CH629749A5 - Verfahren zur herstellung von 2-carbamoyl-phenyl-2-acetoxy-benzoat. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der aktiven Komponenten von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit analgetischer, antipyretischer und entzündungshemmender Wirkung bei Säugetieren und beim Menschen. Diese aktive Komponente ist 2-(Carb-amoyl)-phenyl-2-acetoxy-benzoat.

Acetylsalicylsäure (Aspirin) ist sehr verbreitet als analgetisch, antipyretisch und entzündungshemmend wirksames Mittel, es kann jedoch im oberen gastro-intestinalen Trakt nach oraler Verabreichung Blutungen verursachen. In den meisten Fällen sind solche Blutungen klein und harmlos, sie können aber zum Problem werden bei Patienten, die regelmässig hohe Dosen des Mittels benötigen, z.B. Patienten mit rheumatischen Erkrankungen.

O-Hydroxybenzamid (Salicylamid) ist ebenfalls als analgetisch, antipyretisch und entzündungshemmend wirksames Mittel bekannt. Salicylamid verursacht keine gastro-inte-stinalen Blutungen, weist jedoch andere Nachteile auf, deren wichtigster die weitgehende Inaktivierung durch die verschiedensten metabolischen Prozesse in gastro-intestinalen mukösen Zellen und in der Leber sind. Diese Inaktivierung wird verursacht durch die Konjugation der phenolischen Hydroxylgruppe mit Sulfat und Glucuronsäure. Beim Menschen müssen ca. 1,5 g Salicylamid eingenommen werden, bevor die für die Konjugation verantwortlichen Enzyme gesättigt sind und messbare Mengen von nicht metabolisiertem Salicylamid in den Blutstrom gelangen, um dort die gewünschte pharmakologische Wirkung zu entfalten.

Trotz dieser Nachteile werden Aspirin und Salicylamid viel verwendet, sowohl allein als auch in Gemischen.

Der Salicylamidester von Aspirin wurde nach zwei Synthesewegen durch Anschütz und Reipenkröger (Ann. (1924) 439,1, S. 5-7) synthetisiert, diese Autoren waren jedoch nur an der Chemie dieser Verbindungen und ihrer Synthese interessiert. Die genannte Publikation enthält keine Hinweise über eine mögliche pharmakologische Wirkung dieses Esters.

Wir haben diesen Salicylamidester von Aspirin hergestellt und gefunden, dass er während längerer Zeit in saurer Lösung bei einem pH vergleichbar zu demjenigen im Magen stabil bleibt, im Blut jedoch rasch enzymatisch hydrolisiert wird. Obschon der Ester scheinbar kleine oder keine analgetische, antipyretische oder entzündungshemmende Wirkung hat, wird er doch nach Adsorption im gastro-intestina-len Trakt in das Blut durch Hydrolyse in seine aktiven Komponenten wirksam. Das Problem der gastro-intestinalen Blutungen bei Aspirin und die Inaktivierung des Salicylamids werden bei dem erfindunsgemässen Kondensationsprodukt nicht beobachtet. Der bekannte Synergismus zwischen Aspirin und Salicylamid kann mit dem erfindunsgemässen Kondensationsprodukt besser erreicht werden als mit physikalischen Gemischen, da es nicht nötig ist hohe Dosen von Salicylamid zu verabreichen, um seine metabolische Inaktivierung zu kompensieren.

Dementsprechend können pharmazeutische Zusammensetzungen, geeignet für orale Verabreichung beim Menschen und enthaltend 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat der Formel

ÏH3 0 NH0

0 = C H |

und einen oder mehrere für orale Verabreichung geeignete Trägerstoffe enthalten.

Die Zusammensetzungen können in Form von Kapseln, Pillen, Tabletten, wässrigen Suspensionen oder Pulvern für die Herstellung solcher vorliegen. Brausetabletten oder -pul-ver können durch Miteinbezug eines solchen Hilfsstoffs in die pharmazeutische Zusammensetzung erhalten werden. Die Zusammensetzungen enthalten einen oder mehrere pharmazeutische Trägerstoffe für die aktive Komponente, wie Verdünner, Binder, Verteilerstoffe, Klumpenbildung verhindernde Stoffe oder ähnliche enthaltend, gemäss der herkömmlichen pharmazeutischen Technik. Weitere Zusätze wie Farbstoffe, Aromastoffe, Netzmittel oder ähnliche können ebenfalls im Gemisch vorliegen.

Die tägliche Dosis von 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxy-benzoat wird variieren je nach Schwere der zu behandelnden Erkrankung. Für Kopfschmerzen, Zahnschmerzen und andere kleinere Schmerzen wie Symptome von Erkältungen und Grippe ist eine Einzeldosis von 300mg bis 1 g oder vorzugsweise von 500 mg bis 1 g bis zu dreimal täglich geeignet. Für die Behandlung ernsthafterer Schmerzen und Entzündungen wie bei rheumatischen Erkrankungen (Arthritis) ist eine tägliche Dosis von 2 g bis 8 g oder vorzugsweise von 4 g bis 8 g geeignet.

2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat wird durch Umsetzen eines Salzes von Salicylamid mit einem Acetylsalicylsäurehalogenid, in einem inerten organischen flüssigen Medium, erhalten. Geeignete Medien sind wasserfreies To-luol, Benzol und Chloroform. Das Salz von Salicylamid kann ein solches sein, das im Reaktionsmedium unlöslich ist und in solchen Fällen wird eine Lösung von Acetylsalicylsäurehalogenid zu einer Suspension des Salicylamidsalzes gegeben. Beispiele für die genannten Salze von Salicylamid sind die Alkalimetallsalze, im besonderen das Natriumsalz. In einzelnen Fällen kann es möglich sein, das Säurechlorid in situ, während dem Reaktionsablauf zu erhalten. Da die milde alkalische Hydrolyse von 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acet-

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oxybenzoat die Bildung von Disalicylamid bewirkt, sollten die Reaktionsbedingungen so gewählt werden, dass diese Reaktion verhindert oder zumindest stark zurückgedrängt wird. Ferner bewirkt ein Erhitzen der Verbindung in kochendem Wasser die Bildung von 2-(2'-Hydroxyphenyl)-4H-l,3-benzoxazin-4-on und die Reaktionsbedingungen sollten demnach so gewählt werden, um ebenfalls dieses Nebenprodukt zurückzudrängen.

Das folgende Beispiel 1 beschreibt die Herstellung von 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzonat:

Beispiel 1

Reaktionsschritt 1 - Herstellung von Acetylsalicylsäure-chlorid

Das Säurechlorid wird hergestellt durch Umsetzen von Aspirin mit einem Überschuss von Thionylchlorid, unter Verwendung von Harnstoff zur Katalysierung der Reaktion.

In einen 2-Liter-Dreihalskolben mit Rührer und Thermometer, der sich in einem Wasserbad befand, wurden 200 ml Thionylchlorid (2,75 Mol) gegeben. Dazu wurden ca. die Hälfte der 360 g (2 Mol) von Aspirin gegeben. Die erhaltene Suspension wurde gerührt, auf 30 °C erwärmt und mit 4 g Harnstoff versetzt. Das Anspringen der Reaktion kann durch leichtes Umrühren beschleunigt werden. Die Bildung von HCl-Gas und ein rascher Abfall der Temperatur zeigen das Einsetzen der Reaktion, worauf das Gemisch langsam bis mässig weitergerührt wird. Die Temperatur im Gemisch wird auf 25 °C gehalten. Mit steigender Mobilität wird das restliche Aspirin durch einen Pulvertrichter in das Reak-tionsgefäss gegeben, worauf dieses mit einem Y-Stück verschlossen wird, dessen einer Schenkel mit Gasflaschen verbunden wird in denen HCl und S02 adsorbiert werden. Bei diesem Reaktionsschritt ist es wichtig, dass keine Luftfeuchtigkeit in das Reaktionsgemisch gelangt.

Die Beendigung der Reaktion wird dadurch angezeigt, dass das Reaktionsgemisch sich zu einer klaren blassgelben Flüssigkeit verändert. Darauf wird das Gemisch während weiterer 30 min bei 25-30 °C gerührt, worauf ca. 500 ml 60-80°-Petroläther bei ca. 30 °C unter starkem Umrühren zugegeben werden. Beim Abkühlen fallt das Säurechlorid als schwere weisse kristalline Masse aus. Es wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und rasch in einem evakuierten Ofen 35-40 °C getrocknet. Der Kontakt mit Luft sollte auf ein Minimum reduziert werden.

Die erhaltene Verbindung zeigte einen Smp. von 47-50 °C. Dieses genannte Verfahren liefert eine Gewichtsausbeute von ca. 90% in einer Reinheit von ca. 93%.

Reaktionsschritt 2 - Herstellung von 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxy-benzoat

15 g sprühgetrocknetes Natriumsalicylamid wurden mit 100 ml Toluol aufgeschlämmt und im Eisbad gerührt. Zu dieser Suspension wurde langsam eine Lösung von 20 g Acetylsalicylsäurechlorid, gelöst in 75 ml Toluol gegeben. Nach ca. Vi h war die Bildung eines weissen Niederschlags beendet. Dieser Niederschlag wurde abfiltriert, bei 35-40 °C getrocknet, wobei ca. 30 g Produkt erhalten wurden. Die getrocknete Verbindung wurde in 250 ml einer Natriumbicar-bonatlösung aufgeschlämmt, wodurch überschüssiges Natriumchlorid und überschüssiges Salicylat entfernt werden konnten. Der Feststoff wurde anschliessend abfiltriert und wieder bei 35-40 °C getrocknet, und anschliessend aus Äthanol/Methanol umkristallisiert. Dabei erhielt man einen weissen kristallinen Feststoff mit einem Smp. von irgendwo zwischen 152-170 °C. Diese Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur zu ca. 30 mg/100 ml löslich. Dünnschichtchromatographie und ein negativer Eisen(III)chlorid-Test für die phenolische Hydroxylgruppe zeigten, dass das Produkt keine signifikanten Anteile vom Ausgangsprodukt ent629 749

hielt. IR, UV-, NMR- und Massenspektrum bestätigen das Vorliegen der genannten Verbindung.

Kinetische Studien in Plasma und simulierten Magensaft Plasma

0,2 ml einer 5 mg/ml methanolischen Lösung von 2-(Car-bamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat wurden zu 20 ml frischem Plasma bei 37 °C gegeben (Äquivalent zu Zugabe von 1 mg der Verbindung, d.h. 50 mg/ml). Jeweils 2 ml-Proben wurden entnommen bei den Zeiten t = 0, 5,15, 30,60 und 120 min und durch Extraktion, Silylierung und G.L.C.-Analyse auf Salicylsäure und Salicylamid untersucht.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Hydrolyse schon zur Zeit t = 5 min vollständig war.

Simulierter Magensaft

Ein analoges Experiment wurde in 0,1 N HCl bei 37 °C (der ungefähren Magensäurekonzentration) durchgeführt und die Proben wurden in gleicher Weise untersucht. Die Ergebnisse zeigten einen kleinen Abbau nach 4 h.

Die folgenden Experimente zeigen (A) die reduzierte gastrische Toxizität von 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxyben-zoat bezogen auf ein physikalisches Gemisch von Aspirin und Salicylamid und (B) die in vivo-Hydrolyse von 2-(Car-bamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat zur Erzielung von Plasma-Konzentrationen von Salicylsäure und Salicylamid.

(A) Gastrische Effekte von 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acet-oxybenzoat, verglichen mit einem physikalischen Gemisch von Aspirin und Salicylamid.

Bei ausgehungerten Ratten zeigte sich eine Sensibilität auf die gastrischen Reizwirkungen von entzündungshemmenden Mitteln und diese Tatsache liegt den folgenden Experimenten zu Grunde.

Methode

Weibliche Olac Wistar Ratten von 130-160 g Gewicht wurden während 18 h fasten gelassen, worauf ihnen die Testsubstanz, suspendiert in 0,7% Methylcelluloselösung verabreicht wurde. Eine Stunde später wurden die Tiere getötet, ihre Magen wurden entnommen und in 0,9% Salzlösung gelegt. Die Magenpräparate wurden anschliessend entlang der grossen Kurvatur aufgeschnitten und im Inneren auf die Anwesenheit von Erosionen in der gastrichen Mucosa untersucht.

Die Dosis der Verbindungen erfolgte auf der Basis von Milligrammolen pro Kilogramm, so dass 1 mg Mol/kg von 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat = 299 mg/kg und 1 mg Mol/kg des Gemisches von Aspirin und Salicylamid = 317,3 mg/kg (180,2 +137,1) betrug. Ein Bereich von mindestens 3 Dosen pro Probe wurden mit einem Minimum von 8 Ratten pro Gruppe verwendet.

Ergebnisse

Der Anteil von Ratten mit gastrischen Erosionen sind in nachfolgender Tabelle 1 genannt. Aus dieser Tabelle ist ersichtlich, dass während das physikalische Gemisch von Aspirin mit Salicylamid deutliche, von der Dosis abhängige gastrische Erosionen verursachte, dass 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat frei war von signifikanter gastrischer Toxizität und zwar bei allen Dosen, mit Ausnahme derjenigen von 2 mg Mol/kg.

(B) Salicylsäure und Salicylamid Plasmaspiegel bei Hunden

16 Hunde (8 männlich/8 weiblich) wurden zufallig in 4 Gruppen à 4 Hunde (2 männlich/2 weiblich pro Gruppe) aufgeteilt. Jede dieser Gruppen wurde mit einer Dosis einer der folgenden Testsubstanzen behandelt:

Aspirin 240 mg/kg

2-Carbamoyl)-phenyl-

2-acetoxybenzoat 399 mg/kg Alle bei

Salicylamid 183 mg/kg 1,33 m M/kg

Kontrolle Träger

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Tabelle 1

Testsubstanz

Anzahl Ratten in einer Gruppe

Dosis

Anzahl Ratten mit Erosionen

%uale Häufigkeit von Erosionen

8

0,5

3

37,5%

16

1,0

6

37,5%

8

2,0

5

62,5%

8

0,5

0

0 %

8

1,0

0

0 %

8

1,5

0

0 %

8

2,0

1

12,5%

2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat

Die Tiere wurden während 15 Tagen täglich mit je 4 ml/kg einer 1 % Methylcellulosesuspension, enthaltend die Testsubstanz, behandelt.

Am 15. Tag wurden Blutproben entnommen und zwar bei Zeiten t = 0,2,4, 6 und 24 h nach der Dosierung und anschliessend durch einen spezifischen G.L.C.-Versuch auf

Salicylsäure und Salicylamid untersucht.

15 Tabelle 2 zeigt die mittleren (von 4 Hunden) Plasma-sali-cylsäure-Spiegel wie sie nach der Verabreichung von Aspirin und 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat nach 15tägi-ger Verabreichung erreicht wurden.

Tabelle 2

0*

24

Aspirin 86,6** 261,4 246,3 202,9 41,52

2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat 9,6 69,7 112,5 127,9 27,9

* Stunden nach Verabreichung ** Mikrogramm/ml Salicylsäure im Plamsa.

Tabelle 3 enthält die mittlere Plasma-Salicylamid-Kon- moyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat und Salicylamid am 15.Tag zentration wie sie durch die Verabreichung von 2-(Carba- erreicht wurde.

Tabelle 3

0* 2 4 6 24

2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat 0,00:

Salicylamid 0,00

* Stunden nach Verabreichung ** Mikrogramm/ml Salicylamid im Plasma.

Zusammenfassend gesagt sind die wichtigen Inhalte der vorliegenden Beschreibung:

a) freies Salicylamid wurde im Plasma nach der Verabreichung von 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat gefunden. Die erreichten Konzentrationen sind gleich wie solche Konzentrationen bei denen eine pharmakologische Wirkung nachgewiesen werden konnte (als Sedativum) beim Menschen.

b) freie Salicylsäure konnte im Plasma nach Verabreichung von 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat festgestellt werden.

Die erreichten Konzentrationen mit dieser Dosierung waren grösser als diejenigen, die nötig sind, um analgetische und antipyretische Wirkung beim Menschen zu erreichen.

Beispiel 1A

Herstellung von 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxy-benzoat unter Verwendung von Triäthylamin Salz von Salicylamid

2,75 g Salicylamid wurden in 50 ml Methylendichlorid, das 2,75 ml Triäthylamin enthielt, suspendiert. Das Gemisch wurde dann zu einer gerührten Lösung von 4 g Acetylsali-cyloylchlorid in 50 ml Methylendichlorid zugesetzt, wobei die Temperatur bei etwa 5 °C gehalten wurde.

Am Anfang wurde eine klare Lösung erhalten, wobei sich aber bald ein Niederschlag zu bilden begann. Nach Ab-

0,73 5,78 5,69 0,81

16,02 1,32 0,16 0,00

lauf von einer Stunde wurde das Gemisch auf Zimmertem-45 peratur während 1 Vi Stunden erwärmen gelassen und es wurde 50 ml Wasser hinzugefügt. Das Gemisch wurde dann während mehreren Minuten gerührt und dann filtriert. Der weisse Feststoff wurde dann mit einem kleinen Volumen von Methylendichlorid und dann mit ein wenig Äthanol gewa-50 sehen.

Nach Lufttrocknen ergaben sich 4,4 g 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxy-benzoat mit F von 165-169 °C, welches mit einer authentischen Probe durch IR-Spektrum und durch Dünnschichtchromatographie identifiziert wurde.

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Beispiel 1B

i) Herstellung von 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxy-benzoat in einem Toluol-Wasser-Reaktionsgemisch

Eine Lösung von 3,2 g Natriumsalicylamid in 25 ml 60 Wasser wurde zu einer gerührten Lösimg von 4 g Acetyl-sali-cyloylchlorid in 60 ml Toluol unter kräftigem Rühren bei Aufrechterhaltung einer Temperatur von 6 °C zugefügt. Nach Ablauf von drei Stunden wurde der weisse Niederschlag abfiltriert und mit einer kleinen Toluolmenge und 65 dann mit kalten Aceton gewaschen.

5,1g des erhaltenen rohen Produktes wurde in 150 ml siedendem Aceton gelöst und die erhaltene Lösung wurde gekühlt und ergab 2 g an Kristallen von 2-(Carbamoyl)-phe-

5

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nyl-2-acetoxy-benzoat mit F von 165-169 °C. Durch Einengen der Mutterlauge ergaben sich weitere 1,2 g mit F von 163-167°C.

Das IR-Spektrum und die Dünnschichtchromatographie waren identisch mit einem authentischen 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxy-benzoat.

ii) Herstellung von 2-(Carbamoyl)-phenyl)-2-acetoxy-benzoat in einem Methylendichlorid-Wasser-Gemisch.

Eine Lösung von 3,2 g Natriumsalicylamid in 50 ml Wasser wurde zu einer kräftig gerührten Lösung von 4 g Acetylsalicyloylchlorid in 50 ml Methylendichlorid unter Kühlung in einem Eisbad zugefügt.

Nach Ablauf von 2 Stunden wurde der weisse Niederschlag abfiltriert, mit Methylendichlorid gewaschen und in Vakuum über P2Os getrocknet. 2,2 g des so präparierten oben genannten Benzoates hatten ein F von 163-167 °C und dessen IR-Spektrum war identisch zu jenem einer authentischen Probe.

Beispiel IC

Herstellung von 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxy-benzoat aus Acetylsalicylsäure unter Verwendung eines Reaktionsgefässes

Vorrichtung

Es steht ein 1361 mit Glas verkleidetes Reaktionsgefass zur Verfügung, das mit einem Heiz-Kühl-Mantel, einem Rührer mit veränderlicher Geschwindigkeit, 1001 Druckflasche, einer Hochvakuum-Destillationsmöglichkeit, und einem Ableitrohr in einem Waschturm mit Lauge versehen war. Es stand auch eine Zentrifuge vom Durchmesser von 75 cm aus rostfreiem Stahl zur Verfügung.

Stufe 1

Materialien

Acetylsalicylsäure 25 kg

Thionylchlorid 13,91

Methylenchlorid 18,01

Harnstoff 250 g

Die Reaktionsteilnehmer und das Lösungsmittel wurden in das Reaktionsgefass (Reaktor) gefüllt und langsam gerührt. Das Erwärmen erfolgte durch den Mantel und die Reaktion begann innerhalb von wenigen Minuten bei 22 °C. Ein fortgesetztes Erwärmen war erforderlich, um die Reaktion bei einer gleichbleibenden Geschwindigkeit aufrechtzuerhalten. Ein langsames Rühren wurde periodisch angewendet. Die Reaktion war innerhalb von etwa 4 Vz Stunden beendet, die Temperatur während dieser Zeitspanne wurde auf 22-25 °C gehalten, und sie wurde auf 30 °C am Ende der Reaktion erhöht.

Der Überschuss an Thionylchlorid wurde dann durch Abdestillieren des zugefügten Methylenchlorids unter einem Vakuum von 40-80 mmHg entfernt, wobei die Temperatur des Gemisches 20 °C nicht überstieg. Eine Gesamtmenge von etwa 1001 Methylenchlorid wurde dann zugefügt und abdestilliert, um das Thionylchlorid vollständig zu entfernen. Die konzentrierte Säurechloridlösung wurde dann unter s vermindertem Druck in die Druckflasche übergeleitet und deren Volumen bis auf 521 Methylenchlorid aufgefüllt, was dann als Zutat in Stufe 2 verwendet wurde.

Stufe 2

Materialien

10 Acetyl-salicyloyl-chlorid in MDC (521-Lösung) etwa 120 Mole (entspricht einem 80%igen Ertrag in Stufe 1) Natrium-salicylamid 17,8 kg (112 Mole)

Methylenchlorid 50,01

i5 In einem 136-Liter-Reaktor wurden Methylenchlorid und Natriumsalicylamid geführt und die Suspension gerührt und auf — 5 °C abgeschreckt. Es wurde dann mit der Zugabe der Säurechloridlösung begonnen und während etwa 2 Stunden auf gleichmässige Weise fortgesetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches während dieser Zeitspanne blieb bei etwa — 3 °C und + 2 °C. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Temperatur auf etwa 25 °C steigen lassen, und das System wurde durch den Reaktormantel leicht erwärmt. Die während der Zugabe stattfindende Reaktion war stark exo-thermisch und es wurde während dieser Zeitspanne kräftig gerührt damit die angewandte Kühlung am wirksamsten wird.

Nach Stehenlassen über Nacht wurden 501 Wasser in das Gemisch eingerührt, um das Salz aus der Suspension zu entfernen. Dieses wurde dann auf einer 75cm-Zentrifuge filtriert und dann wurde zunächst mit 601 Methylenchlorid, hernach mit 201 Aceton, danach mit 1001 Wasser und schliesslich mit 201 Äthanol auf dem Filter gewaschen.

Nach Beendigung des Waschens und Filtrierens wurde das Produkt auf ein Brett aufgelegt und in einem Luftzugofen bei 40-45° während 45 Stunden getrocknet.

Man erhielt 29 kg von 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxy-benzoat, das ist etwa 85%, bezogen auf das in Reaktion tretende Natriumsalicylamid.

Das Produkt war ein weisses Puder mit einem F von 171-172°C.

Beispiel 1D

Die Methode von Beispiel IC wurde wiederholt, ausge-45 nommen, dass statt der Verwendung der Druckflaschen-Ex-traktion von Acetylsalicyloyl-chlorid jenes Material im Reaktionsgemisch belassen wurde und das Natrium-Salicyl-amid wurde langsam unter wirksamem Rühren zugefügt. Es wurde wiederum 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxy-benzoat so erhalten, obschon in etwas kleinerer Ausbeute als im Beispiel IC.

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Claims (4)

1. 629749

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat der Formel

   CH

   \

   0

   dadurch gekennzeichnet, dass ein Salz von Salicylamid mit einem Acetylsalicylsäurehalogenid in einem inerten organischen flüssigen Medium zur Reaktion gebracht wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das genannte Acetylsalicylsäurehalogenid das Chlorid ist.
3. 3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass das organische flüssige Medium im wesentlichen wasserfrei ist.
4. 4. Verfahren nach Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte organische flüssige Medium To-luol ist.