CH630379A5 - Verfahren zur herstellung von neuen pyrimido(1,2-a)heterocyclen. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen pyrimido(1,2-a)heterocyclen. Download PDFInfo
- Publication number
- CH630379A5 CH630379A5 CH38381A CH38381A CH630379A5 CH 630379 A5 CH630379 A5 CH 630379A5 CH 38381 A CH38381 A CH 38381A CH 38381 A CH38381 A CH 38381A CH 630379 A5 CH630379 A5 CH 630379A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- optionally substituted
- general formula
- optionally
- optically active
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen gegebenenfalls racemischen oder optisch aktiven Pyri-mido[l,2-a]heterocyclen der allgemeinen Formel
R
(I)
R
worin m 0,1 oder 2,
n 0,1 oder 2 bedeutet,
R für Ci - bis C6-Alkyl,
R1 für Wasserstoff oder Ci- bis Có-Alkyl,
R2 für Wasserstoff oder Ci- bis Cö-Alkyl, gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, gegebenenfalls substituiertes Hydroxy, Carboxy oder Carbonsäurederivatgruppe stehen, oder
R1 und R2 zusammen eine-(CH=CH)2-Gruppe bilden, welche an die zwei benachbarten Kohlenstoffatome des anel-lierten Ringes @ gebunden ist, wobei in diesem Fall die strichlierte Linie eine chemische Bindung bedeutet, R3 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituierten Heterocyclus, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Acyl oder gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe darstellt,
R4 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituierten Heterocyclus oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Acyl darstellt, oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, der ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und
R5 für Sauerstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Imi-nogruppe steht.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können als aktive Substanzen in entzündungshemmenden und die Gerinnung des Blutes hemmenden Arzneimitteln verwendet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen gegebenenfalls racemischen oder optisch aktiven Pyrimido[l,2-a]heterocyclus der allgemeinen Formel
R
(II)
1
R
(CH~) -COOH
worin m, n, R, R1, R2, R5 sowie die strichlierte Linie wie oben definiert sind, mit einem gegebenenfalls racemischen oder optisch aktiven Amin der allgemeinen Formel
HN , (III)
worin R3 und R4 die obige Bedeutung haben, oder mit einem Säureadditionssalz desselben umsetzt.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Amin der allgemeinen Formel (III) kann auf folgende Weise vorgenommen werden:
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) wird in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff (besonders bevorzugt in Chloroform) oder in einem Äther (besonders bevorzugt in Dioxan oder Tetrahydrofuran) gelöst und zu der nach Zusatz eines Trialkylamins, vorzugsweise Triäthylamin oder Tributy-lamin, erhaltenen Lösung wird bei Temperaturen von -30CC bis +50°C, vorzugsweise -20°C bis 0°C, ein Säurehalogenid, vorzugsweise Trimethylessigsäurehalogenid (besonders vorteilhaft Trimethylessigsäurechlorid) oder aber ein Chlorameisensäureester (besonders vorteilhaft Chlorameisensäureäthyl- oder -isopropylester) tropfenweise zugesetzt. Danach wird ebenfalls tropfenweise das Amin der allgemeinen Formel (III) zugesetzt, welches in einem der oben aufgezählten Lösungsmittel gelöst sein kann. Wird das Amin in Form seines Säureadditionssalzes verwendet, so setzt man gleichzeitig ein Trialkylamin, vorzugsweise Triäthylamin oder Tributylamin zu. Das Reaktionsgemisch wird bei der angegebenen Temperatur gerührt und dann auf Zimmertemperatur erwärmt. Danach wird das Gemisch mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels mit einem Amin der allgemeinen Formel (III) umgesetzt werden.
Als wasserbindende Mittel können vorzugsweise Carbodii-mide, besonders zweckmässig das Dicyclohexylcarbodiimid eingesetzt werden. In diesem Falle wird die Reaktion zweckmässig in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol, N-Hydro-xysuccinimid oder Pentachlorphenol ausgeführt, da in Gegenwart dieser Stoffe nur mit minimalen Nebenreaktionen zu rechnen ist.
Als Lösungsmittel werden aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Benzol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Chloroform oder Chlorbenzol, Ketone, vorzugsweise Aceton oder Methyläthylketon, Äther, vorzugsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ester, vorzugsweise Äthylacetat, oder - falls ein wasserlösliches Carbodiimid ver5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
630 379
wendet wird - Alkohol oder ein Gemisch aus Wasser und Alkohol oder Gemische der angeführten Lösungsmittel verwendet.
Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C ausgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird das ausgefallene Carboamid durch Filtrieren entfernt, das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Pyrimido-[1,2-a]heterocyclen der allgemeinen Formel (II) können gemäss den HU-PSen 156119,158085,162384,162373 und 166 577 sowie der NL-PS 7212.286 hergestellt werden. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) sind handelsübliche Produkte.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können als optisch aktive Isomere auftreten, wenn wenigstens einer der Substituenten R1 und R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat und R1 und R2 keine gemeinsame -(CH=CH)2-Brücke bilden.
Die Auftrennung eines erhaltenen racemischen Gemisches einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in seine optisch aktiven Isomeren kann in an sich bekannter Weise erfolgen.
Als gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist Acyla-mino, vorzugsweise Acetylamino, ferner Alkylamino, vorzugsweise Methylamino und Äthylamino, Dialkylamino, vorzugsweise Dimethylamino oder Diäthylamino zu verstehen. Unter dem Ausdruck gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe ist gemeint: Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Äthoxy, Aralkoxy, vorzugsweise Benzyloxy. Unter gegebenenfalls substituiertem Alkyl ist zu verstehen: gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls substituiertes Amino, gegebenenfalls substituiertes Hydroxy, eine Ketogruppe oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, oder Carboxyl oder eine Carbonsäurederivatgruppe als Substituenten aufweist. Unter gegebenenfalls substituiertem Aryl sind die Gruppen Phenyl und Naphthyl zu verstehen, die als Substituenten vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Amino, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte Carboxylgruppe oder Carbonsäuregruppe, gegebenenfalls substituiertes Hydroxyl oder Nitro aufweist. Der Ausdruck «gegebenenfalls substituiertes Aralkyl» bedeutet Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, welches vorzugsweise durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch gegebenenfalls substituiertes Hydroxyl, durch gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, Nitro, Carboxyl oder Carbonsäuregruppe substituiert sein kann. Der Ausdruck «gegebenenfalls substituierter Heterocyclus» bedeutet einen stickstoff-, sauerstoff-, schwefel- oder stickstoff- und sauerstoffhaltigen mono- bzw. bicyclischen, ganz oder teilweise gesättigten Heterocyclus mit 5,6 oder 7 Gliedern, der vorzugsweise Alkyl-, Acyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten tragen kann. Unter dem Ausdruck «gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl» ist eine Cycloalkylgruppe mit 5,6 oder 7 Gliedern zu verstehen, die vorzugsweise durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle, pharmakologische Wirkungen auf. Besonders ist ihre entzündungshemmende, ihre PG-antagonistische, die Gerinnung des Blutes hemmende und schmerzstillende Wirkung hervorzuheben.
Einige der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weisen darüber hinaus noch günstige Wirkungen auf das Zentralnervensystem auf.
Durch mehrere unterschiedliche Experimente hinsichtlich der Wirkung der Toxizität wurde nachgewiesen, dass die Verbindungen neben zuverlässiger Wirkung eine niedrige Toxizität aufweisen.
Die pharmakologischen Ergebnisse werden anhand der Verbindung 3-CarbamoyI-1,6-dimethyl-4-oxo-1,6,7,8-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin (im folgenden CH-105) gezeigt. Als Vergleichssubstanzen wurden bei den Versuchen die aus der Literatur bekannten, in der ärztlichen Praxis angewendeten und allgemein anerkannten Mittel Phenylbutazon (4-Butyl-l,2-diphenylpyrazolidin-3,5-dion), Aspirin (Acetylsalicylsäure), Indometacin (l-(4-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure), Mebron und Amida-zophenum verwendet.
Die entzündungshemmende Wirkung des CH-105 wurde mit der aus der Literatur bekannten Methode des Ödems an der Rattenfussohle untersucht (R. Domenjou: Ann. Univ. Saraviensis 1317,1953).
Die Ergebnisse der mit unterschiedlichen Methoden durchgeführten Experimente und die hervorragende Wirkung der Verbindung CH-105 sind aus den Ergebnissen der am Dextranödemmodell vorgenommenen Untersuchungen gut ersichtlich.
Wirkstoff Dosis mg/kg Ödemhemmende Wirkung in %
nach Verabreichung des Wirkstoffes
l
2
24 Stunden
CH-105
100
25
34
300
45
52
8
Mebron
100
8
22
300
25
25
3
Phenylbutazon
100
2
2
200
11
10
3
Nach den neuesten Literaturangaben spielen die Prostaglandine bei der Ausbildung entzündlicher Phänomene eine bedeutende Rolle (J.R. Vane: Prostaglandins in inflamma-tory response, In: Inflammation, 1972, N.Y., Academic Press). Deshalb schien es angezeigt, die Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung CH-105 auch in durch Prostaglandin Ei und E2 hervorgerufenen Entzündungsreaktionen zu untersuchen, wobei die bei Entzündungen eine besondere Rolle spielende Permeabilität der Aderwand berücksichtigt wurde.
Wirkstoff Dosis Ödemhemmung Hemmung der mg/kg in% Aderwandperme abilität, %
PGEi
PGE2
PGEi
PGE2
CH-105
200
30
31
40
35
500
42
45
40
50
Aspirin
200
41
20
30
25
500
45
54
42
50
Phenylbutazon
100
5
10
10
5
200
15
28
20
20
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die Substanz CH-105 als ödemhemmender und die Permeabilität der Aderwand vermindernder Wirkstoff eine Wirkung zeigt, die grössenord-nungsmässig der Wirkung des allgemein als wirksames Pro-staglandin-Antagonisticum bekannten Aspirin (J.R. Vane: Hospital Practice, 7 61,1972) gleichkommt.
Sehr günstige Eigenschaften zeigt das CH-105 auch bei der Untersuchung gemäss der Methode von Northover (J. Path. Beet. 85 365, 1963).
4
5
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
630379
Wirkstoff
Dosis mg/kg
Entzündungshemmende Wirkung
in%
1
2
24
Stunden nach der Verabreichung
CH-105
100
40
55
30
Mebron
100
23
23
0
Phenylbutazon
100
18
20
0
Die bedeutende entzündungshemmende Wirkung des CH-105 paart sich vorteilhaft mit einer ausgesprochen schmerzstillenden Wirkung. Im modifizierten writhingtest (Witkin u.a., J. Pharm, exp. Ther. 113 400,1961) wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Wirkstoff
ED50 (mg/kg)
Therapeutischer Index
CH-105 Mebron Phenylbutazon Indometacin
70 380 63 2,4
14 4,3 5,5 12
Aus den erhaltenen Ergebnissen geht die ausserordentlich günstige therapeutische Wirkungsbreite des CH-105 hervor.
Die Toxizitätsuntersuchungen zeigen die günstigen Toxizi-tätseigenschaften des CH-105:
Wirkstoff
LDso (mg/kg p.O.) Ratten
Mäuse
CH-105 Aspirin
Phenylbutazon
750 . 1600 770
975 1100 350
Im chronischen Versuch an Ratten bei einer Dosis von 50 mg/kg p.o. erwies sich das CH-105 in einmonatiger Versuchsdauer als nicht ulcerogen.
Als Ergebnis der Experimente kann zusammenfassend gesagt werden, dass das CH-105 eine über bedeutende entzündungshemmende und schmerzstillende Wirkung verfügende Substanz mit ausserordentlich günstigem therapeu-tichem Index darstellt.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können an sich oder in Form ihrer mit inerten, nicht toxischen festen oder flüssigen Streck- und Trägermittel bereiteten Formulierungen angewendet werden. Die Formulierungen können fest (z.B. Tabletten, Kapseln, Dragees) oder flüssig (z.B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) sein. Als Trägerstoffe können die für diesen Zweck üblichen Substanzen (z.B. Talkum, Calciumcarbonat, Magnesiumstearat, Wasser, Polyäthylenglycolat usw.) verwendet werden.
Die Formulierungen können gewünschtenfalls die üblichen Zusatzstoffe (z.B. Emulgiermittel, zerfallsfördernde Mittel usw.) enthalten.
Die weiteren Einzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrens werden anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne dass die Erfindung indessen auf diese Beispiele beschränkt bliebe.
Beispiel 1
0,89 g (4mMol) l,6-Dimethyl-3-carboxy-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin werden in 10 ml Chloroform gelöst und unter Rühren 0,62 ml (4,4 mMol) Chlorameisensäureäthylester zu der Lösung getropft. Nach weiterem 10-minütigem Rühren wird dem Gemisch eine unter Zusatz von 0,58 ml (4,2 mMol) Triäthylamin bereitete 5 Lösung von 0,70 g (4,2 mMol) Glycin-tert.butylester-hydrochlorid in 10 ml Chloroform zugestzt. Die Temperatur wird während der Zugabe und danach noch eine Stunde lang bei -5 bis -10°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht im Kühlschrank gehalten und dann dreimal mit » 5%iger Natriumbicarbonatlösung, anschliessend dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Das zurückbleibende dunkelgelbe, harzähnliche Produkt wird in 5 ml eines aus Äthylacetat, Pyridin, Eisessig und Wasser im Verhältnis 15 240:20:6:11 bereiteten Gemisches gelöst und über einer 50 cm hohen, mit Kieselgel der Teilchengrösse 0,063-0,125 mm gefüllten Säule des Durchmessers 1,8 cm chromatographiert. Als Eluiermittel wird das oben genannte Lösungsmittelgemisch verwendet, die Durchflussgeschwin-20 digkeit beträgt 30 ml/h. Das aus der Säule ausgetretene Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird zwecks Entfernung des vom Lösungsmittelgemisch zurückgebliebenen Pyridinacetates längere Zeit unter einem Vakuum von 1,33 Pa gehalten. Man erhält 1 g einer 25 gefärbten, amorphen, harzartigen Masse. Diese wird in 10 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung in der Wärme mit 15 ml Cyclohexan versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden anderntags abfiltriert und an der Luft getrocknet. Man erhält 1,8 g (60%) l,6-Dimethyl-3-[(N-tert.butoxycarbonylmethyl)-30 carbamoyl]-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin, das bei 180 bis 182°C schmilzt.
Analyse:
35 Ber.: C 60,88% Gef.: C 61,12%
H 7,51% H. 7,70%
N 12,53% N 11,94%.
Beispiel 2
4,4g(0,02 Mol) l,6-Dimethyl-3-carboxy-4-oxo-l,6,7,8-40 tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinund3,l ml (0,022 Mol) Triäthylamin werden in 50 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird auf -I0°C gekühlt. Dann werden unter Rühren 2,1 ml (0,022 Mol) Chlorameisensäureäthylester zugetropft. Anschliessend wird 10 Minuten weitergerührt und dann die 45 Lösung von 1,95 g (0,022 Mol) Anilin in 25 ml Chloroform zu dem Gemisch gegeben. Während des Zusetzens und noch eine Stunde danach wird die Temperatur zwischen -5 und -10°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen, dann dreimal mit 5%iger Natri-50 umbicarbonatlösung und anschliessend dreimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. 5,7 g (96%) einer gelben, kristallinen, bei 180°C schmelzenden Substanz werden erhalten. Nach zweimaligem Umkristalli-55 sieren aus Äthanol beträgt der Fp. des erhaltenen
1,6-Dimethyl-3-(n-phenylcarbamoyl)-4-oxo-1,6,7,8-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidins 189 bis 190°C.
Analyse:
i
Ber.: C 68,67% Gef.: C 68,60%
H 6,44% H 6,50%
N 14,13% N 14,21%.
Beispiel 3
65 4,4 g (0,02 Mol) 1,6-Dimethyl-3-carboxy-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin und 3,1 ml (0,022 Mol) Triäthylamin werden in 50 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird auf-10°C gefühlt und zuerst mit 2,1 ml (0,022
630379
6
Mol) Chlorameisensäureäthylester und danach mit einer Suspension von 1,5 g (0,022 Mol) Methylamin-hydrochlorid in 25,0 ml Chloroform und 3,1 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird bei einer Temperatur zwischen -5 und -10°C eine Stunde lang gerührt. Dann lässt man das Gemisch über Nacht im Kühlschrank stehen. Anderntags wird das Gemisch dreimal mit je 50 ml 5%iger Natriumcarbonatlösung, dann mit 50 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Man erhält 3,9 g (83%) einer gelben Substanz. Diese wird aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene l,6-Dimethyl-3-(N-methylcarbamoyl)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin schmilzt bei 172 bis 174°C.
Analyse:
Ber.: C 61,26% H 7,28% N 17,86%
Gef.: C 61,08% H 7,40% N 17,75%.
dann mit der mit Chloroform bereiteten Lösung von 1,6 g tert. Butylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen -5 und -10°C eine Stunde lang gerührt und dann über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Andern-5 tags wird die Lösung zuerst mit 5%iger Natriumbicarbonatlö-sung, dann mit Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. 5,3 g (95%) einer gelben, kristallinen Substanz werden erhalten. Diese wird aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene l,6-Dimethyl-3-(N-lo tert.butylcarbamoyl)-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin schmilzt bei 179 bis 181 °C.
15
Analyse:
Ber.: C 64,96% Gef.: C 64,68%
H 8,36% H 8,32%
N 15,15% N 15,42%.
Beispiel 4 20
Zu einer Lösung von 4,4 g (0,02 Mol) l,6-Dimethyl-3-car-boxy-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin und 3,1 ml (0,022 Mol) Triäthylamin in 50 ml Chloroform werden bei -10°C zuerst 2,1 ml (0,022 Mol) Chlorameisensäureäthylester, dann 1,9 g (0,022 Mol) Piperidin in 25 ml 25 Chloroform zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen -5 und -10°C eine weitere Stunde lang gerührt und dann über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Anderntags wird die Lösung dreimal mit je 50 ml 5%iger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt, über Natrium- 30 sulfat getrocknet und dann eingedampft. Man erhält 5,2 g (90%) 1,6-Dimethyl-4-oxo-3-( 1 -piperidylcarbonyl)-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin in Form eines gelben, nicht kristallisierenden Öles.
Beispiel 7
Zu der mit Chloroform bereiteten, auf-10°C gekühlten Lösung von 4,44 g l,6-Dimethyl-3-carboxy-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinund 3,1 ml Triäthylamin werden zuerst 2,1 ml Chlorameisensäureäthylester und dann 2,7 g ß-Phenyläthylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen -5 und - 10°C eine Stunde lang gerührt und dann über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Anderntags wird die Lösung zuerst mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. 2,1 g gelbe Kristalle werden erhalten. Diese werden aus Äthanol umkristallisiert. Das l,6-Dimethyl-3-[N-(2-phe-nyläthyl)-carbamoyl]-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin schmilzt bei 141 bis 143°C (Ausbeute: 32% d.Th.).
Analyse:
Ber.: C 66,41% H 8,01% N 14,52% Gef.: C 66,58% H 8,20% N 14,47%.
3s Analyse:
Ber.: C 70,13% Gef.: C 69,83%
H 7,12% H 6,96%
N 12,91% N 12,74%.
Beispiel 5
4,44 g (0,02 Mol) l,6-Dimethyl-3-carboxy-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin und 3,1 g Triäthylamin werden in 50 ml Chloroform gelöst. Zu der Lösung werden bei -10°C zuerst 2,1 ml (0,022 Mol) Chlorameisen- 45 säureäthylester, dann die Lösung von 5,26 g (0,022 Mol) Diphenylpropylamin in 25 ml Chloroform gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen -5 und -10°C eine Stunde lang gerührt und dann über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Anderntags wird die Lösung zuerst 50 mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und schliesslich eingedampft. Man erhält, 0,8 g (82%) einer gelben kristallinen Substanz. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das l,6-Dimethyl-3-[N-(3,3-diphenylpropyl)-carba- 55 moyl]-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin bei 173 bis 175°C.
60
Analyse:
Ber.: C 75,15% H 7,04% N 10,11% Gef.: C 74,92% H 6,96% N 9,84%.
Beispiel 6
4,44 g l,6-Dimethyl-3-carboxy-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro- 65 4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin und 3,1 ml Triäthylamin werden in Chloroform gelöst. Die Lösung wird auf-10°C gekühlt und dann zuerst mit 2,1 ml Chlorameisensäureäthylester,
40 Beispiel 8
Es wird nach Beispiel 2 vorgegangen, aber anstelle von Anilin p-Chloranilin eingestzt. l,6-Dimethyl-3-[N-(4-chlor-phenyl)-carbamoyl]-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin wird in einer Äusbeute von 83% erhalten und aus Dimethylformamid (DMF) umkristallisiert. Fp.: 234 bis 235°C.
Analyse:
Ber.: C 61,54% H 5,47% N 12,66% Gl 10,68% Gef.: C 61,52% H 5,80% N 12,55% Cl 10,79%.
Beispiel 9
Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Herstellungsweise, jedoch unter Einsatz von p-Äthoxyanilin anstelle von Anilin wird 1,6-Dimethyl-3-[N-(4-äthoxyphenyl)-carbamoyl]-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin in einer Ausbeute von 63% synthetisiert und aus DMF umkristallisiert. Fp.: 192 bis 194°C.
Analyse:
Ber.: C 66,84% H 6,79% N 12,31%
Gef.: C 66,65% H 6,84% N 12,25%.
Beispiel 10
Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Methode, jedoch unter Verwendung von m-Toluidin statt Anilin wird
7
630379
l,6-Dimethyl-3-[N-(3-methyl-phenyl)-carbamoyl]-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin hergestellt (Ausbeute: 94%), welches nach 2maligem Umkristallisieren aus Äthanol einen Fp. von 161 bis 163°C aufweist.
Analyse:
Ber.: C 69,43% H 6,80% N 13,49%
Gef.: C 69,40% H 6,55% N 13,60%
Beispiel 11
Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Methode, jedoch unter Verwendung von p-Nitroanilin statt Anilin wird l,6-Dimethyl-3-[N-(4-nitrophenyl)-carbamoyl]-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin hergestellt (Ausbeute: 54%), welches nach Umkristallisieren aus DMF einen Fp. von 305 bis 308°C hat.
Analyse:
Ber.: C 59,64% H 5,30% N 16,36%
Gef.: C 60,03% H 5,32% N 16,48%.
Beispiel 12
Es wird gemäss Beispiel 3 gearbeitet, anstelle von Methyl-amin-hydrochlorid jedoch Ammoniumchlorid eingesetzt. Nach Umkristallisieren der erhaltenen Substanz aus Äthanol erhält man l,6-Dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-1,6,7,8-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin als gelbe Kristalle, welche bei 171 bis 172°C schmelzen (Ausbeute: 88% d.Th.).
Analyse:
Ber.: C 59,71% H 6,83% N 18,99%
Gef.: C 59,85% H 6,87% N 19,03%.
Beispiel 13
Man verfährt wie im Beispiel 12 mit dem Unterschied, dass als Ausgangsstoff (-)-l,6-Dimethyl-3-carboxy-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin eingesetzt wird [[ajg1 s = -103° (c = 2%, Methanol)]. Es wird mit einer Ausbeute von 89% das (-)-l,6-Dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-l,6,7,8-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin erhalten, [a]^ = -70° (c = 2%, Methanol). Die gelbe kristalline Substanz schmilzt bei 170 bis 172°C.
10
Analyse:
Ber. C 59,71% H 6,83% N 18,99%
Gef. C 59,53% H 7,01% N 18,72%
15
Beispiel 14
Man verfährt wie im Beispiel 12 mit dem Unterschied, dass als Ausgangsstoff (+)-l,6-Dimethyl-3-carboxy-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin eingesetzt wird 20 [Md = + 103° (c = 2%, Methanol)]. Es wird mit einer Ausbeute von 93% das (+)-l,6-Dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin erhalten. K? = +70° (c = 2%, Methanol). Die gelbe kristalline Substanz schmilzt bei 170 bis 172°C.
25
Analyse:
Ber. C 59,71% H 6,83% N 18,99%
Gef. C 59,60% H 6,72% N 18,81%.
30
Das in den Beispielen 13 bzw. 14 als Ausgangsstoff eingesetzte (+)- bzw. (-)-l,6-Dimethyl-3-carboxy-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin wird etwa nach der BE-PS 856.612 hergestellt.
B
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, gegebenenfalls racemischen oder optisch aktiven Pyrimido[l,2-a]-hetero-i cyclen der allgemeinen Formel
(I)
(CH,) CON à m *
30
worin m 0,1 oder 2,
n 0,1 oder 2 bedeutet,
R für Ci- bis Ce-Alkyl,
R1 für Wasserstoff oder Ci- bis Cö-Alkyl, 20
R2 für Wasserstoff oder Ci- bis Cö-Alkyl, gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, gegebenenfalls substituiertes Hydroxy, Carboxy oder Carbonsäurederivatgruppe stehen, oder
R1 und R2 zusammen eine -(CH=CH)2-Gruppe bilden, 25 welche an die zwei benachbarten Kohlenstoffatome des anel-lierten Ringes (§) gebunden ist, wobei in diesem Fall die strichlierte Linie eine chemische Bindung bedeutet, R3 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituierten Heterocyclus, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Acyl oder gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe darstellt,
R4 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebe- 35 nenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituierten Heterocyclus oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Acyl darstellt, oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, der ein oder mehrere, weitere Heteroatome enthalten kann und
R5 für Sauerstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Imi-nogruppe steht,
dadurch gekennzeichnet, dass man ein gegebenenfalls race-misches oder optisch aktiven Pyrimido-[l,2-a]-heterocyclus der allgemeinen Formel
40
45
lCH2
, (II)
) -COOK in
R
60
worin m, n, R, R1, R2, R5 sowie die strichlierte Linie wie oben definiert sind, mit einer gegebenenfalls racemischen oder optisch aktivem Amin der allgemeinen Formel
_ 3 65
HN
, (HD
worin R3 und R4 die obige Bedeutung haben, oder mit einem Säureadditionssalz desselben, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur zwischen -30 und
100°C ausgeführt wird.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen gegebenenfalls racemischen oder optisch aktiven Pyrimido[l,2-a]heterocyclus der allgemeinen Formel (II), worin m, n, R, R1, R2, R5 und die strichlierte Linie wie im Anspruch 1 definiert sind, in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, vorzugsweise in Chloroform, oder in einem Äther, vorzugsweise in Dioxan oder Tetrahydro-furan, löst und ein Trialkylamin, vorzugsweise Triäthylamin der Lösung zusetzt, anschliessend bei Temperaturen zwischen -30 und +50°C ein Säurehalogenid, vorzugsweise ein Trimethylessigsäurehalogenid, oder aber einen Chlorameisensäureester zugibt und schliesslich dem Reaktionsgemisch ein gegebenenfalls racemisches oder optisch aktives Amin der allgemeinen Formel (III), worin R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, gelöst in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, vorzugsweise in Chloroform, oder in einem Äther, vorzugsweise in Dioxan oder Tetrahydro-furan, zusetzt.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen gegebenenfalls racemischen oder optisch aktiven Pyrimido[l,2-a]heterocyclus der allgemeinen Formel (II), worin m, n, R, R1, R2, R5 und die strichlierte Linie wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem gegebenenfalls racemischen oder optisch aktiven Amin der allgemeinen Formel (III), worin R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels umsetzt.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1,2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass als wasserbindendes Mittel ein Carbo-diimid, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, eingesetzt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von gegebenenfalls racemischen oder optisch aktiven Pyrimido[l,2-a]heterocyclen der allgemeinen Formel (I), in der m für 0, n für 1, R für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R1 für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 für Wasserstoff stehen und R3, R4 sowie R5 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man einen gegebenenfalls racemischen oder optisch aktiven Pyrimido[l,2-a]heterocyclus der allgemeinen Formel (II), in der m für 0, n für 1, R für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R1 für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R2 für Wasserstoff stehen und R5 wie im Anspruch 1 definiert ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel (III), worin R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, umsetzt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von gegebenenfalls racemischen oder optisch aktiven Pyrimido[l,2-a]heterocyclen der allgemeinen Formel
2
PATENTANSPRÜCHE
3
630379
(I), in welcher m für 0, n für 1, R für Methyl, R1 für Methyl, R2 für Wasserstoff und R5 für Sauerstoff stehen und die Bedeutung von R3 und R4 die gleiche wie im Anspruch 1 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man als gegebenenfalls racemischen oder optisch aktiven Pyrimido[l,2-a]heterocyclus der allgemeinen Formel (II) gegebenenfalls racemisches oder optisch aktives l,6-Dimethyl-3-carboxy-4-oxo-l,6,7,8-tetra-hydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin mit einem Amin der allgemeinen Formel (III), worin R3 und R4 wie im Anspruch 1
definiert sind, umsetzt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU75CI1623A HU173438B (hu) | 1975-11-27 | 1975-11-27 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH630379A5 true CH630379A5 (de) | 1982-06-15 |
Family
ID=10994587
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1493176A CH630378A5 (de) | 1975-11-27 | 1976-11-26 | Verfahren zur herstellung neuer kondensierter pyrimidin-derivate. |
| CH38381A CH630379A5 (de) | 1975-11-27 | 1981-01-21 | Verfahren zur herstellung von neuen pyrimido(1,2-a)heterocyclen. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1493176A CH630378A5 (de) | 1975-11-27 | 1976-11-26 | Verfahren zur herstellung neuer kondensierter pyrimidin-derivate. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4460771A (de) |
| JP (1) | JPS5914033B2 (de) |
| AT (1) | AT359506B (de) |
| AU (1) | AU512256B2 (de) |
| BE (1) | BE848868A (de) |
| BG (1) | BG31226A4 (de) |
| CA (1) | CA1088531A (de) |
| CH (2) | CH630378A5 (de) |
| CS (1) | CS203135B2 (de) |
| DD (1) | DD130431A5 (de) |
| DE (1) | DE2653257A1 (de) |
| DK (1) | DK153150C (de) |
| EG (1) | EG12495A (de) |
| ES (1) | ES453690A1 (de) |
| FI (1) | FI62085C (de) |
| FR (1) | FR2332755A1 (de) |
| GB (1) | GB1531963A (de) |
| GR (1) | GR61820B (de) |
| HU (1) | HU173438B (de) |
| IL (1) | IL50930A (de) |
| IN (1) | IN148945B (de) |
| MX (1) | MX5178E (de) |
| NL (1) | NL188948C (de) |
| PL (1) | PL109657B1 (de) |
| RO (2) | RO79705A (de) |
| SE (1) | SE433353B (de) |
| SU (2) | SU664565A3 (de) |
| YU (2) | YU289076A (de) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU180701B (en) * | 1977-12-29 | 1983-04-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing pyrido-/1,2-a/pyrimidines containing a carboxylic or ester group on the pirimidimering |
| US4192944A (en) * | 1978-04-03 | 1980-03-11 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents |
| US4342870A (en) * | 1980-03-28 | 1982-08-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives |
| HU183408B (en) * | 1981-04-28 | 1984-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing oral ratard pharmaceutical compositions |
| HU186607B (en) * | 1982-03-31 | 1985-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing pharmaceutical composition with synergetic antiinflammatory activity |
| NO162019C (no) * | 1983-11-23 | 1989-10-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoiskinolinderivater. |
| US4772475A (en) * | 1985-03-08 | 1988-09-20 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation |
| HU201551B (en) * | 1988-02-03 | 1990-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine-3-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| US5252572A (en) * | 1988-02-03 | 1993-10-12 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| MY125533A (en) * | 1999-12-06 | 2006-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic dihydropyrimidine compounds |
| RU2005103398A (ru) * | 2002-07-09 | 2006-06-27 | Актелион Фармасьютикалз Лтд. (Ch) | Производные 7,8,9,10-тетрагидро-6h-азепино-, 6,7,8,9-тетрагидропиридо-и 2,3-дигидро-2h-пирроло-[2,1-b]-хиназолинона |
| US7772232B2 (en) * | 2004-04-15 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function |
| US20060111307A1 (en) * | 2004-11-16 | 2006-05-25 | Wendye Robbins | Methods and compositions for treating pain |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH538494A (de) * | 1966-11-02 | 1973-06-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung neuer Homopyrimidazol-Derivate |
| US3642797A (en) * | 1968-06-10 | 1972-02-15 | Sterling Drug Inc | 4h-pyrido(1 2-a)pyrimidin-4-ones |
| US4209622A (en) * | 1973-03-30 | 1980-06-24 | Chinoin Gygyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 3-(Ethoxycarbonyl-methyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine |
| HU168014B (de) * | 1973-03-30 | 1976-02-28 | ||
| HU168541B (de) * | 1973-11-24 | 1976-05-28 | ||
| US4022897A (en) * | 1974-03-04 | 1977-05-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | CNS active compounds |
| US3960863A (en) * | 1974-06-25 | 1976-06-01 | Sankyo Company Limited | Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives |
| US4066766A (en) * | 1975-03-03 | 1978-01-03 | Pfizer Inc. | 1-Oxo-6-substituted pyrimido [1,2-a]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof and their use as antiallergy agents |
| HU174693B (hu) * | 1976-02-12 | 1980-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija kondensirovannykh proizvodnykh pirimidina |
| US4122274A (en) * | 1977-05-25 | 1978-10-24 | Bristol-Myers Company | 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones |
| US4192944A (en) * | 1978-04-03 | 1980-03-11 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents |
-
1975
- 1975-11-27 HU HU75CI1623A patent/HU173438B/hu not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-11-16 BG BG7636221A patent/BG31226A4/xx unknown
- 1976-11-17 IL IL50930A patent/IL50930A/xx unknown
- 1976-11-17 US US05/742,464 patent/US4460771A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-11-18 AU AU19759/76A patent/AU512256B2/en not_active Expired
- 1976-11-19 IN IN2075/CAL/76A patent/IN148945B/en unknown
- 1976-11-23 EG EG725/76A patent/EG12495A/xx active
- 1976-11-24 DE DE19762653257 patent/DE2653257A1/de active Granted
- 1976-11-24 SE SE7613140A patent/SE433353B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-25 GB GB49273/76A patent/GB1531963A/en not_active Expired
- 1976-11-25 RO RO76101145A patent/RO79705A/ro unknown
- 1976-11-25 NL NLAANVRAGE7613140,A patent/NL188948C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-25 RO RO7688555A patent/RO73522A/ro unknown
- 1976-11-25 DD DD7600195963A patent/DD130431A5/de unknown
- 1976-11-25 FI FI763401A patent/FI62085C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-11-25 AT AT873576A patent/AT359506B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-25 GR GR52262A patent/GR61820B/el unknown
- 1976-11-25 FR FR7635550A patent/FR2332755A1/fr active Granted
- 1976-11-26 CS CS767665A patent/CS203135B2/cs unknown
- 1976-11-26 CA CA266,711A patent/CA1088531A/en not_active Expired
- 1976-11-26 YU YU02890/76A patent/YU289076A/xx unknown
- 1976-11-26 SU SU762424104A patent/SU664565A3/ru active
- 1976-11-26 PL PL1976209750A patent/PL109657B1/pl unknown
- 1976-11-26 MX MX765170U patent/MX5178E/es unknown
- 1976-11-26 ES ES453690A patent/ES453690A1/es not_active Expired
- 1976-11-26 DK DK534076A patent/DK153150C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-11-26 CH CH1493176A patent/CH630378A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-27 JP JP51141797A patent/JPS5914033B2/ja not_active Expired
- 1976-11-29 BE BE172806A patent/BE848868A/xx not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-11-03 SU SU772537600A patent/SU698532A3/ru active
-
1979
- 1979-02-23 US US06/014,689 patent/US4472398A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-01-21 CH CH38381A patent/CH630379A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-07-08 YU YU01475/83A patent/YU147583A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69716461T2 (de) | Antithrombotische organische nitrate | |
| EP0079022B1 (de) | Derivate der cis, endo-2-Azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung | |
| DE2228012C3 (de) | Phthalidester der 6- [D(-)- a Aminophenylacetamido] -penicillansäure und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE2548886C2 (de) | p-(p'-Guanidinobenzoyloxy)-phenylcarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0142739B1 (de) | Aminosäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH630379A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen pyrimido(1,2-a)heterocyclen. | |
| EP0463592A1 (de) | y,4- und 2,5-substituierte Pyridin-N-oxide, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung | |
| DE1645971A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen (Indazol-3-yl)-oxyalkansaeuren | |
| EP0278454B1 (de) | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Verwendung derselben sowie Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen | |
| DE69201368T2 (de) | 1-(Alkoxybenzyl)piperazineamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| CH621780A5 (de) | ||
| AT362382B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen pyrimido (1,2-a)heterocyclen sowie ihren optisch aktiven isomeren | |
| DE2700234A1 (de) | Organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
| DD244556A5 (de) | Verfahren zur herstellung von (-)-1beta-aethyl-1alpha-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b alpha-octahydro-indolo(2,3-a)chinolisin | |
| CH635342A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen octahydro-indolo(2,3-a)-chinolizinen. | |
| EP0657430B1 (de) | Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-cyano-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarboxylat | |
| CH512510A (de) | Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung durch eine unsubstituierte oder substituierte Aminogruppe substituierten Derivaten von Rifamycin-S und Rifamycin-SV | |
| DE3501961C2 (de) | ||
| DD202166A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 4-carbamoyloxy-oxazaphosphorine | |
| CH651017A5 (de) | Verfahren zur herstellung von amiden, peptiden, penicillinen und cephalosporinen. | |
| AT345290B (de) | Verfahren zur herstellung neuer substituierter alfa-aminooxycarbonsaeurehydrazidderivate und ihrer salze | |
| CH687001A5 (de) | Pharmazeutisches Praeparat zur Modulierung der Immunreaktion. | |
| DE3721723A1 (de) | Substituierte 6-oxo-decahydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte | |
| DE3938805A1 (de) | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung | |
| DE3626821A1 (de) | Optisch aktive 2-cyclopenten-4-on-1-olester und verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |