CH631441A5 - Verfahren zur herstellung neuer cyclopentanderivate. - Google Patents

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CH631441A5
CH631441A5 CH869977A CH869977A CH631441A5 CH 631441 A5 CH631441 A5 CH 631441A5 CH 869977 A CH869977 A CH 869977A CH 869977 A CH869977 A CH 869977A CH 631441 A5 CH631441 A5 CH 631441A5
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer prostaglandinanaloger Cyclopentanderivate der Formel I"
coor
1
(XIV)
coor
1'
(I")
in welcher
R1" Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cyclo-aliphatischen Rest mit 1 bis 8 C-Atomen oder einen araliphatischen Rest mit 7 bis 9 C-Atomen oder ein physiologisch verträgliches Metall-, NH4- oder substituiertes Ammoniumion, das sich von einem primären, sekundären oder tertiären Amin ableitet,
R2 einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 C-Atomen und
A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 C-Atomen bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XII
umsetzt und aus letzterer durch saure Sovolyse die Ketal-schutzgruppe entfernt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I,
15 worin R1 die zur Formel I nach Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, alkalisch verseift zu einer Verbindung der Formel I', worin R1' Wasserstoff bedeutet, und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I', worin R1' Wasserstoff bedeutet, verestert,
20 oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I', worin R1' Wasserstoff bedeutet, in ein physiologisch verträgliches Metall-, NH4- oder substituiertes Ammoniumsalz überführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel XII können her-25 gestellt werden, indem man a) einen Alkohol der Formel II
ch2oh
(ii)
35
zu einem Aldehyd der Formel III
(XII)
cho
(hd
45
in der Y eine Einfachbindung, eine CH2-Gruppe oder die OH,
50
oxydiert,
b) den Aldehyd der Formel III mit einem Dithiol der Formel IV
HS—CH2—X—CH2—SH (IV)
worin X eine Einfachbindung, eine CH2-Gruppe oder eine
—C—Gruppe bedeutet, mit einem Ylid der Formel XIII
CH
(R6)3P = CH-COOR1
(XIII)
GH,
55 —C—Gruppe bedeutet, in Gegenwart saurer Katalysatoren in der die Reste R6 gleich oder verschieden sind und geradkettiges Cj- bis C4-Alkyl oder Phenyl bedeuten und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel XIV
CH,
in ein Dithioacetal der Formel V
überführt,
631441
4
c) das Dithioacetal der Formel V mit einem Diol der Formel VI
HO—H2C—Y—CH2—OH
worin Y eine Einfachbindung, eine CH2-Gruppe oder eine
CH3
[
—C—Gruppe bedeutet t
CH,
in Gegenwart saurer Katalysatoren zu einem Ketal der For- 15 mei VII
reduziert,
g) die Thioacetalgruppe der Verbindung der Formel XI schonend abspaltet, wobei ein Aldehyd der Formel XII
umsetzt,
d) das Nitrii der Formel VII in einen Aldehyd der Formel VIII
■ A
H2C CH2
(XII)
35
oh
40
CHO
durch Reduktion und Hydrolyse überführt,
e) den Aldehyd der Formel VIII mit einem Phosphonat 45 der Formel IX
O O
II II
(R50)2P—CH2—C—A—O—R2
(IX)
50
worin A und R2 die zur Formel I angegebene Bedeutung hat und R5 einen geradkettigen oder verzweigten (Cj-CJ-Alkylrest bedeutet, zu einem ungesättigten Keton der Formel X
A
55
H2?
gebildet wird.
Unter den genannten Substituenten sind die folgenden bevorzugt:
Für R1": Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 2 bis 4-C-Atomen, ein Cycloallcylrest mit 5 bis 7 C-Atomen, ein Aralkylrest mit 7 oder 8 C-Atomen sowie ein physiologisch verträgliches Metall-, NH4- oder substituiertes Ammoniumion, das sich von einem primären, sekundären oder tertiären Amin ableitet.
Für R2: ein geradkettiger, verzweigter, gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 C-Atomen.
Für A: eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 C-Atomen.
Das im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 2-(5-Hydroxypentyl)-3-oxo-cyclopentylnitril der Formel II kann nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Ein beschrittener Weg besteht darin, dass man Cyclopentan-2-on--carbonsäure-äthylester der Formel umsetzt,
f) das ungesättigte Keton der Formel X zu einem Alkohol der Formel XI
mit 5-Acetoxy-pentyljodid der Formel
J—(CH2)4—CH—O—C—CH,
5
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zu dem 1-substituierten Cyclopentan-2-on-carbonsäureäthyl-ester der Formel
O
(ch2)4 - ch2 - 0 - c - ch3
umsetzt, mit Eisessig/H2S04 zur Verbindung 0
O
II
(ch2)4 - ch2 - 0 - c - ch3
decarboxyliert und analog zu dem in der DT-OS 24 30 700 beschriebenen Verfahren über die Verbindungen
X = Halogen zur Verbindung II gelangt.
Die Oxydation von II zu III erfolgt im allgemeinen mit Oxydationsmitteln, die für die Oxydation von aliphatischen Alkoholen zu Aldehyden gebräuchlich sind. Einige Methoden sind z.B. in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 7/1, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1954, Seite 159 ff. angegeben.
Weitere geeignete Oxydationsmittel sind der aus Thio-anisol und Chlor gebildete Komplex [J. Org. Chem. 38, 1233 (1973)], der Chromtrioxyd-Pyridinkomplex [J. Org. Chem. 35, 4000 (1970) bzw. J. Org. Chem. 26, 4814 (1961)], sowie Dimethylsulfoxyd mit verschiedenen Koreaktanten [J. Amer. Chem. Soc. 87, 5661 (1965), 88, 1762 (1966), 89, 5505 (1967) Chem. Rev. 67, 247 (1967)].
Ein besonders bevorzugtes Verfahren stellt die Oxydation mit dem aus Dimethylsulfid und N-Chlorsuccinimid gebildeten Komplex dar. Dabei folgt man im wesentlichen den Angaben in J. Amer. Chem. Soc. 94, 7586 (1972).
Der Aldehyd der Formel III kann nun destillativ oder durch Chromatographie gereinigt werden, es ist jedoch vorteilhaft, ihn in roher Form in Gegenwart saurer Katalysatoren in inerten Lösungsmitteln mit Dithiolen der Formel IV zu den Dithioacetalen der allgemeinen Formel V direkt und selektiv umzusetzen.
Dabei wird der selektive Schutz der Aldehydgruppe in III vor der ebenfalls in III vorhandenen Ketofunktion durch Arbeiten mit in etwa stöchiometrischen Mengen an Dithiolen der Formel IV erreicht, wobei die Reaktion zwischen — 10°C und +30°C durchgeführt wird.
Eine bevorzugte Ausführungsform des obigen Verfahrens besteht darin, dass man den rohen Aldehyd III mit einem geringen Überschuss eines Dithiols der Formel IV in Gegenwart von Bortrifluoridätherat und gegebenenfalls eines was-5 serbindenden Mittels wie Magnesiumsulfat in Benzol oder Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen —5 und +10°C reagieren lässt.
Die so entstandenen Dithioacetale V können schliesslich durch Destillation oder Chromatographie gereinigt oder aber io direkt mit einem Diol der Formel VI in Gegenwart saurer Katalysatoren in inerten Lösungsmitteln wie Benzol oder To-luol gegebenenfalls in Gegenwart wasserbindender Mittel zu den Ketalen der Formel VII umgesetzt werden. Eine bevorzugte Ausführungsform des obigen Verfahrens besteht nun 15 darin, dass man das Dithioacetal V mit etwas mehr als der berechneten Menge eines Diols VI in Benzol oder Toluol mit einem sauren Katalysator wie zum Beispiel p-Toluolsul-fonsäure am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt und anschliessend in üblicher Weise aufarbeitet.
20 Die Ketale der Formel VII können durch Hochvakuumdestillation oder Chromatographie gereinigt werden und anschliessend in an und für sich bekannter Weise zu den Aldehyden der Formel VIII reduziert werden. Hierfür eignen sich alle für die Reduktion von Nitrilen zu Aldehyden be-25 kannten Reduktionsmittel, vorzugsweise komplexe Metall-hydride wie Lithiumtriäthoxyaluminiumhydrid. Besonders bevorzugt ist Diisobutylaluminiumhydrid in inerten Lösungsmitteln wie aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen oder wasserfreien Äthern wie Diäthyläther, Tetrahy-30 drofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan.
Die Reduktion wird bei —40 bis +40°C, vorzugsweise bei —10 bis +10QC durchgeführt.
Die Reduktion von VII kann man beispielsweise so durchführen, dass man bei —5 bis +5°C zu einer Lösung von 35 VII in Toluol die äquimolare Menge oder einen geringen Überschuss an Diisobutylaluminiumhydrid zutropft. Nach zwei bis drei Stunden ist die Reduktion im allgemeinen beendet und das Aldimin kann durch Zugabe von Eisessig und Wasser zum Aldehyd VIII hydrolysiert werden. 40 Aldehyde der Formel VIII können ohne weitere Reinigung für den nächsten Verfahrensschritt eingesetzt werden. Gegebenenfalls können sie durch Säulenchromatographie gereinigt werden. Die Umsetzung der Phosphate der Formel IX mit Verbindungen der Formel VIII kann unter den 45 für die Horner-Reaktion gebräuchlichen Bedingungen durchgeführt werden, beispielsweise in Äthern bei Raumtemperatur. Als Äther kommen bevorzugt in Betracht Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dimethoxyäthan. Das Phosphonat wird zur besseren Vervollständigung der Reaktion im Überschuss 50 eingesetzt.
Die Reaktion ist gewöhnlich nach 3-24 Stunden bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C beendet. Das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel X wird dann durch übliche Verfahren aus der Reaktionsmischung isoliert und 55 gereinigt. Einzelheiten über die Durchführung dieser Reaktion sind in J. Amer. Chem. Soc. 83, 1733 (1961) beschrieben.
Die Phosphonate der Formel IX sind entweder bekannt [J. Org. Chem. 30, 680 (1965)] oder können analog zu be-60 kannten Verfahren hergestellt werden [z.B. J. Amer. Chem. Soc. 88, 5654 (1966)].
Verbindungen der Formel XI können durch die Behandlung der Verbindungen der Formel X mit einem Reduktionsmittel erhalten werden. Die Reduktion kann mit allen Reduk-65 tionsmitteln bewerkstelligt werden, die eine selektive Reduktion einer Ketogruppe zu einer Hydroxygruppe in Gegenwart einer olefinischen Doppelbindung ermöglichen. Bevorzugte Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride, insbe
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sondere die Borhydride wie Kalium- oder Natriumborhydrid, Zinkborhydrid oder Lithiumperhydro-9b-bora-phenalkylhy-drid [J. Âmer. Chem. Soc. 92, 709 (1970)] oder auch Aluminiumhydride wie z.B. Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-alu-miniumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid. Gewöhnlich wird die Reduktion zwischen —10° und +50°C in einem gegenüber den Hydriden inerten Lösungsmittel wie Äthern, z.B. Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Dioxan, Tetrahydrofu-ran oder Diäthylenglykoldimethyläther oder Kohlenwasserstoffen wie z.B. Benzol oder in einem Alkohol/Wasserge-misch wie z.B. Äthanol/Wasser durchgeführt.
Die Freisetzung der Aldehyde XII aus den Dithioaceta-len XI kann in Gegenwart von Schwermetallsalzen wie HgCl2 oder einem Alkylhalogenid in einem Gemisch eines organischen Lösungsmittels mit Wasser erfolgen. Als organische Lösungsmittel kommen insbesondere die mit Wasser mischbaren in Betracht, z.B. THF oder Dioxan, vorzugsweise dipolare aprotische Lösungsmittel wie Acetonitril oder DMF. Die Abspaltung der Schutzgruppe wird vorteilhafterweise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Die Reaktionstemperaturen liegen bei 0 bis 100°C, vorzugsweise bei 10-60°C.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens rührt man die Dithioketale XI in einem DMF-Wasser-Gemisch mit überschüssigen Methyljodid und Calciumcarbonat 2-5 Stunden bei 30-50°C. Die entstehenden Aldehyde der Formel XII können nach dem Entfernen der anorg. Salze und des Lösungsmittels direkt weiter umgesetzt oder chromatographisch gereinigt werden.
Die Aldehyde der Formel XII werden durch Umsetzung mit einem Phosphoniumylid der Formel XIII, in dem der Rest R6 vorzugsweise Phenyl bedeutet, zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel zu Verbindungen der Formel XIV umgesetzt. Die Phosphoniumylide und die ihnen zugrunde liegenden Phosphoniumsalze werden nach analogen, in. der Literatur beschriebenen Vorschriften hergestellt, [z.B. Orga-nic Reactions, Volume 14, (1965) S. 270 ff. ed. John Wiley and Sons, New York, London, Sidney].
Die Lösung des resonanzstabilisierten Ylides der allgemeinen Formel XIII wird dabei vorteilhaft in geringem Überschuss zu der Lösung des Aldehydes XII gegeben und das Reaktionsgemisch zwischen 2 und 12 Stunden auf 40-100°C erhitzt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykoldimethyläther, Di-niederalkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid oder Amide von Carbonsäuren wie Dimethylformamid, Dimethyl-acetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT), oder Kohlenwasserstoffe, insbesondere Benzol, Toluol, Xylol.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäs-sen Verfahrens besteht darin, dass man zu der Lösung des Aldehyds XII in Toluol die Lösung des Methoxycarbonyl-methylen-triphenylphosphoran in Toluol in geringem Überschuss zutropft und das Reaktionsgemisch zwischen 4 und 6 Stunden in einer Inertgasatmosphäre — beispielsweise unter Argon — auf 40-80°C erhitzt und das Ende der Reaktion mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie bestimmt. Die entstandenen Verbindungen der Formel XIV werden im allgemeinen nach üblicher Aufarbeitung durch Chromatographie gereinigt. Sie können jedoch auch als Rohprodukte weiter verwendet werden.
Die Ketalschutzgruppe kann unter milden Bedingungen abgespalten werden, z.B. in einem Alkohol-Wassergemisch, das etwa 1 % Oxalsäure enthält, bei Temeraturen zwischen 0 und 30°C.
Im allgemeinen erfolgt die Abspaltung der Schutzgruppe bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C bei einer Reaktionsdauer von 3-24 Stunden. Die Ketonsäuren oder Ketosäure-ester werden nach Verdampfen des Lösungsmittels bei tiefen
Temperaturen zweckmässigerweise auf chromatographischem Wege gereinigt. Sie können aber auch nach dem Entfernen des sauren Katalysators, z.B. durch Verteilen des Rohproduktes zwischen Wasser oder gesättigter Kochsalzlösung und einem unpolaren Lösungsmittel wie Benzol, direkt weiter umgesetzt werden.
Unter diesen Bedingungen werden die a,ß-ungesättigten Ester der Formel I schwer verseift. Um zu Verbindungen der Formel I' zu gelangen, in denen R1' = H ist, schliesst man zweckmässigerweise eine alkalische Verseifung mit Alkalilauge in wässrig-alkoholischer Lösung an.
Ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel I', in denen R1 gleich H ist, kann man in bekannter Weise entsprechende Ester herstellen. Dies geschieht-z.B. in einfacher Weise durch Reaktion der Caibonsäuren mit einem Diazoal-kan in einem Lösungsmittel wie Diäthyläther oder THF.
Auch aromatische Lösungsmittel wie Benzol oder halogenier-, te Kohlenwasserstoffe wie Chloroform eignen sich für diese Umsetzungen.
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung dieser Ester bietet die Umsetzung von Salzen der 'Carbonsäuren mit einem Alkylhalogenid. Als Lösungsmittel eignen sich hierfür insbesondere dipolare, aprotische Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid; die Reaktionstemperaturen können zwischen — 10° und +100°C liegen, bevorzugt werden Temperaturen zwischen 20° und 60°C.
Prinzipiell kann man nach diesen Methoden alle beliebigen Carbonsäuren der Formel I' in die entsprechenden Ester überführen.
Verbindungen der Formel I', worin R1' = H ist, lassen sich durch Zugabe der äquimolaren Menge einer Base, eines Carbonats oder eines Amins in die entsprechenden Metalloder Ammoniumsalze überführen. Als Amine kommen dabei physiologisch verträgliche primäre, sekundäre und tertiäre Amine wie Triäthylamin, Benzylamin, Tris-(hydroxymethyl)--methylamin, Piperidin oder 4-Äthylmorpholin in Betracht. Geeignete Metallionen sind die der Alkali- und Erdalkalimetalle.
Den so erhaltenen Ester oder das Salz der Formel I kann man anschliessend mit geeigneten Acylierungsmitteln umsetzen.
Als Acylierungsmittel kommen die freien Carbonsäuren sowie deren reaktionsfähige Derivate in Betracht. Bei Verwendung der Carbonsäure führt man die Reaktion vorzugsweise in dieser Säure als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0° und 70°C durch. In einigen Fällen ist es vorteilhaft, die Reaktionslösung zur Vermeidung von Folgereaktionen abzupuffern. [Vergi. J.E. Pike F.H. Lincoln, W.P. Schneider, J. Org. Chem. 34, 3553 (1969)].
Zur Acylierung können ferner die entsprechenden Carbonsäureanhydride verwendet werden. Die Reaktion wird dann bevorzugt in aprotischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base bei Temperaturen zwischen 0° und 80°C durchgeführt. Zur Herstellung der neuen Verbindungen kommt ferner noch die Umsetzung der Alkohole mit den entsprechenden Ketenen in Betracht. Diese Reaktion wird ebenfalls in aprotischen Lösungsmitteln bei Raumtemperatur durchgeführt.
In den Verbindungen
II, III, V, VII, Vili, X, XI, XII und XIV,
können die Seitenketten in 2- und 3-Stellung des Cyclopen-tanringes in eis- bzw. trans-Stellung zueinander stehen. Nach Abspaltung der Ketalschutzgruppe in 1-Stellung des Cyclo-pentanringes ist jedoch die trans-Anordnung der beiden Seitenketten thermodynamisch begünstigt. Behandelt man daher Verbindungen der Formel I mit Basen, so erhält man über5
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wiegend die trans-Verbindungen bezüglich der Verknüpfung der Seitenketten im Fünfring. Meist erhält man die trans-Anordnung der Seitenketten schon bei der Herstellung und Reinigung dieser Verbindungen.
Die Reaktionen zur Einführung der Doppelbindungen verlaufen nicht vollkommen stereospezifisch. Im allgemeinen kann man jedoch davon ausgehen, dass bei der Horner-Reaktion, durch die Reaktionsführung bedingt, überwiegend eine trans-Verknüpfung erhalten wird und das entsprechende cis-Produkt nur in geringem Umfang entsteht und durch chromatographische Reinigungsschritte entfernt wird. Ähnlich wird bei der Wittig-Reaktion zur Einführung der Carboxy-seitenkette hauptsächlich das entsprechende trans-Olefin gebildet. Auch hier kann das als Nebenprodukt in geringem Mass auftretende cis-Olefin durch entsprechende Reinigungsoperationen abgetrennt werden.
Bei der Reduktion des Ketons X zum Alkohol XI wird ein weiteres chirales Zentrum in das Molekül eingeführt. Dies hat zur Folge, dass es sich bei den Verbindungen der Formeln XI, XII, XI V und I um Gemische der bzgl. dieses Zentrums diastereomeren Verbindungen handelt. Im Prinzip kann die Trennung dieser Diastereomeren auf jeder der angeführten Stufen .erfolgen.
Es ist aber zweckmässig, diese Diastereomerentrennung auf der Stufe der Alkohole der Formel I durchzuführen. Für diese Trennung der mit a (polarere Verbindung) bzw. ß (weniger polare Verbindung) bezeichneten Isomeren haben sich chromatographische Verfahren besonders bewährt.
Sofern die einzelnen Reaktionsprodukte nicht bereits in genügend reiner Form anfallen, so dass sie für den folgenden Reaktionsschritt eingesetzt werden können, empfiehlt sich eine Reinigung mittels z.B. Säulen-, Dünnschicht- oder auch Hochdruckflüssigkeitschromatographie.
Die neuen Verbindungen der Formel I werden gewöhnlich in Form der Racemate erhalten. Diese können gegebenenfalls nach den üblichen Methoden der Racemattrennung in Form der optisch aktiven Antipoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich einerseits durch spasmogene, andererseits durch bronchodilatorische, ferner blutdrucksenkende, magensaftsekretionshemmende, luteolyti-sche und abortive Eigenschaften aus. Sie können daher als Arzneimittel angewandt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I können als freie Säuren, in Form ihrer physiologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Salze oder als Ester zur Anwendung kommen.
Säuren und Salze bzw. Ester können in Form ihrer wäss-rigen Lösungen oder Suspensionen oder auch gelöst oder suspendiert in pharmakologisch unbedenklichen organischen Lösungsmitteln wie ein- oder mehrwertigen Alkoholen, z.B. Äthanol, Äthylenglykol oder Glycerin, Ölen wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran, Äthern wie z.B. Diäthylenglykol-dimethyläther oder auch Polyäthern wie z.B. Polyäthylen-glykole der auch in Gegenwart anderer pharmakologisch unbedenklicher Polymerträger wie z.B. Polyvinylpyrrolidon zur Anwendung gelangen.
Als Zubereitungen können die üblichen galenischen Infusions* oder Injektionslösungen und Tabletten, sowie örtlich anwendbare Zubereitungen wie Cremes, Emulsionen, Suppo-sitorien, insbesondere auch Aerosole in Frage kommen.
Eine weitere Anwendung der neuen Verbindungen liegt in der Kombination mit anderen Wirkstoffen. Neben anderen geeigneten Substanzen gehören dazu vor allem:
Fertilitätsregulierende Hormone bzw. Releasing-Hormone wie LH, FSH, Östradiol, LJH-RH, Diuretika, wie z.B. Furosemid, Antidiabetika wie z.B. Glycodiazin, Tolbutamid, Glibenclamid, Pheninform, Buformin, Metformin, Kreislaufmittel im weitesten Sinne, z.B. Coronardilatatoren wie Chromonar oder Prenylamin, blutdrucksenkende Stoffe wie Reserpin, a-Methyl-Dopa oder Clonidine oder Antiarrhythmika, Lipidsenker, Geriatrika und andere stoffwechselwirksame Präparate, Psychopharmaka, wie z.B. 'Chlordiazepoxid, Diazepam oder Meprobamat sowie Vitamine, oder Prostaglandine oder prostaglandin-ähnliche Verbindungen sowie auch Prostaglandinantagonisten und Prostaglandin-Biosynthesehemmer, wie z.B. nicht-steroidale Antiphlogistika.
Die Verbindungen der Formeln II, III, V, VII, Vili, X, XI, XII und XIV sind neue wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der Formel I.
Herstellung der Ausgangsverbindung (Beispiele 1-12Ï)
Beispiel 1
l-(5-Acetoxypentyl)-2-oxo-cyclopentancarbonsäureäthylester
180 g [1.15] 2-Oxo-cyclopentancarbonsäureäthylester wurden in 300 ml Dimethylformamid mit 170 g [1.23] Ka-liumcarbonat versetzt, 281,5 g [1.1] 5-Acetoxypentyljodid zugetropft und die Mischung 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Diäthyläther digeriert, das Lösungsmittel vom festen Rückstand abdekantiert, der Äther mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und im Vakuum abdestilliert.
Es wurden 300 g roher l-(5-Acetoxypentyl)-2-oxo-cyclo-pentancarbonsäureäthylester erhalten, der ohne weitere Reinigung in die folgende Reaktion eingesetzt wurde.
Beispiel 2 2~(5-Acetoxypentyl)-cyclopentanon
300 g l-(5-Acetoxypentyl)-2-oxo-cyclopentancarbonsäure-äthylester wurden in 1,5 1 Essigsäure, 600 ml Wasser und 300 g Schwefelsäure 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Danach wurde die Lösung im Vakuum eingeengt, mit 11 halbgesättigter Kochsalzlösung versetzt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit 500 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Es wurden 50 ml Acetanhydrid zugegeben und 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand über eine 30 mm hohe Kolonne im Vakuum fraktioniert destilliert.
Es wurden 170 g eines hellen Öles vom Siedepunkt Kp0i, 113°-117aC erhalten.
Beispiel 3 2-(5-Acetoxypentyl)-cyclopent-2-enon
161 g [0.76] 2-(5-Acetoxypentyl)-cyclopentanon wurden in 440 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und bei 10-15°C unter Rühren die Lösung von 76 ml [0.935] Sulfurylchlorid in 75 ml Tetrachlorkohlenstoff zugetropft und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Toluol gelöst, mit Wasser und Bikarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die filtrierte Lösung wurde mit 150 ml [1.25] 2,4,6 Trimethylpyridin versetzt und 15 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wurde 2mal mit 2 n HCl, lmal mit Wasser und einmal mit Natriumbikarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde bei 0.5 mm Druck über eine 10 cm lange Kolonne im Vakuum destilliert und
106 g vom Kpo.5 mm 120-125°C
erhalten.
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Beispiel 4
2-(5-Acetoxypentyl)-3-oxo-cyclopentancarbonitrìl
98 g [1.5] Kaliumcyanid wurden in 600 ml Methanol suspendiert und innerhalb von 2,5 Stunden 105 g [0.5] 2-(5--Acetoxypentyl)-cyclopent-2-en-l-on, gelöst in 45 ml Essigsäure, zugetropft. Nach 20stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde in Eiswasser unter Rühren eingetropft, 3mal mit Diäthyläther extrahiert, die Ätherphasen vereinigt und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in 200 ml Pyridin und 30 rnl Acetanhydrid 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde im Kugelrohr destilliert und 102 g vom Kp 180°/0,4 mm IR: 2220 cm"1
erhalten.
Beispiel 5
2-(5-Hydroxypentyl)-3-oxo-cyclopentancarbonitril
102 g 2-(5-Acetoxypentyl)-3-oxo-cyclopentancarbonitril wurden in 11 Methanol mit 5 ml konz. Schwefelsäure 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 10 g NaHC03 eingetragen, das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt, der ölige Rückstand in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und eingeengt.
Es waren 84,7 g Rohprodukt entstanden, die ohne weitere Reinigung in die folgende Reaktion eingesetzt werden konnten.
Zur Charakterisierung wurde eine Analysenprobe im Vakuum destilliert.
IR: 3400 cm-1 (OH)
2240 cm4 (CN)
Beispiel 6
2-(4-Formylbutyl)-3-oxo-cyclopentancarbonitril
19,5 g [0.1] 2-(5-Hydroxypentyl)-3-oxo-cyclopentan-carbonitril in 30 ml Toluol wurden zu einer Suspension von [0.5] = 66,8 g N-Chlorsuccinimid und [0,6] = 43,8 ml Di-methylsulfid in 200 ml absolutem Toluol bei —10°— — 15°C zugetropft, 3 Std. bei —10°— — 15°C gerührt, anschliessend 75 ml [0.6] Triäthylamin zugegeben, 1 Stunde bei — 10°C nachgerührt und die Reaktionsmischung auf eiskalte gesättigte Kochsalzlösung gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 1 n HCl neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es wurden 17 g Aldehyd erhalten.
Die Analysenprobe wurde an Kieselgel chromatographiert
NMR S 9,7 breites Signal, 1H
Beispiel 7
2-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)butyl]-3-oxo-cyclopentan-carbonitril
17 g [0.063] 2-(4-Formylbutyl)-3-oxo-cyclopentancarbo-nitril wurden in 200 ml Toluol gelöst und mit [0.08] = 6,7 ml 1,2-Äthandithiol und 2 ml Bortrifluoridätherat 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser und Natriumbikarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 15,6 g eines hellen Öles erhalten. Die Analysenprobe wurde an Kieselgel chromatographiert.
NMR S 3,2 ppm, Singulett, 4 H 4,3 - 4,6 ppm, Triplett, 1 H
Beispiel 8
7-{6-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)butyl]-l,4-dioxaspiro- .
[4,4]nonan}carbonitril
5 6,8 g [0.024] 2-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)butyl]-3-oxo--cyclopentancarbonitril wurden in 200 ml Toluol mit 10 ml 1,2-Äthandiol und 3 ml Bortrifluorätherat 4 Stunden am Wasserabscheider zum Rückfluss erhitzt, weitere 10 ml 1,2-Äthandiol und 3 ml Bortrifluoridätherat zugegeben und io nochmals 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wurde die Lösung auf Eiswasser gegeben, die organische Phase mit Diäthyläther verdünnt und mit 5 %iger Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum ab-15 destilliert und 6,4 g eines hellen Öles erhalten. Die durch Chromatographie erhaltene Analysenprobe wies im NMR folgende charakteristischen Banden auf:
S 4,4 - 4,7 ppm, Triplett, 1 H
S 3,9 ppm, Singulett, 4 H 20 5 3,2 ppm, Singulett, 4 H
Beispiel 9
7-{6-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)butyl]-l,4~dioxaspiro[4.4]-nonan^carbaldehyd
13,3 [0.042] 7- 6-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)butyl]-l,4--dioxaspiro[4.4]nonan carbonitril wurden in 200 ml Toluol gelöst, auf 5°C abgekühlt und 9 g [0.064] 53 ml 20%ige Di-isobutylaluminiumhydridlösung in Toluol so langsam zuge-30 tropft, dass die Temperatur 7°C nicht übertrieg. Nach 2stün-diger Reaktionszeit wurden 15 ml Eisessig in 30 ml Toluol zugetropft, anschliessend 50 ml Wasser und eine halbe Stunde nachgerührt. Es wurde über ein Klärschichtfilter filtriert, die organische Phase mit Äther verdünnt und vom Wasser 35 abgetrennt. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und 11g öliger Aldehyd erhalten. Die Analysenprobe wurde an Kiesegel chromatographiert und wies im NMR folgende charakteristischen Signale auf.
40 5 9,5 - 9,7 ppm, Doublett, 1 H 4,3 - 4,6 ppm, Triplett, 1 H 3,9 ppm, Singulett, 4 H 3,2 ppm, Singulett, 2 H
45
Beispiel 10a l-{6-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-butyl]-1,4-dioxaspiro[4.4]-non-7-yiy-4,4-dimethyl-6-oxa-l-trans-octen-3-on so 30 mMol — 870 mg 80%iger Natriumhydrid werden in 90 ml Glykoldimethyläther suspendiert, mit 25 mMol — 6,3 g Dimethyl-2-oxo-3,3-dimethyl-5-oxa-heptylphosphonat versetzt und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zum so erhaltenen Reaktionsgemisch gibt man eine Lösung von 55 20 mMol — 6,32 g 7- 6-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)butyl]--l,4-dioxaspiro[4.4]nonan -carbaldehyd in 60 ml Glykoldimethyläther und rührt noch drei Stunden bei Raumtemperatur. Dann setzt man soviel Eisessig zu, bis eine Probe mit Wasser neutral reagiert. Man klärt mit etwas Tierkohle, saugt 60 ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Essigester/Toluol 1/10 an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 6,8 g eines hellgelben Öles.
NMR: 8 6,6 - 7,1 ppm, Doppeltes Dublett 1 H 6,2 - 6,6 ppm, Dublett 1 H
65 4,6 ppm, Triplett 1 H
3,9 ppm, Singulett 4 H
3,0 - 3,7 ppm, Quartett und 8 H 2 Singuletts
9
631441
Beispiel 10b
In analoger Weise wird l-{6-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopentyI)-butyl]-l,4-dioxaspiro-[4.4]non-7-yl}-4,4-dimethyl-5-oxa-l-trans-octen-3-on hergestellt durch Umsetzung von Dimethyl-2-oxo-3,3-dimethyI-4--oxa-heptyl-phosphonat.
NMR: 5 6,5 - 7,4 ppm, Multiplett, 2 H
3,3 ppm, Triplett, 2 H
1.3 ppm, Singulett, 6 H
Beispiel 10c
In analoger Weise wird l-{6-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-butyl]-l,4-dioxaspiro-[4.4]non-7-yl}-4,4-dimethyl-7-oxa-l-trans-octen-3 on hergestellt, durch Umsetzung von Dimethyl-2-oxo-3,3-dimethyl--6-oxa-heptyl-phosphonat.
NMR: 8 6,0 - 7,2 ppm, Multiplett, 2 H
3,2 ppm, Singulett, 3 H
3.1-3,5 ppm, Multiplett, 2 H
1.2 ppm, Singulett, 6 H
Beispiel lOd
In analoger Weise wird l-{6-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-butyl]-l,4-dioxaspiro-[4.4]non-7-yl}-4-methyl-7-oxa-l-trans-octen-3-on hergestellt durch Umsetzung von Dimethyl-2-oxo-3-methyI-6-oxa-hep-tylphosphonat.
NMR: 8 6,6 - 7,1 ppm, doppeltes Dublett, 1 H
6,0 - 6,4 ppm, Dublett, 1 H
3.0 - 3,6 ppm, Triplett mit Singulett, 5 H
1.1 ppm, Dublett, 3 H
Beispiel 10 e
In analoger Weise wird l-{6-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-butyl]-l,4-dioxaspiro-[4.4]non-7-yl}-4,4-dimethyl-6-oxa-1 -trans-nonen-3-on hergestellt durch Umsetzung von DimethyI-2-oxo-3,3-dimethyl-5--oxa-octylphosphonat.
NMR: 8 6,2 - 7,3 ppm, Dublett und doppeltes Dublett, 2 H
3.4 ppm, Singulett, 2 H
3.3 ppm, Triplett, 2 H
1.2 ppm, Singulett, 6 H
0,8 ppm, Triplett, 3 H
Beispiel lOf
Auf analoge Weise wurde
1-{6- [4-( 1,3-Dithia-2-cyclopentyl)-butyl] -1,4-dioxaspiro-[4.4] non-7-yl }-4,4-dimethyl-6-oxa-1 -trans-decen-3 -on hergestellt durch Umsetzung von Dimethyl-2-oxo-3,3-dimethyl-5--oxa-nonylphosphonat.
NMR: 8 6,1 - 7,3 ppm, Dublett und doppeltes Dublett, 2 H
3.2-3,6 ppm, Triplett und Singulett, 4 H
1.2 ppm, Singulett, 6 H
0,9 ppm, breites Triplett, 3 H
Beispiel 10g
Auf analoge Weise wurde
1 -{6- [4-(l ,3-Dithia-2-cyclopentyl)-butyl] -1,4-dioxaspiro-[4.4]non-7-yl}-4,4-dimethyl-6-oxa- l-trans-hepten-3-on hergestellt durch Umsetzung von Dimethyl-2-oxo-3,3-dimethyl-5--oxa-hexylphosphonat.
NMR: 8 6,1 - 7,3 ppm, Dublett und doppeltes Dublett, 2 H
3.4 ppm, Singulett, 2 H
3.3 ppm, Singulett, 3 H
1,2 ppm, Singulett, 6 H
Beispiel 10h Auf analoge Weise wurde l-{6-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-butyl]-l,4-dioxaspiro-[4.4] -non-7-yl} -4,4,8-trimethyl-6-oxa-1 -trans-nonen-3 -on her-3 gestellt durch Umsetzung von Dimethyl-2-oxo-3,3,7-trime-thyl-5-oxa-octylphosphonat.
NMR: 8 6,1 - 7,3 ppm, Dublett und doppeltes Dublett, 2 H 3,4 ppm, Singulett, 2 H
io 3,0 - 3,2 ppm, Dublett, 2 H
1,2 ppm, Singulett, 6 H
0,7 - 0,9 ppm, Dublett, 6 H
Beispiel lOi 15 Auf analoge Weise wurde l-{6-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-butyl-l,4-dioxaspiro-[4.4]-non-7-ylj-6-oxa-l-trans-octen-3-on hergestellt durch Umsetzung von Dimethyl-2-oxo-5-oxa-heptylphosphonat. NMR: 8 6,0 - 7,3 ppm, Dublett 20 und doppeltes Dublett, 2 H
3,2 - 4,0 ppm, Multiplett, 4 H
1,0 -1,4 ppm, Triplett, 3 H
Beispiel IIa
25 l-{6-[4-( 1,3-Dithia-2-cyclopentyl)-butyl]-l,4-dioxaspiro[4.4]-non-7-yl}~4,4-dimethyl-6-oxa-l-trans-octen-3-ol
7,9 g — 18 mMol l-{6-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-bu-tyl]-l,4-dioxaspiro[4.4]-non-7-yl}-4,4-dimethyl-6-oxa-l-trans-30 -octen-3-on werden in 120 ml Methanol gelöst. Diese Lösung tropft man zu einer bei 0°C bereiteten Lösung von 3,4 g Natriumborhydrid in 55 ml 90%igem, wässrigem Methanol und rührt dann noch zwei Stunden bei Raumtemperatur. Dann wird bei 0°C mit etwas Eisessig neutralisiert und das 35 Methanol bei Raumtemperatur abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen, je lx mit Wasser und y2 gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Dann trocknet man die Ätherlösung über Magnesiumsulfat und dampft ein. Man erhält 7,2 g eines farblosen Öles.
40 NMR: 8 5,4 - 5,6 ppm, Multiplett, 2 H
4,4 ppm, Triplett, 1 H
3,8 - 3,0 ppm, Singulett und Multiplett, 5 H
3,0 - 3,8 ppm, Quartett 45 und zwei Singuletts, 8 H
1,2 ppm, Triplett, 3 H
0,9 ppm, Singulett, 6 H
Beispiel IIb so In analoger Weise wird l-{6- [4-( 1,3-Dithia-2-cyclopentyl)-butyl] -1,4-dioxaspiro-[4.4]-non-7-yl}-4,4-dimethyl-5-oxa-l-trans-octen-3-on umgesetzt zu l-{6-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-butyl]-l,4-dioxaspiro-55 [4.4]-non-7-yl}-4,4-dimethyl-5-oxa-l-trans-octen-3-ol. IR: 3500 cm-1, keine Carbonylbande NMR: 8 5,5 - 5,9 ppm, Multiplett, 2 H
6o Beispiel 11c
In analoger Weise wird l-{6-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-butyl]-l,4-dioxaspiro-[4.4]-non-7-yl}-4,4-dimethyl-7-oxa-l-trans-octen-3-on umgesetzt zu
65 l-{6-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-butyl]-l,4-dioxaspiro-[4.4] -non-7-yl} -4,4-dimethy 1-7-oxa-1 -trans-octen-3 -ol. IR: 3500 cm-1, keine Ketobande NMR: 8 5,5-5,9 ppm.
631441
10
Beispiel lld In analoger Weise wird
1 - { 6- [4-( 1,3 -Dithia-2-cyclopentyl)-butyl] -1,4-dioxaspiro-[4.4] -non-7-yl}-4-methyl-7-oxa-1 -trans-octen-3-on umgesetzt zu l-{6-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-butyl]-l,4-dioxaspiro-[4.4] -non-7-yl} -4-methyl-7-oxa-1 -trans-octen-3 -ol. IR: 3500 cm-1, keine Ketobande NMR: 5 5,5 - 5,9 ppm, 2 H
Beispiel lie In analoger Weise wird l-{6-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopenty])-butyl]-l,4-dioxaspiro-[4.4]-non-7-yI}-4,4-dimethyl-6-oxa-l-trans-nonen-3-on umgesetzt zu l-{6-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-butyl]-l,4-dioxaspiro-[4.4]-non-7-yl}-4,4-dimethyl-6-oxa-l-trans-nonen-3-ol. IR: 3500 cm4, keine Carbonbande NMR: 5 5,5-5,9 ppm, 2 H
Beispiel 11 f In analoger Weise wird
1 -{ 6- [4-( 1,3-Dithia-2-cyclopentyl)-butyl] -1,4-dioxaspiro-[4.4]-non-7-yl}-4,4-dimethyl-6-oxa-l-trans-decen-3-on umgesetzt zu l-{6-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-butyl]-l,4-dioxaspiro-[4.4]-non-7-yl}-4,4-dimethyl-6-oxa-l-trans-decen-3-ol. IR: 3500 cm-1, keine Carbonylbande NMR: 8 5,5 - 5,5 ppm, 2 H
Beispiel 11g Auf analoge Weise wurde
1 -{6- [4-(l ,3-Dithia-2-cyclopentyl)-butyl] -1,4-dioxaspiro-[4.4]-non-7-yl}-4,4-dimethyl-6-oxa-l-trans-hepten-3-on umgesetzt zu l-{6-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-butyl]-l,4-dioxaspiro-[4.4]-non-7-yI}-4,4-dimethyl-6-oxa-l-trans-hepten-3-ol. IR: 3500 cm-1, keine Carbonylbande NMR: 8 5,4-5,9 ppm, 2 H
Beispiel 11h Auf analoge Weise wurde l-{6-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-butyl]-l,4-dioxaspiro-[4.4]-non-7-yl}-4,4,8-trimethyl-6-oxa-l-trans-nonen-3-on umgesetzt zu l-{6-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)-butyl]-l,4-dioxaspiro-[4.4] -non-7-yl} -4,4,8-trimethyl-6-oxa- l-trans-nonen-3 -ol. IR: 3500 cm-1, keine Carbonylbande NMR: 8 5,3 - 5,9 ppm
Beispiel Iii Auf analoge Weise wurde l-{6- [4-( 1,3-Dithia-2-cyclopentyl)-butyl]-l,4-dioxaspiro-[4.4] -non-7-yl}-6-oxa-l-trans-octen-3-on umgesetzt zu l-{6-[4-(l ,3 -Dithia-2-cycIopentyl)-buty 1] -1,4-dioxaspiro-[4.4]-non-7-yl}-6-oxa-l-trans-octen-3-ol.
IR: 3500 cm-1, keine C=0 -Bande NMR: 8 5,4-6,0 ppm
Beispiel 12a
5-{7-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-6-oxa-l-trans-octenyl)-l,4--dioxaspiro[4.4]non-6-yl}pentanaldehyd
4,1 g l-{6-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)butyl]-l,4-dioxa-spiro[4.4]-non-7-yl}-4,4-dimethyl-6-oxa-l-trans-octen-3-ol werden gelöst in 4,1 ml Dimethylsulfoxid. Diese Lösung wird mit 7,5 g wasserfreiem Calciumcarbonat, 9,2 g Methyljodid und 2 ml Wasser versetzt und 3 Stunden bei 60°C gerührt.
Man lässt abkühlen, filtriert dann die Reaktionsmischung über ein Klärschichtfilter und wäscht den Filterrückstand gut mit Äther aus. Die Ätherphase wird mit Wasser und Na- ' triumthiosulfatlösung gewaschen, getrocknet und bei Raum-5 temperato zur Trockne eingedampft. Man erhält 3,54 g eines hellgelben Öles.
DC (Toluol 4/Essigester 1)
Rf — 0,23 anfärbbar mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin
NMR: 8 9,8
ppm,
Triplett,
1 H
io 5,4-
5,8
ppm,
Multiplett,
2 H
3,8-
4,0
PPm,
Multiplett
und Singulett,
5 H
3,7-
3,2
ppm,
Quartett und Singulett,
4 H
1,2
ppm,
Triplett,
15 0,9
ppm,
Singulett,
6 H
Vollkommen analog zu Beispiel 12a wurden die in den Beispielen IIb bis Iii beschriebenen Thioketale in die entsprechenden Aldehyde 12b bis 12i überführt:
20
Beispiel 12b
5-{7-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-oxa-l-trans-octenyl)-l,4--dioxaspiro[4.4]non-6-yl}-pentanaldehyd.
_ DC (Toluol 4/Essigester 1)
25 Rf — 0,24, anfärbbar mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin
Beispiel 12c
5-{7-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-7-oxa-l-trans-octenyl)-l,4--dioxaspiro [4.4] non-6-yl}pentanaldehyd 30 DC (Toluol 4/Essigester 1)
Rf — 0,26, anfärbbar mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin
Beispiel 12d
5-{7-(3-Hydroxy-4-methyl-7-oxa-l-trans-octenyl)-l,4-35 -dioxaspiro[4.4]-non-6-'yl}-pentanaldehyd DC (Toluol 4/Essigester 1)
Rf — 0,25, anfärbbar mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin
Beispiel 12e
40 5-{7-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-6-oxa-l-trans-noneyl)-l,4--dioxaspiro [4.4] -non-6-yl}pentanaldehyd DC (Toluol 4/Essigester 1)
Rf — 0,24, anfärbbar mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin
45 Beispiel 12f
5-{7-(3 -Hydroxy-4,4-dimethyl-6-oxa- 1-trans-decenyl)-1,4--dioxaspiro [4.4] -non-6-yl} -pentanaldehyd DC (Toluol 4/Essigester 1)
Rf — 0,28, anfärbbar mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin
50
Beispiel 12g
5-{7-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-6-oxa-l-trans-heptenyl)-l,4--dioxaspiro[4.4]-non-6-yl}-pentanaldehyd DC (Toluol 4/Essigester 1)
55 Rf ~ 0,24, anfärbbar mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin
Beispiel 12h
5-{7-(3-Hydroxy-4,4,8-trimethyl-6-oxa-l-trans-nonenyl)--1,4-dioxaspiro [4.4] -non-6-yl }-pentanaldehyd 60 DC (Toluol 4/Essigester 1)
Rf — 0,28, anfärbbar mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin
Beispiel 12i
65 5-{7-(3-Hydroxy-6-oxa-l-trans-octenyl)-l,4-dioxaspiro-[4.4] -non-6-yl}-pentanaldehyd
DC (Toluol 4/Essigester 1)
Rf — 0,24, anfärbbar mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin
11
63-1441
Erfindungsgemässes Verfahren Beispiel 13a
9,9-Äthylendioxy-15-hydroxy-16,16-dimethyl-18-oxa-prosta-
-2-trans, 13-trans-diensäuremethylester 5
590 mg 5-{7-(3-Hydroxy-4,4~dimethyI-6-oxa-l-trans-oc-tenyl)-l,4-dioxaspiro[4.4]-non-6-yI}-pentanaldehyd werden in 50 ml absolutem Toluol gelöst, mit 645 mg Methoxycarbonyl--methylentriphenylphosphoran versetzt, und 3% Stunden un- io ter Rückfluss erhitzt. Dann dampft man die Reaktionslösung zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Äther auf und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und über eine Säule mit Kieselgel mit Toluol/Essigester 4/1 filtriert. Man erhält 671 mg des gewünschten Endproduktes. 15
NMR: 5 6,6 - 7,3 Multiplett, 1 H
5,3 - 5,8 Multiplett mit Dublett, 3 H
3.0 - 4,0 Multiplett mit 3 Singuletts, 12 H
Quartett,
1.1 Triplett, 3 H 20 0,8 Singulett, 6 H
Beispiel 13h
9,9-Äthylendioxy- 15-hydroxy-16,16,20-trimethyl-18-oxa--20-homo-prosta-2-trans, 13-trans-diensäuremethylester aus der in Beispiel 12h beschriebenen Verbindung NMR: 8 6,5-7,4 1 H 5,4-6,2 3 H
Beispiel 13i
9,9-Äthylendioxy-15-hydroxy-18-oxa-prosta-2-trans, 13-trans-diensäuremethylester aus der in Beispiel 12i beschriebenen Verbindung
NMR: 5 6,5-7,4 1 H 5,4-6,2 3 H
Beispiel 14a
9-Keto-15-hydroxy-16,16-dimethyl-18-oxa-prosta-2-trans, 13-trans-diensäuremethylester
Beispiel 13b
9,9-Äthylendioxy-l 5-hydroxy-16,16-dimethyl- 17-oxa--prosta-2-trans, 13-trans-diensäure-methylester aus der in Beispiel 12b beschriebenen Verbindung
NMR: Die olefinischen Protonen der neuen Doppelbindung erscheinen bei 8 6,6 - 7,4 (doppeltes Triplett) und bei 8 5,5 - 6,1 (Dublett eine Linie gemeinsam mit den Proto- 30 nen der 13,14-Doppelbindung)
DC (Toluol 4/Essigester 1)
Rf ~ 0,29
325 mg 9,9-Äthylendioxy-15-hydroxy-16,16-dimethyl-18--oxa-prosta-2-trans,13-trans-diensäuremethylester werden in 20 ml Methanol gelöst und mit 2 ml 10%iger Oxalsäurelösung versetzt. Diese Mischung wird 4 Std. bei 40°C gerührt.
25 Dann wird die Reaktionslösung bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit erhaltener % konzentrierter NaHC03-Lösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zur Trennung der C-15-Isomeren am Kieselgel mit Toluol/Essigester 4/1 als Laufmittel chromatographiert. Man erhält 158 mg des weniger polaren ß-Isomeren, 127 mg des a-Isomeren und 32 mg eines a,ß-Isomerengemisches
-
NMR: 8 6,6-7,3
Multiplett,
1 H
Beispiel 13c
35
5,4 - 6,0
Multiplett,
3 H
9,9-Äthylendioxy-15-hydroxy-16,16-dimethyl-19-oxa-
3,8 - 4,0
Multiplett,
1 H
-prosta-2-trans, 13-trans-diensäuremethylester aus der Ver
3,0 - 3,8
2 Singuletts und 1 Quartett, 7 H
bindung aus Beispiel 12c
1,2
Triplett,
3 H
NMR: 8 6,6-7,4 1 H
0,9
Singulett,
6 H
5,4-6,2 3 H
40
Die NMR-Daten der C-15-Isomeren stimmen überein.
Beispiel 13d
Gemäss den in Beispiel 14a beschriebenen Verfahren wurden
9,9-Äthylendioxy-15 -hy droxy-16-methyl- 19-oxa-prosta-
hergestellt:
-2-trans, 13-trans-diensäuremethylester aus der in Beispiel
12d beschriebenen Verbindung
45
Beispiel 14b
NMR: 8 6,5 - 7,4 1 H
9-Keto-15-hydroxy-16,16-dimethyl-17-oxa-prosta-2-trans,
5,4-6,2 3 H
13-trans-diensäuremethylester
NMR: 8 6,6-7,3
Multiplett,
1 H
Beispiel 13e
5,3 - 6,0
Multiplett,
3 H
9,9-Äthylendioxy-15-hydroxy-16,16-dimethyl-18-oxa-20-
50
3,7 - 4,1
Multiplett,
1 H
-homo-prosta-2-trans, 13-trans-diensäuremethylester aus der
3,8
Singulett,
3 H
in Beispiel 12e beschriebenen Verbindung
3,0 - 3,7
br. Triplett,
2 H
NMR: 8 6,6-7,4 1 H
1,1
Singulett,
6 H
5,4-6,2 3 H
55
Beispiel 14c
Beispiel 13f
9-Keto-15-hydroxy-16,16-dimethyl-19-oxa-prosta-2-trans,
9,9-Äthylendioxy-l 5-hydroxy-l 6,16-dimethyl-18-oxa-20-
13-trans-diensäuremethylester
-bis-homo-prosta-2-trans, 13-trans-diensäuremethylester aus
NMR: 8 6,6-7,4
Multiplett,
1 H
der in Beispiel 12f beschriebenen Verbindung
5,2 - 6,0
Multiplett,
3 H
NMR: 8 6,6-7,4 ' 1 H
60
3,7-4,1
Multiplett,
1 H
5,4-6,2 3 H
3,7
Singulett,
3 H
3,0 - 3,7
Triplett und Singulett, 5 H
Beispiel 13g
0,9
Singulett,
6 H
-nor-prosta-2-trans, 13-trans-diensäuremethylester aus der in Beispiel 12g beschriebenen Verbindung NMR: 8 6,6-7,4 1 H 5,4-6,2 3 H
65
Beispiel 14d
9-Keto-15-hydroxy-16-methyl-19-oxa-prosta-2-trans, 13-trans-diensäuremethylester
631441
12
NMR: 5 6,6-7,4
Multiplett,
1
H
5,2 - 6,0
Multiplett,
3
H
3,7-4,1
Multiplett,
1
H
3,7
Singulett,
3
H
3,0 - 3,7
Triplett und Singulett,
5
H
0,8 - 1,0
breites Dublett,
3
H
Beispiel 14e
9-Keto-15-hydroxy-16,16-dimethyl-18-oxa-20-homo--prosta-2-trans, 13-trans-diensäuremethylester
NMR: 6 6,6-7,4 Multiplett, 1 H
5,2 - 6,0 Multiplett, 3 H
3,7-4,1 Multiplett, 1 H
3,7 Singulett, 3 H
3,0 - 3,7 Singulett und Triplett, 4 H
0,9 Singulett, 6 H
dem Abkühlen entfernt man die Hauptmenge Methanol i.V. bei Raumtemperatur und versetzt schliesslich mit 5 ml Wasser. Die so gewonnene wässrige Lösimg wird 2mal mit Äther extrahiert. Die so von nicht-sauren Anteilen befreite Lösung 5 wird mit 10%iger wässriger Zitronensäure angesäuert und mehrfach ausgeäthert. Die vereinigten Ätherphasen werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Essigester/Cyclohexan/Eisessig 40/60/1 chroma-tographiert. Man erhält 133 mg reines Produkt io NMR: 8 6,6 - 7,3 Multiplett, 1 H 5,0 - 6,0 Multiplett, 5 H 3,8-4,0 Multiplett, 1 H • 3,0 - 3,8 2 Singuletts, 7 H
1 Quartett, 1,2 Triplett, 3 H
0,9 Singulett, 6 H
15
Beispiel 14f
9-Keto-15-hydroxy-16,16-dimethyl-18-oxa-20-bis-homo--prosta-2-trans, 13-trans-diensäuremethylester
NMR: 5 6,6 - 7,4 Multiplett, 1 H
5,2 - 6,0 Multiplett, 3 H
3,7-4,1 Multiplett, 1 H
3,7 Singulett, 3 H
3,0 - 3,7 Singulett und Triplett, 4 H
0,9 Singulett, 6 H
Beispiel 15b
9-Keto-15-hydroxy-16,16-dimethyl-17-oxa-prosta-2-trans, 20 13-trans-diensäure
NMR: S 7,3 - 7,8 Multiplett, 2 H
6,7-7,4 Multiplett, 1 H
5,4 - 6,0 Multiplett, 3 H
4,1 - 4,4 Multiplett, 1 H
25 3,2 - 3,7 br. Triplett, 2 H
Beispiel 14g
9-Keto-15-hydroxy-16,16-dimethyl-18-oxa-20-nor-prosta--2-trans, 13-trans-diensäuremethylester
Beispiel 15c
9-Keto-15-hydroxy-16,16-dimethyl-19-oxa-prosta-2-trans, 30 13-trans-diensäure
NMR: 6 6,6-7,4
Multiplett,
1 H
NMR: 8 7,3 - 7,8
Multiplett, 2 H
5,2 - 6,0
Multiplett,
3 H
6,7 - 7,4
Multiplett, 1 H
3,7-4,1
Multiplett,
1 H
5,2 - 6,0
Multiplet^ 3 H
3,7
Singulett,
3 H
3,8 - 4,1
Multiplett, 1 H
3,3
Singulett,
3 H
35
3,0 - 3,5
Singulett und br. Triplett, 5 H
3,2
Singulett,
2 H
0,9 - 1,0
Singulett,
6 H
Beispiel 15d
Beispiel 14h.
9-Keto-15-hydroxy-16-methyl-19-oxa-prosta-2-trans,
9-Keto- 15-hydroxy-16,16,20-trimethyl-18-oxa-20-homo-
40
13-trans-diensäure
-prosta-2-trans, 13-trans-diensäuremethylester
NMR: 5 7,3 - 7,8
Multiplett, 2 H
NMR: 5 6,6-7,4
Multiplett,
1 H
6,7-7,4
Multiplett, 1 H
5,2 - 6,0
Multiplett,
3 H
5,2 - 6,0
Multiplett, 3 H
3,7-4,1
Multiplett,
1 H
3,0 - 3,7
Singulett und Triplett, 5 H
3,7
Singulett,
3 H
45
3,9-4,2
Multiplett, 1 H
3,3
Singulett,
2 H
0,8 -1,0
breites Dublett, 3 H
3,1 - 3,3
Dublett,
2 H
0,7 - 1,1
Multiplett,
12 H
Beispiel 15e
Beispiel 14i
50
9-Keto- 15-hydroxy-16,16-dimethyl-18-oxa-20-homo-
9-Keto-15-hydroxy-18-oxa-prosta-2-trans, 13-diensäure-
-prosta-2-trans, 13-trans-diensäure methylester
NMR: 5 7,3 - 7,8
Multiplett, 2 H
NMR: S 6,4-7,4
Multiplett,
1 H
6,7-7,4
Multiplett, 1 H
5,2 - 6,0
Multiplett,
3 H
5,2 - 6,0
Multiplett, 3 H
3,8 - 4,3
Multiplett,
1 H
55
3,9-4,1
Multiplett, 1 H
3,7
Singulett,
3 H
3,2 - 3,8
Singulett und Triplett, 4 H
3,3 - 3,8
Multiplett,
4 H
0,9
Singulett, 6 H
(Triplett und Quartett)
1,3
Triplett,
3 H
Beispiel 15a
9-Keto-15-hydroxy-16,16-dimethyl-l8-oxa-prosta-2-trans, 13-trans-diensäure
220 mg 9-Keto-15-hydroxy-16,16-dimethyl-18-oxa-prosta--2-trans, 13-trans-diensäuremethylester werden in 5 ml Methanol gelöst und mit 1 ml 1 n NaOH versetzt. Diese Reaktionsmischung wird % Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach
60
65
Beispiel 15f
9-Keto-15-hydroxy-16,16-dimethyl-18-oxa-20-bis-homo--prosta-2-trans, 13-trans-diensäure
NMR: S 7,3 - 7,8 Multiple«, 2 H
6.7 - 7,4 Multiplett, 1 H 5,2 - 6,0 Multiplett, 3 H
3.8 - 4,1 Multiplett, 1 H 3,1-3,8 Singulett und Triplett, 4 H 0,9 Singulett, 6 H
13
631441
Beispiel 15g
9-Keto-15-hydroxy-16,16-dimethyl- 18-oxa-20-nor-prosta--2-trans, 13-trans-diensäure
NMR: 8 7,3 - 7,8
Multiplett,
2 H
6,7 - 7,4
Multiplett,
1 H
5,2 - 6,0
Multiplett,
3 H
3,9-4,1
Multiplett,
1 H
3,4
Singulett,
3 H
3,3
Singulett,
2 H
0,9
Singulett,
6 H
Beispiel 15h
9-Keto-15-hydroxy-16,16,20-trimethyl-18-oxa-20-homo-
-prosta-2-trans, 13-trans-diensäure
NMR: 8 7,4-7,8
Multiplett,
2 H
6,7-7,4
Multiplett,
1 H
5,2 - 6,0
Multiplett,
3 H
3,7-4,1
Multiplett,
1 H
3,0 - 3,4
Singulett mit Dublett, 4 H
0,7 - 1,1
Mutiplett,
12 H
Beispiel 15i
9-Keto-15-hydroxy-18-oxa-prosta-2-trans, 13-trans-dien-
säure
NMR: 8 7,2-7,9
Multiplett,
2 H
6,7-7,4
Multiplett,
1 H
5,2 - 6,0
Multiplett,
3 H
4,2 - 4,6
Multiplett,
1 H
3,3 - 3,9
2 Quartetts,
4 H
Beispiel 16 a
110 mg 9-Keto-15a-hydroxy-l6,16-dimethyl-18-oxa--prosta-2-trans, 13-trans-diensäuremethylester werden gelöst in 5 ml absoluter Ameisensäure, in welcher man zuvor 130 ml 5 Pottasche aufgelöst hatte. Man lässt diese Lösung über Nacht bei 0° stehen. Am nächsten. Morgen wird die Reaktionslösung bei 20° im Vakuum weitgehend eingedampft. Der Rückstand wird anfgenommen in 100 ml Wasser und 10 ml Äther. Man schüttelt gründlich um, trennt die Ätherphase ab und io extrahiert die wässrige Phase noch mehrfach mit Äther. Die vereinigten Ätherphasen werden gewaschen mit ^-gesättigter Natriumbikarbonatlösung, getrocknet und eingedampft. Man erhält 106 mg des gewünschten Materials. DC: (Toluol/Essigester 4/1)
15 Rf: 0,34
NMR: (60MHZ/CDC13)
5 8,1 ppm 1 H Singulett
7.3 - 6,6 ppm 1 H Multiplett
6.0 - 5,1 ppm 4 H Multiplett 20 3,7 ppm 3 H Singulett
3.4 ppm 2 H Quartett
3.1 ppm 2 H Singulett 2,9 - 0,7 ppm resti. H Multiplett
25 Beispiel 16b
9-Keto-15ß-formyl-l 6,16-dimethyl-18-oxa-prosta-2,13-dien-säuremethylester
Die NMR-Daten dieses Präparates stimmen mit jenen 30 des entsprechenden a-Isomeren überein.
v

Claims (3)

631441
1
(XIV)
umsetzt und aus letzterer durch saure Solvolyse die Ketal-schutzgruppe entfernt.
1
(I)
oh in der Y eine Einfachbindung, eine CH2-Gruppe oder die CH3
I
—C—Gruppe bedeutet, mit einem Ylid der Formel XIII
CH,
(R6)3P = CH-COOR1
(XIII)
in der die Reste R6 gleich oder verschieden sind und geradkettiges Cj- bis C4-Alkyl oder Phenyl bedeuten und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel XIV
in welcher
R1 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder 40 ungesättigten aliphatischen oder cycloalphatischen Rest mit 1 bis 8 C-Atomen oder einen araliphatischen Rest mit 7 bis 9 C-Atomen,
R2 einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 45 bis 8 C-Atomen und
A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dein Verfahren gemäss Anspruch 2 eine Verbindung der Formel I', so in der R1' Wasserstoff bedeutet, herstellt und letztere entsprechend verestert.
coor
1'
ff)
in welcher
R1 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest mit 1 bis 8 C-Atomen oder einen araliphatischen Rest mit 7 bis 9 C-Atomen,
R2 einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 C-Atomen und
A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XII
Y / \
H-C CH,
2I I 2
to in welcher
R1' Wasserstoff,
R2 einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 C-Atomen und 15 A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 'C-Atomen bedeuten, oder deren physiologisch verträgliche Metall-, NH4-oder substituierten Ammoniumsalze, die sich von einem primären, sekundären oder tertiären Amin ableiten, dadurch 20 gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren von Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und letztere alkalisch verseift und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr physiologisch verträgliches Metall-, NH4- oder substituiertes Ammoniumsalz überführt, das sich von einem 25 primären, sekundären oder tertiären Amin ableitet.
3. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel I
CHO
(XII)
coor
2. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel I'
55
Prostaglandine sind eine Gruppe von Fettsäuren, die in zahlreichen Geweben von Mensch und Tier vorkommen. Das Grundgerüst der natürlichen Prostaglandine besteht aus 20 Kohlenstoffatomen, die in Form eines Fünfringes und 60 zweier benachbarter linearer Seitenketten angeordnet sind.
Die pharmakologischen Effekte der Prostaglandine erstrecken sich u.a. auf die Gebiete der Reproduktion, des Bronchialmuskeltonus, des Blutdrucks und der Gastroenterologie. Die pharmakologischen Eigenschaften der natürli-65 chen Prostaglandine sind Gegenstand zahlreicher Übersichtsartikel, z.B. N.H. Andersen und P.W. Ramwell in Arch, Internal Med. 133, 30 (1974); R.L. Jones in Pathobiology Ann. 1972, 359; J. Pike in Scient. American 225, 84 (1971)
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur 'Herstellung von neuen Verbindungen der Formel I
coor
(I)
coor
3
631441
oder M.P.L. Caton in Progress in Med. Chem., vol. 8, ed.: Butterworth, London, 1971.
Die Synthese von nicht natürlich vorkommenden Analogen von Prostansäuren, in denen die Vielzahl der pharmakologischen Wirkungen der natürlichen Prostaglandine differenziert sind, gewinnen zunehmend an Bedeutung.
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