l|,2|,21-TrichIor-6a,9a-difluor-llß,17a-dihydroxy-16ß-methylpregn-4-en-3,20-dion-17-propionat wird zur HC1-Abspaltung in Methylenchlorid gelöst und durch eine Säule von 37 g basischem Aluminiumoxid (Aktivität 2) filtriert. Die elu-ierte Lösung wird eingedampft und aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert, womit 2,21-Dichlor- 6a,9a-difluor-llß,17a-dihydroxy-16ß-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat, Smp. 202-204° resultiert. A solution of 3.7 g of 21-chloro-6a, 9a-difluoro-11ß, 17a-dihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione-17-propionate in 30 ml of dioxane is mixed with 1 , 85 ml of a solution prepared by bubbling 7.7 g of chlorine gas into 100 ml of propionic acid. The reaction mixture is left to stand at 3-4 ° for 5 days and then diluted with chloroform, successively evaporated with a 10% potassium iodide solution, a 10% sodium thiosulfate solution, dilute sodium hydroxide solution. The crude l |, 2 |, 21-trichloro-6a, 9a-difluoro-llß, 17a-dihydroxy-16ß-methylpregn-4-ene-3,20-dione-17-propionate thus obtained is used for elimination of HC1 in methylene chloride dissolved and filtered through a column of 37 g of basic aluminum oxide (activity 2). The eluted solution is evaporated and recrystallized from methylene chloride ether, with which 2,21-dichloro-6a, 9a-difluoro-11ß, 17a-dihydroxy-16ß-methylpregna-l, 4-diene-3,20-dione-17 -propionate, mp. 202-204 ° results.
Der Ausgangsstoff kann folgendermassen hergestellt werden: The starting material can be produced as follows:
a) Eine Suspension von 1,0 g21-Chlor-9ß,llß-epoxy-17a-hydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-propio-nat in 5,4 ml Dioxan und 1,4 ml Orthoameisensäuretriäthylester wird mit 0,9 ml einer Lösung, bestehend aus 277 mg p-Toluol-sulfonsäure, 2,7 ml Dioxan und 0,55 ml Äthylalkohol, versetzt und 90 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 3,8 ml Pyridin wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, dreimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der so erhaltene rohe 3-Äthylenoläther (3-Äthoxy-21-chlor- a) A suspension of 1.0 g21-chloro-9ß, 11ß-epoxy-17a-hydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dione-17-propionate in 5.4 ml of dioxane and 1.4 ml of triethyl orthoformate is mixed with 0.9 ml of a solution consisting of 277 mg of p-toluenesulfonic acid, 2.7 ml of dioxane and 0.55 ml of ethyl alcohol, and the mixture is stirred at room temperature for 90 minutes. After adding 3.8 ml of pyridine, the reaction mixture is diluted with ethyl acetate, washed three times with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated in a water jet vacuum. The crude 3-ethylenol ether (3-ethoxy-21-chloro-
9ß,llß-epoxy-17a-hydroxy-16ß-methylpregna-3,5-dien-20-on-17-propionat) wird in einem Gemisch von 50 ml Tetra-hydrofuran und 10 ml Wasser gelöst und während 40 Minuten bei Zimmertemperatur mit gasförmigem Perchlorfluorid behan-5 delt. Nachdem man anschliessend während 10 Minuten Stickstoff durchgeleitet hat, wird die Reaktionslösung mit Äthylacetat verdünnt, nacheinander mit 10% Kaliumjodid-Lösung, mit 10% Natriumthiosulfat-Lösung und dreimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Wasser-lo Strahlvakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt wird über eine 100-fache Gewichtsmenge Kieselgel (Stufensäule) chromatographiert. Die mit einem Gemisch von Toluol-Äthyl-acetat (90:10) eluierten Fraktionen ergeben, aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert, das 21-Chlor-6a-fluor-9ß,llß-iî epoxy- 17a-hydroxy-l 6ß-methyl-pregn-4-en,3,20-dion-17-propionat, Smp. 174—177°. 9ß, 11ß-epoxy-17a-hydroxy-16ß-methylpregna-3,5-dien-20-one-17-propionate) is dissolved in a mixture of 50 ml of tetra-hydrofuran and 10 ml of water and with for 40 minutes at room temperature gaseous perchlorofluoride treated. After nitrogen has subsequently been passed through for 10 minutes, the reaction solution is diluted with ethyl acetate, washed successively with 10% potassium iodide solution, with 10% sodium thiosulfate solution and three times with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated in a water-jet vacuum. The resulting crude product is chromatographed over a 100-fold amount by weight of silica gel (step column). The fractions eluted with a mixture of toluene-ethyl acetate (90:10), recrystallized from methylene chloride / ether, give the 21-chloro-6a-fluoro-9β, 11β-iî epoxy-17a-hydroxy-1 6ß-methyl- pregn-4-en, 3,20-dione-17-propionate, mp 174-177 °.
b) 720 mg der letztgenannten Verbindung werden in einem Kunststoffgefäss mit 14,5 ml eines Reagens, zubereitet durch Vermischen von 10 g Harnstoff mit 13,25 g wasserfreiem flüssi- b) 720 mg of the latter compound are prepared in a plastic vessel with 14.5 ml of a reagent, prepared by mixing 10 g of urea with 13.25 g of anhydrous liquid
20 gern Fluorwasserstoff, Übergossen und während 3 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 55 ml eiskalte gesättigte Ammoniak-Lösung gegossen, mit Essigsäure schwach angesäuert und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit eiskalter ver-25 dünnter Natronlauge gewaschen, getrocknet und am Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird über eine lOOfache Gewichtsmenge Kieselgel (Stufensäule) chromatographiert. Die mit einem Gemisch von Toluol-Essigester (90:10) eluierten Fraktionen ergeben, aus Methylenchlroid/ 20 like hydrogen fluoride, poured over and stirred for 3 hours under ice cooling. The reaction mixture is poured onto 55 ml of ice-cold saturated ammonia solution, slightly acidified with acetic acid and extracted twice with chloroform. The organic phases are combined, washed with ice-cold, dilute sodium hydroxide solution, dried and evaporated in a water jet vacuum. The crude product is chromatographed over a 100-fold amount by weight of silica gel (step column). The fractions eluted with a mixture of toluene-ethyl acetate (90:10) result from methylene chloride /
so Äther umkristallisiert, das 21-Chlor-6a,9a-difluor-llß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-propionat, Smp. 212-213°. so recrystallized ether, the 21-chloro-6a, 9a-difluoro-11ß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dione-17-propionate, mp. 212-213 °.
c) Eine Lösung von 228 mg 21-Chlor-6a,9a-difluor-llß,17cc-dihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17- c) A solution of 228 mg of 21-chloro-6a, 9a-difluoro-11ß, 17cc-dihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dione-17-
35 propionat in 11,4 ml Dioxan wird nach Zugabe von 230 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon (DDQ) während 20 Stunden unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft und der amorphe Rückstand über eine 100-fache Gewichtsmen-40 ge Kieselgel (Stufensäule) chromatographiert. Die mit einem Gemisch von Methylenchlorid-Methanol (99:1) eluierten Fraktionen ergeben das reine 21-Chlor-6ot,9a-difIuor-llß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propio-nat, das nach Umlösen aus Methylenchlorid/Äther bei « 220—221° schmilzt. 35 propionate in 11.4 ml of dioxane is heated to reflux under the nitrogen atmosphere for 20 hours after the addition of 230 mg of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ). The reaction mixture is evaporated in a water jet vacuum and the amorphous residue is chromatographed over a 100-fold amount by weight silica gel (step column). The fractions eluted with a mixture of methylene chloride-methanol (99: 1) give the pure 21-chloro-6ot, 9a-difIuor-11ß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-l, 4-diene-3.20- dione-17-propionate, which melts at «220-221 ° after being dissolved from methylene chloride / ether.
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