CH628907A5 - Process for the preparation of 24,25-dihydroxycholesterol derivatives - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel worin R9 nieder-Alkanoyloxy und R10 Hydroxy oder nieder-Alkanoyloxy ist oder R9 und R10 Hydroxy sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel ^

worin R, Hydroxy, nieder-Alkoxy, Phenyl-nieder-Alkoxy, nie- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer der-Alkanoyloxy oder Benzoyloxy ist, mit einer Säure in einem 45 24,25-Dihydroxycholesterinderivaten bekannter Stereochemie solvolytischen Medium behandelt. am C-Atom 24, welche für die stereospezifische Synthese von

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 24R, 25- und 24S,25-Dihydroxycholecalciferol verwendbar sind. Ri nieder-Alkoxy, insbesondere Methoxy, ist. Der im folgenden verwendete Ausdruck «Alkylgruppe»

3. Verfahren nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoff-die absolute Konfiguration der 24-Hydroxygruppe Rist. 5° restemitl-20C-Atomen.BeispielevonAlkylgruppensind

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, tert.-Butyl, Hexyl, Octal, die absolute Konfiguration der 24-Hydroxyruppe S ist. Beispiele von Alkoxygruppen sind Methoxy, Äthoxy, Isopro-

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass poxy und tert.-Butoxy. Beispiele von Phenylalkoxygruppen sind die Säure eine starke Säure, insbesondere Schwefelsäure oder Benzyloxy, 2-Phenyläthoxy und 4-Phenylbutoxy. Beispiele von eine organische Sulfonsäure ist, falls R9 und R10 Hydroxy sind, 55 Alkanoyloxygruppen sind Formyloxy, Acetoxy, Butyryloxy und und eine Säure der Formel R9 H, insbesondere Essigsäure, falls Hexanoyloxy. Der Ausdruck «nieder» bezieht sich auf Gruppen R) und Rm nieder-Alkanoyloxy sind. mit 1 bis 2 C-Atomen.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass In den Formeln bezeichnet eine ausgezogene Linie ( ) zu das Medium eine Verbindung R9 H, insbesondere Essigsäure, einem Substituenten am Steroidring ß-Orientierung (d.h. oberenthält, falls R9 nieder-Alkanoyloxy und Rt0 Hydroxy ist, und 60 halb der Molekülebene), eine unterbrochene Linie (. . . ,)eine das Medium die Verbindung R9H und (Rg)20, insbesondere Bindung zu einem Substituenten in a-Stellung (d. h. unterhalb der

Essigsäure und Acetanhydrid enthält, falls R9 und R,n nieder- Molekülebene) und eine Wellenlinie ( ) einen Substituenten

Alkanoyloxy sind. in a- oder ß-Stellung. Die Formeln zeigen die Verbindungen in

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass einer absoluten stereochemischen Konfiguration. Da die Aus-die Temperatur 25 bis 100°C, insbesondere 60 bis 80° C, falls R|() 65 gangsstoffe sich vom natürlich vorkommenden Stigmasterin Hydroxy ist, und insbesondere 40 bis 80° C, falls R,n nieder- ableiten, existieren diese Stoffe in der hier dargestellten einzel-Alkanoyloxy ist, beträgt. nen absoluten Konfiguration. Das erfindungsgemässe Verfahren soll jedoch gleichwohl auf die Synthese von Steroiden der

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unnatürlichen und racemischen Reihe, d. h. der Enantiomeren der hier dargestellten Verbindungen und Gemischen bei der Formeln Anwendung finden. Man kann also die Synthese unter Verwendung von unnatürlichen oder racemischen Ausgangsverbindungen durchführen, um unnatürliche oder racemische Produkte herzustellen. Optisch aktive Verbindungen können sodann durch Spaltung von Racematen nach in der Steroidche-mie an sich bekannten Techniken erhalten werden.

Die erfindungsgemässe stereospezifische Synthese von 24R ,25- und 24S ,25-Dihydroxycholesterin und seinen Alkanoyl-5 derivaten besteht in einer retro-i-Umlagerung von Verbindungen der Formel

OH

worin Ri Hydroxy, nieder Alakoxy, Phenyl-nieder-Alkoxy, nie-der Alkanoyloxy oder Benzoyjoxy ist, in Cholesterine der Formel w, ï

C_H3 ^ ™CH3

II

worin R(j nieder-Alkanoyloxy und R10 Hydroxy oder nieder-Alkanoyloxy ist oder R9 und R10 Hydroxy sind.

50 Die Verbindungen der Formel II lassen sich in solchen der Formeln

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worin Rg Hydroxy oder nieder-Alkanoyloxy ist, und die absolute Konfiguration am C-Atom 24 R ist,

worin Rg und R10 nieder-Alkanoyloxy mit 1 bis 8 C-Atomen zustellen. In diesem Falle ist eine starke Säure nicht erforderlich,

darstellen und die absolute Konfiguration am C-Atom 24 S ist, 40 da die Alkancarbonsäure hinreichend stark ist, um als Solvens-

aufteilen. quelle zu dienen. Um die Solvolysezu fördern, setzt man

Das erfindungsgemässe Verfahren wird dadurch bewerkstel- vorzugsweise Natriumacetat zu. Die Reaktion kann bei erhöhter ligt. dass man die i-Cholesteryldiole mit einer Säure in einem Temperatur zwischen etwa 40° C und dem Siedepunkt des Reak-

solvolytischen Medium behandelt. tionsgemisches, am besten bei 60°C, durchgeführt werden.

Beispielsweise werden zur Herstellung von 24R- und 24S ,25- 45 Wenn man ein 3,24-Di-(nieder-Alkanoyloxy)derivat herstel-

Dihydroxycholesterin der Verbindung der Formeln IIa und IIb, len will, d. h. eine Verbindung der Formel Ile oder Ild, führt man in denen R9 Hydroxy ist, die Verbindungen der Formel I, mit die Reaktion in einem Lösungsmittelmedium aus, welches die einer starken Säure in einem wässrigen Medium, das ein misch- niedere Alkancarbonsäure und ein nieder-Alkancarbonsäurean-

bares Cosoivens enthält, solvolysiert. Geeignete starke Säuren hydrid enthält, das der in 3- und 24-Stellung einzuführenden zu diesem Zweck sind Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwas- 50 Alkanoyloxygruppe entspricht. Beispielsweise verwendet man serstoffsäure und Schwefelsäure; organische Sulfonsäure wie Eisessig und Acetanhydrid als Solvens und fügt Natriumacetat

Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure. Schwefelsäure ist zur Förderung der Solvolyse zu, um 24R,25- oder 24S ,25-bevorzugt. Als geeignete mischbare Cosolventien können ätheri- Dihydroxycholesteryl-3,24-diacetat herzustelen. Erhöhte Reak-

sche Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Ketone tionstemperaturen, zwischen 40° C und dem Siedepunkt des wie Aceton und Methyläthylketon erwähnt werden. Ätherische 55 Lösungsmittels, können ebenfalls angewendet werden, um die Lösungsmittel, insbesondere Dioxan, sind besonders bevorzugt. retro-i-Umlagerungzu erreichen. Eine Solvolyse-Reaktionstem-

Obschon die retro-i-Steroidumlagerung ohne weiteres über peratur von 60° C ist besonders bevorzugt. •

einen weiten Temperaturbereich gut abläuft, ist es vorzuziehen, 24R,25- und 24S,25-Dihydroxycholesterin und Alkanoylderi-die Reaktion bei Temperaturen von etwa 25°C bis zum Siede- vate davon sind nützlich als Zwischenprodukte für die Herstelpunkt des Reaktionsmediums auszuführen. Für die meisten 60 lung von C-24-Stereoisomeren des biologisch wichtigen Vitamins Lösungsmittelsysteme ist eine Temperatur von 80°C am besten. D.^-Metaboliten, nämlich 24R,25-Dihydroxycholecalciferol und

Wenn man ein 3-nieder-Alkanoyloxyderivat herstellen will, des unnatürlichen 24S-Stereoisomeren. Diese Umwandlung d. h. eine Verbindung der Formel IIa oder IIb, worin R<j nieder- kann in an sich bekannter Weise durch Einführung einer À7-

Alkanoyloxv ist, führt man die retro-i-Umlagerung in einem Doppelbindung (im allgemeinen durch Halogenierung-Dehy-

Lösungsmittelsystem durch, das eine Alkancarbonsäure enthält, 65 drohalogenierung) gefolgt von Photolyse des Diens, thermischer die der in der 3-Stellung gewünschter Alkanoyloxygruppe ent- Isomerisierung des Prävitamins und Hydrolyse der Aikanoyloxy-

spricht. Beispielsweise verwendet man Eisessig als Lösungsmit- gruppen, erreicht werden (J. Redel, et al., und H.-Y. Lam, et al.,

tel, um24R,25-oder24S,25-Dihydroxycholesteryl-3-acetather- L. C.).

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Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel I ist in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 645 527 beschrieben.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren.

Beispiel 1 5

A. Herstellung des Ausgangsmaterials a) Ein Gemisch von 5 g 6ß-Methoxy-25-(2-tetrahydr'opyranyl-oxy)-3a,5-cyclo-5cx-cholest-23-in, 0,01 g p-Toluolsulfonsäuremo-nohydrat und 250 ml Methanol wurden 1 Stunde bei 0°C gerührt, io Danach wurde 1 g Kaliumcarbonat zugesetzt und das Gemisch bei 0°C gerührt. Nach einer halben Stunde wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, 200 ml Wasser wurden zugesetzt und das Gemisch 2 mal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 15 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Filtration des Trockenmittels wurden 4,1 g (99 %) 25-Hydroxy-6ß-methoxy-3cc,5-cyclo-5a-cholest-23-in erhalten. 20 [a]g = + 49,7°C (c = 0,99 in CHC13).

b) Ein Gemisch von 1,2 g 25-Hydroxyx-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholest-23-in, 1,65 g Lithiumaluminiumhydrid und 50 ml Tetrahydrofuran wurden 48 Stunden unter Rühren zum Rück-fluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0° C abgekühlt, mit 100 ml Äther, 3,3 ml Wasser und schliesslich 2,6 ml 10%iger Natronlauge tropfenweise unter Rühren versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt, die Feststoffe wurden gesammelt, mit Methylenchlorid verrieben und filtriert. Die vereinigten Filtrate wurden eingedampft und der Rückstand im Methylenchlorid gelöst und eine Silicagelsäule filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation aus Hexan wurden 0,9 g (81 %) 25-Hydroxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5a-cho-lest-23(E)-en, Schmelzpunkt 126—127°C.

[a]g + 46,0° C (c = 0,98 in CHC13) erhalten.

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c) Ein Gemisch von 0,321 g 25-Hydroxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholest-23-in, 6 ml Methanol und 0,05 g Lindlarkatalysator (hergestellt aus Palladium auf Calciumcarbonat, bei Diacetat 40 und Chinolin gemäss «Organic Syntheses», Coll., Vol. V, John Wiley and Sons, New York, N. Y., 1973, pp. 880—883) wurde unter Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis die Gasabsorption aufhörte, was nach 24 Stunden der Fall war. Das Reaktionsgemisch wurde über Diatomäenerde filtriert und lieferte nach 45 Eindampfen des Lösungsmittels zur Trockne 0,31 g (99 %) 25-Hydroxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholest-23(Z)-en,

[a]g + 37,4°C (c = 1,24 in Chloroform).

d) Ein Gemisch von 0,13 g 25-Hydroxy-6ß-methoxy-3a,5- 50 cyclo-5a-cholest-23(E)-en, 0,001 g Vanadylacetoacetat und 3-ml Toluol wurde auf—78°C gekühlt und tropfenweise mit 0,06 g eines Gemisches von 90 % tert.-Butylhydroperoxyd und 10 % tert.-Butylalkohol in 3 ml Toluol versetzt. Danach wurde die Lösung 2 Stunden bei -78° C gerührt und dann langsam auf 55 -20°C aufwärmen gelassen. Die Lösung wurde dann 6 Stunden bei —20° C gerührt, mit 50 ml Methylenchlorid versetzt und nacheinander mit 25 ml gesättigter wässriger Natriumbisulfitlö-sung und 25 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das 60 Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Chromatographie des Rückstandes an Silicagel lieferte 0,088 g (81 %) 23R,24S-Epoxy-25-hydroxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5a-choIestan. Schmelzpunkt 112—113°C. [a]g + 52,9°C(c = l,06inChloro-form). 65

e) Ein Gemisch von 0,03 g25-Hydroxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholest-23(Z)-en, 0,103 g Vanadylacetoacetat und 3 ml Toluol wurde auf — 78°C gekühlt und mit 3 ml 90 % tert.-Butylhydroperoxyd und 10 % tert.-Butylalkohol in Toluol tropfenweise versetzt. Danach wurde die Lösung 2 Stunden bei —78° C gerührt und langsam auf -20° C gerührt, mit 50 ml Methylenchlorid versetzt und nacheinander mit 25 ml gesättigter wässeriger Natriumbisulfitlösung und 25 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes auf Silicagel lieferte 0,083 g (77 %) 23R,24R-Epoxy-25-hydroxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholestan.

f) Ein Gemisch von 0,046 g 23R,24S-Epoxy-25-hydroxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholestan, 0,038 g Lithiumaluminiumhydrid und 2 ml Tetrahydrofuran wurde 1 Stunde bei 0°C und 1 Stunde bei 25° C gerührt, dann auf 0° C gekühlt und mit 4 ml Äther verdünnt. Danach wurden nacheinander 0,08 ml Wasser und 0,06 ml 10%ige Natronlauge gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 25° C gerührt. Danach wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit 3mal 10 ml Methylenchlorid verrieben, filtriert und die vereinigten Filtrate werden zur Trockne eingedampft. Reinigung des Rückstandes durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silicagel (1:1 Benzol-Äthylacetat) lieferte 0,022 g (47 %) 24S,25-Dihydroxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5cx-cholestan vom Schmelzpunkt

167—168°C, [a]g +39,0°C (c = 0,88 in Chloroform).

g) Ein Gemisch von 0,072 g 23R,24R-Epoxy-25-hydroxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholestan, 0,1g Lithiumaluminiumhydrid und 4 ml Tetrahydrofuran wurden 1 Stunde bei 0° C und 1 Stunde bei 25° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 8 ml Äther verdünnt und auf 0° C gekühlt. Sodann wurden nacheinander 0,2 ml Wasser und 0,16 ml 10%iger wässrige Natriumlauge zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei 25° C gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit 3 mal 10 ml Methylenchlorid verrieben und filtriert. Die vereinigten Filtrate wurden zurTrockne eingedampft. Umkristallisation aus Äthylacetatlieferte 0,062g (86 %) 24R,25-Dihy-droxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholestan vom Schmelzpunkt 142—143°C, [ci]d +62,5°C (c = 0,96 in Chloroform).

B. Verfahren

Eine Lösung von 0,108 g24S,25-Dihydroxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholestan, 1 ml 0,1N wässrige Schwefelsäure und 4 ml Dioxan wurden 4 Stunden bei 80° C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser versetzt und mit 3 mal 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden in 50 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbo-natlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Umkristallisation des Eindampfrückstandes aus Methanol lieferte 0,085 g (81 %) 24S,25-Dihydroxycholesterin vom Schmelzpunkt 196—198° C [a]o —46,0°C (c = 0,99 in Methanol).

Beispiel 2

Ein Gemisch von 0,2 g 24S,25-Dihydroxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholestan und IM Natriumacetat in 3 ml Essigsäure wurde 32 Stunden auf 60° C erwärmt. Nach Zusatz von 50 ml Methylenchlorid wurde die Lösung mit 25 ml Wasser und 25 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 0,21g (99 %) 24S,25-Dihydroxy-cholesteryl-3-acetat erhalten. Das umkristallisierte reine Produkt schmilzt bei 157—158°C, [a]g —58,3°C (c = 1,03 in Chloroform).

Beispiel 3

Ein Gemisch von 0,02 g 24S,25-Dihydroxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholestan, 0,024 g Acetanhydrid und 1 ml IM Natrium-

ozs V«7 6

acetat in Essigsäure wurde 24 Stunden bei 60° C gerührt. Nach Zusatz von 25 ml Methylenchlorid wurde die Lösung mit 25 ml Wasser und 25 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation erhielt man 0,018 g (78 %) 24S,25- 5 Dihydroxycholesteryl-3,24-diacetat, Schmelzpunkt 173—174°C, [a]g —40,9°C (c = 0,99 in Chloroform).

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Beispiel 4

Eine Lösung von 0,194g24R,25-Dihydroxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5ß-cholestan, 2 ml 0, IN Schwefelsäure und 6 ml Dioxan 15 wurden 4 Stunden bei 80° C gerührt. Nach Zusatz von 50 Wasser wurde die Lösung mit 3 mal 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Umkristallisation des Eindampfrückstandes lieferte 20 0,15 g (79 %) 24R,25-Dihydroxycholesterin vom Schmelzpunkt 200—202°C, [«B —11,6°C (c = 0,93 in Methanol).

Beispiel 5

Eine Lösung von 0,2 g 24S ,25-Dihydroxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholestan und 3 ml IM Natriumacetat in Essigsäure wurde 24 Stunden auf 60° C erwärmt. Nach Zusatz von 25 ml Methylenchlorid wurdç die Lösung mit 25 ml Wasser und 25 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Umkristallisation des Rückstandes lieferte 0,187 g (88 %) 24R,25-Dihydroxycholesteryl-3-acetat vom Schmelzpunkt 164-165° C, [a]g-31,2°C(c = 0,95 in Chloroform).

Beispiel 6

Ein Gemisch von 0,03 g24R,25-Dihydroxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5ß-cholestan, 0,02 g Acetanhydrid und 1 ml lMNatrium-acetat in Essigsäure wurde 24 Stunden bei 60° C gerührt. Nach Zusatz von 25 ml Wasser zum Reaktionsgemisch wurde die Lösung mit 3mal 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden in 3mal 25 ml gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Umkristallisation des Rückstandes lieferte 0,03 g (85 %) 24R,25-Dihydroxycholesteryl-3,24-diacètat vom Schmelzpunkt122—123°C,[a]g — 36,8°C(c = 1,1 in Chloroform.

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