CH629804A5 - Verfahren zur herstellung des neuen alkaloids vincan. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von einem neuen Alkaloid vom Vincamin-Typ und von Salzen davon. 15 Es wurde gefunden, dass unter den Abbauprodukten des Alkaloids Vincamin sich weitere, physiologisch wertvolle Wirkungen besitzende und in der Literatur bisher nicht beschriebene neue Verbindungen befinden. Ein solches therapeutisch aktives Produkt ist das in der Natur nicht vorkom-20 mende Alkaloid Vincan der Formel

(I)

Diese Verbindung besteht also aus einem unsubstituierten pentacyclischen Ringsystem, welches übrigens als das grund-35 legende Skelettsystem der Vincaalkaloiden betrachtet werden kann.

Das neue Vincan der Formel I und die Säureadditionssalze davon werden erfindungsgemäss derart hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel

(II)

worin A~B eine Gruppe der Formel (a) oder der Formel (b) -CH=CH- (a) -C-CH2 (b)

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OH

bedeutet, reduziert bzw. einer reduktiven Dehydratation 60 unterwirft und das erhaltene Vincan gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt. Aus dem erhaltenen Salz kann man Vincan-Base freisetzen und/oder das erhaltene Salz in ein anderes Salz überführen.

Die Ausgangsstoffe des erfindungsgemässen Verfahrens 65 können in der folgenden Weise hergestellt werden:

Diejenige Verbindung der Formel II, in welcher A~B für eine Gruppe der Formel (a) steht, d.h. das Vincanemin, wird aus Vincaminsäure oder aus Vincanol hergestellt, indem man

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die Vincaminsäure dehydratisiert und decarboxyliert, bzw. das Vincanol dehydratisiert.

Die an der Stelle von A~B eine Gruppe der Formel (b) enthaltenden Verbindung der Formel II, d.h. das Vincanol kann nach der ungarischen Patentschrift Nr. 157 687, aus Vin-camin durch Reduktion mit Lithiumalminiumhydrid hergestellt werden.

Die Reduktion der Ausgangsstoffe der Formel II kann mit beliebigen, zur Sättigung der zwischen A und B schon von vornherein anwesenden oder während der Reaktion vorübergehend gebildeten Doppelbindung fähigen Reduktionsmitteln durchgeführt werden. Zweckmässig wird diese Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff oder mit einem chemischen Reduktionsmittel durchgeführt, wobei zu der Reduktion von Vincamenin (Formel II, A~B = (a)) besonders die katalytische Hydrierung und zu der Reduktion von Vincanol (Formel II, A~B = (b)) besonders die Anwendung von chemischen Reduktionsmitteln bevorzugt ist.

Bei der Durchführung der Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff kann als Katalysator ein geeignetes Metall, wie Palladium, Platin, Nickel, Eisen, Kupfer, Kobalt, Chrom, Zink, Molybden, Wolfram usw., eingesetzt werden; es können aber auch Oxyde oder Sulfide der genannten Metalle eingesetzt werden. Es können auch, besonders im Fall von Edelmetallen, auf die Oberfläche eines Trägerstoffes aufgetragene Metalle als Katalysatoren verwendet werden; als solche Trägerstoffe kommen z.B. Kohle, besondere Aktivkohle, ferner Siliciumdioxyd, Aluminiumoxyd, Erdalkalisulfate oder -carbonate in Betracht. Als besonders vorteilhafter Katalysator hat sich Palladium/Aktivkohle erwiesen. Die katalytische Hydrierung wird vorzugsweise in einem, in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel, z.B. in einem aliphatischen Alkohol, durchgeführt. Die bei der katalyti-schen Hydrierung angewendete Reaktionstemperatur, Druck und Reaktionszeit sind nicht von ausschlaggebender Bedeutung, vorteilhaft arbeitet man aber bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck und die Hydrierung wird gewöhnlich bis zur Aufnahme der berechneten Menge /1 Mol/ Wasserstoff fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch dann in der üblichen Weise, z.B. durch Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrats, aufgearbeitet werden. Als Verdampfungsrückstand wird das gewünschte Vincan in der Regel in kristalliner Form erhalten.

Als chemisches Reduktionsmittel kann zweckmässig Ameisensäure eingesetzt werden. Bei der Reduktion mit Ameisensäure ist der erste Schritt eigentlich eine Dehydratation, worauf dann die so entstandene Doppelbindung gesättigt wird; das durch Dehydratation entstandene Zwischenprodukt wird aber aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert und so tritt sofort eine Sättigung ein. Die Reaktion wird zweckmässig so durchgeführt, dass man das als Ausgangsstoff eingesetzte Vincanol (Formel II, A~B = (b)) mit Ameisensäure, vorteilhaft mit 80 %iger Ameisensäure versetzt und das Gemisch 0,5 bis 3 Stunden lang unter Rückfluss kocht. Dann kann das Reaktionsgemisch in bekannter Weise aufgearbeitet werden, z.B. so dass man einen Teil der überschüssigen Ameisensäure unter vermindertem Druck verdampft, den Rückstand in Eiswasser schüttet, das Gemisch mit der verdünnten wässrigen Lösung einer Base, z.B. mit verdünnter Natronlauge, schwach alkalisch macht und mit einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. mit einem halogenisierten Kohlenwasserstoff, vorteilhaft mit einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. mit Dichlormethan oder Cloroform, extrahiert.

Das Vincan der Formel I ist eine kristalline Verbindung, welche erforderlichenfalls durch Umkristallisierung weiter gereinigt werden kann. Als Lösungsmittel können ätherartige organische Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther zu diesem

Zweck verwendet werden.

Das Vincan kann durch Umsetzen mit verschiedenen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden. Diese Umsetzung wird meistens in Gegenwart von Lösungsmitteln, z.B. von aliphatischen Alkoholen, wie Äthanol, durchgeführt. Als Säuren können beliebige organische oder anorganische Säuren, besonders aber Halogenwasserstoffe, z.B. Salzsäure eingesetzt werden. Die erhaltenen Säureadditionssalze sind meistens kritalline, gut identifizierbare Substanzen.

Ferner wird das Vincan auch in quaternäre Salze übergeführt. Zu der Bildung von quaternären Salzen werden Alkyl-halogenide, besonders niedere Alkyljodide, verwendet; das Vincan kann zu diesem Zweck in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorteilhaft in einem niederen aliphatischen Keton, z.B. in Aceton, gelöst und die Lösung mit dem Quaternisierungsmittel versetzt werden. Die quaternären Salze von Vincan sind kristalline Verbindungen mit gut definiertem Schmelzpunkt.

Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbare Vincan und seine Salze haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

Die hämodynamische Wirkung von Vincanhydrochlorid wurde an 8 narkotisierten Hunden untersucht. Die Tiere wurden mit 30 mg/kg i.v. verabreichtem Pentolarbital narkotisiert; der Wirkstoff wurde dann ebenfalls i.V., in Dosen von 1 mg/kg verabreicht. Es wurden die folgenden Parameter untersucht:

arterieller Blutdruck (MABP),

Pulszahl (HR),

Durchblutung in der arteria carotis interna (CBF),

Gefässwiderstand in der arteria carotis interna (CVR),

Durchblutung in der arteria femoralis (FBF),

Gefässwiderstand in der arteria femoralis (FVR).

Die Werte der obigen Parameter wurden vor der Behandlung (Ausgangswert), sowie 3,5,10 und 15 Minuten nach der Verabreichung des Wirkstoffes gemessen; die Änderung der Werte wurde in Prozenten ausgewertet. In der nachstehenden Tabelle sind die Durchschnittswerte von 8 Versuchen und die Streuungen, und zwar in auf den Ausgangswert bezogenen Prozenten angegeben.

Minuten nach der 3 Verabreichung:

5

10

15

MABP

+4,1 ±3,8

+2,4±3,0

±2,2±4,0

—0,9±1,0

HR

+0,6±9,3

—9,2±2,2

—9,0± 1,8

— 11,2±4,2

CBF

+ 10,1 ±3,2

+5,4±2,4

+8,1 ±4,2

+5,7±3,5

SVR

—9,5±2,8

—0,8±2,6

—4,6±2,6

—4,8±3,3

FBF

—8,0± 18,3

—0,9 ±4,2

—3,4±3,2

+2,0±4,0

FVR

+4,4±8,3

+0,8±4,3

+4,7±3,6

+0,9 ±4,0

Aus den in der Tabelle zusammengefassten Ergebnissen ist es ersichtlich, dass das Vincanhydrochlorid die Pulszahl herabsetzt und eine etwa 5-10 %ige vasodilatatorische Wirkung auf das cerebrale Gefässgebiet hat.

Die wirksamen Dosen dieser Wirkstoffe sind bei intravenöser oder oraler Verabreichung zwischen 1 mg/kg und 5 mg/kg. Die in gegebenen Fällen vorteilhafteste Dosierung kann jeweils auf Grund des Zustandes des Patienten und der Erfahrungen des Arztes bestimmt werden.

Das erfindungsgemäss hergestellte Vincan und seine Salze können als Wirkstoffe, durch Vermischen mit den üblichen festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen und/

s

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oder sonstigen pharmazeutischen Hilfstoffen zu den üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeigneten Arzneimittelpräparaten verarbeitet werden. Als Trägerstoffe können z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talcum, pflanzliche Öle, wie z.B. Erdnussöl, Olivenöl, usw., Traganth, Polyäthy-lenglykole, Vaseline usw. verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in den üblichen Formen, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien usw., oder in flüssiger Form als ölige oder wässrige Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, weiche Gelatinekapseln, injektierbare wässrige oder ölige Lösungen usw. hergestellt werden. Derartige Präparate können auch verschiedene pharmazeutische Hilfstoffe, z.B. Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Aromastoffe usw., und gegenbenenfalls auch weitere bekannte, therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten. Die Präparate werden vorteilhaft in zur beabsichtigen therapeutischen Verwendung geeigneten Dosierungseinheiten hergestellt. Diese Arzneimittelpräparate können nach den üblichen Methoden, z.B. durch Vermählen, Sieben, Mischen, Granulieren,

Pressen bzw. Lösen usw. hergestellt werden und können gegebenenfalls auch weiteren, in der pharmazeutischen Industrie üblichen Behandlungen unterworfen, z.B. sterilisiert werden.

Als weitere therapeutisch wirksame bekannte Verbindungen, die mit den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen kombiniert werden können, kommen z.B. Theophyllin, Phenylbarbiturat, Acetylsalicylsäure, ferner Vitamine, z.B. Vitamin E oder P, mit welchen bedeutsame syner-getische Wirkungen erzielt werden können, sowie Vitamin C (Ascorbinsäure) und seine Salze und komplexen Derivate, welche z.B. bei oraler Verabreichung die Resorption des Vincans beschleunigen und dadurch ein schnelleres Eintreten der Wirkung ermöglichen. Man kann das Vincan auch in der Form von Pamoat als Wirkstoff verwenden, wodurch eine dauerhaftere Wirkung erzielt werden kann; durch die Verwendung des Dioctylsulfosuccinat- oder Laurylsulfatsalzes kann bei oral zu verabreichenden Präparaten der bittere Geschmack des Wirkstoffes eliminiert werden. Die Präparate können ferner gewisse anorganische Salze, z.B. Monoammo-niumphosphat oder ein Monoalkaliphosphat enthalten, welche bei oraler Verabreichung die Bildung von stabilen Lösungen begünstigen. Gegebenenfalls kann der Wirkstoff auch in der Form von einem Alkylsulfonat oder von 2-Keto-glutarat eingesetzt werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht; die Erfindung ist aber in keiner Weise auf den Inhalt dieser Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

2,78 g (0,1 Mol) Vincamenin werden in 20 ml abs. Äthanol gelöst und die Lösung wird zu 1,0 g 5%igem Palladium/ Aktivkohle-Katalysator, welcher in 20 ml Äthanol vorhydriert wurde, zugegossen. In etwa 5 Stunden wird die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen und die Hydrierungsreaktion kommt zum Stillstand. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und mit 3 x 10 ml abs. Äthanol nachgewa-s sehen. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, der erhaltene ölige Rückstand erstarrt beim Stehen im Kühlschrank. Dieses rohe Produkt kann aus der dreifachen Menge Aceton gut umkristallisiert werden.

Es werden 2,8 g rohes Vincan (100% d. Th.) erhalten. Bei io dem Umkristallisieren aus Aceton werden als erstes Produkt 1,8 g reines Vincan erhalten; durch Eindampfen der Mutterlauge kann noch weiteres kristallines Produkt erhalten werden.

Das reine Produkt schmilzt bei 75-76°C; [a]^° = +2° (1%, ls in Chloroform).

Beispiel 2

1,0 g Vincan-Base (hergestellt nach Beispiel 1) werden in 5 ml Äther gelöst und mit der äthanolischen Lösung von 20 0,13 g Salzsäure versetzt. Durch die Zugabe von 40 ml Äther wird das Vincanhydrochlorid aus dem Reaktionsgemisch gefällt.

Ausbeute: 1,1 g; F. 246-247°C.

25 Analyse für Ci9H24N2-HCl:

Ber.: C 72,02%, H 7,94%, N 9,83%;

Gef.: C 72,15%, H 7,93%, N 9,10%.

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Beispiel 3

1,47 g (0,005 Mol) Vincanol werden in 8 g 80%iger Ameisensäure eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Der Über-schuss der Säure wird dann im Vakuum teilweise verdampft 35 und der Rückstand wird in Eiswasser gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit wässriger N Natriumhydroxydlösung auf pH = 8-9 eingestellt, dann mit Dichlormethan 4-5-mal extrahiert. Die erhaltene Dichlormethanlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur 40 Trockne eingedampft. Es werden 1,20 g öliges Produkt erhalten, dieses wird dann in Aceton gelöst und stehen gelassen. Am nächsten Tag werden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, mit wenig Äther gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 0,60 g 45 Vincan erhalten; F. 72-74°C.

Beispiel 4

1,50 g Vincan werden in 15 ml Aceton gelöst und die Lösung mit 3 ml Methyljodid versetzt. Die Lösung wird über so Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, am nächsten Tag werden die ausgeschiedenen Kristalle abgetrennt. Es werden auf diese Weise 2,10 g Vincanium-methyljodid erhalten; F. 268-270°C.

B

Claims (8)

1. 629804
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin A~B die Gruppe -CH=CH- bedeutet, reduziert.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung des neuen Vincans der Formel

   (I)

   sowie von Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   (II)

   worin A~B eine Gruppe der Formel -CH=CH- (a) oder

   -C-CH2- (b)

   /\

   H OH

   9. Verwendung des nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen Vincans der Formel I zur Herstellung von quaternären Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man das genannte Vincan mit einem Alkylhalogenid umsetzt.

   10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Alkylhalogenid, das 1-6 Kohlenstoffatome im Alkylrest aufweist, vorzugsweise mit Methyl-jodid umsetzt.

   10

   bedeutet, reduziert bzw. einer reduktiven Dehydratation unterwirft und anschliessend das erhaltene Vincan der Formel I gegebenenfalls in Säureadditionssalze überführt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchführt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Metallkatalysator, vorzugsweise Palladium/ Aktivkohle, verwendet.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin A~B die Gruppe

   -C-CH2-

   /\

   H OH

   bedeutet, einer reduktiven Dehydratation unterwirft.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die reduktive Dehydratation mit Hilfe eines chemischen dehydratierenden Reduktionsmittels durchführt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ameisensäure als dehydratierendes Reduktionsmittel verwendet.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Säureadditionssalzen Vincan mit einer anorganischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, umsetzt.