CH627444A5 - Verfahren zur herstellung neuer cyanessigsaeureanilid-derivate. - Google Patents
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Description
627444
2
PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I
nc-c-conh-
ii
H3c-
■S
m
(i),
mit einer Base behandelt und gegebenenfalls die so erhaltenen Alkali- oder Ammonium-Verbindungen der Formel I mit einer Mineralsäure oder einer starken organischen Säure umsetzt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-(l-Hydroxyäthyliden)-cyanessigsäureanilide der For-io mei I und ihrer Salze worin R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Alkylthio mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, welche Gruppen gegebenenfalls jeweils vollständig oder teilweise durch gleiche oder verschiedene Halogenatome substituiert sind, Halogen, Nitro, Cyan, Carbalkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen in der Alkyl-gruppe bedeuten,
worin R1 und Rz weiterhin Wasserstoff bedeuten, in welchem Fall jedoch R3 nicht Methyl sein kann, in welchem Fall jedoch R3 zusätzlich Phenyl, das gegebenenfalls jeweils einfach oder zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen substituiert ist, oder Phenoxy, das gegebenenfalls jeweils einfach oder zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen substituiert ist, bedeutet, oder wenn R1 Wasserstoff bedeutet, R2 und R3 zusätzlich gemeinsam eine Methylendioxygruppe oder gemeinsam mit dem sie tragenden Phenylring einen Naphthalinring bedeuten, und worin M Wasserstoff, ein Alkalimetall oder Ammonium bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acetessig-säureanilid der Formel II
chs-c0-ch2-c0nh-
(II)
mit Orthoameisensäureester der Formel III HC(OR)3
(III),
worin R ein Cr bis C4-AIkyI bedeutet, und Säureanhydrid erwärmt und das so erhaltene 2-Alkoxy-methylenacetessig-säureanilid der Formel IV
ch3-c0-c-c0nh-
II
h or
(IV),
nc-c-conh-
15
h3c
81
M
(I),
worin R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, isoliert, die isolierte Verbindung mit Hydroxylamin in einem organischen Lösungsmittel behandelt und das so erhaltene Isoxazol der Formel V
20 worin R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Alkylthio mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, welche Gruppen gegebenenfalls jeweils vollständig oder teilweise durch gleiche oder verschiedene Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder 25 Jod, substituiert sind, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Nitro, Cyan, Carbalkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen in der Alkylgruppe, bedeuten,
worin R1 und R2 weiterhin Wasserstoff bedeuten, in welchem Fall jedoch R3 nicht Methyl sein kann, in welchem Fall je-30 doch R3 zusätzlich Phenyl, das gegebenenfalls jeweils einfach oder zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen substituiert ist, oder Phenoxy, das gegebenenfalls jeweils einfach oder zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 35 1, 2 oder 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Ato-men substituiert ist, bedeutet, oder wenn R1 Wasserstoff bedeutet, R2 und R3 zusätzlich gemeinsam eine Methylendioxy-Gruppe oder gemeinsam mit dem sie tragenden Phenylring einen Naphthalinring bedeuten, und worin M Wasserstoff, ein 40 Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium, oder Ammonium bedeutet.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 Wasserstoff, R3 Halogene, wie Fluor, Chlor, Brom, die CFj-Gruppe oder eine Alkoxy-Gruppe mit 1 oder 2 C-Ato-45 men, die vollständig oder teilweise durch gleiche oder verschiedene Halogenatome, insbesondere Fluor oder Chlor, substituiert sein kann, bedeuten.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff, R2 und R3 gleich oder verschieden sein 50 können und Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder die CF3-Gruppe bedeuten.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff, R2 eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen und R3 Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom, bedeuten. 55 Bevorzugt ist weiterhin eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 Wasserstoff ist, und R2 und R3 gemeinsam die 3,4-Methylendioxy-Gruppe bilden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass €0 man ein Acetessigsäureanilid der Formel II
.conh-
(V)
65
ch,-co-ch9-conh-
3
627444
worin R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer zweckmässig mindestens äquimolaren Menge Ortho-ameisensäureester der Formel III
HC(OR)3
(iii),
worin R ein Cj- bis C4-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, bedeutet, und zweckmässig einem 2- bis 4fachen molaren Überschuss an einem Säureanhydrid, zweckmässig einem aliphatischen Säureanhydrid mit 4-6 C-Atomen, vorzugsweise Acetanhydrid, im allgemeinen 30 Minuten bis 3 Stunden lang vorteilhaft auf eine Temperatur zwischen 80 und 150°C vorzugsweise auf die Siedetemperatur des Gemisches, erwärmt, das so erhaltene 2-AIkoxymethylenacetessig-säureanilid der Formel IV
ch3-c0-c-c0nh-
II
h or
(IV)
worin R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, isoliert, die isolierte Verbindung mit einer zweckmässig mindestens äquimolaren Menge Hydroxylamin in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropyl-Alkohol, gegebenenfalls unter Zusatz von bis zu 2 Vol.-Teilen, vorzugsweise bis zu 1 Vol.-Teil, Wasser auf 1 Vol.-Teil organisches Lösungsmittel, im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise zwischen 10 und 50°C, behandelt und das so erhaltene Isoxazol der Formel V
Ii f
.conh-ch3
r2
(V)
r1
bei einer Temperatur im allgemeinen zwischen —10 und + 100°C, vorzugsweise zwischen +10 und +50°C, mit einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbo-nat, Kaliumcarbonat, Ammoniak, oder einem Alkali-(C1-C3)-alkoholat, vorzugsweise Natriummethyllat oder -äthylat zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol mit 1 bis 3 C-Atomen oder in einem Keton mit 3 bis 5 C-Atomen, gegebenenfalls mit Wasserzusatz, oder mit einer der genannten Basen in Wasser ohne Zusatz eines organischen Lösungsmittels behandelt, und gegebenenfalls die so erhaltenen Alkali- oder Ammonium-Verbindungen der Formel I, zweckmässig in wässriger Lösung, mit einer Mineralsäure oder einer starken organischen Säure umsetzt, zweckmässig mit der mindestens äquimolaren Menge der Säure.
Zur oben beschriebenen Herstellung der Alkali- oder Ammonium-Verbindungen der Formel I werden die genannten Basen zweckmässig äquimolar und auch in geringem Überschuss, insbesondere in 1,1- bis l,3molarem Überschuss, verwendet.
Die als Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungs-gemäss hergestellten Verbindungen der Formel I benötigten
2-Alkoxymethylenacetessigsäureanilide der Formel IV sind neu.
Lediglich die Herstellung des hier nicht verwendeten 2-Äthoxymethylenacetessigsäureanilids aus Acetessigsäure-5 anilid, Orthoameisensäuretriäthylester und Acetanhydrid ist von G. Kempter, W. Schmidt und H. Dost, Chem. Ber. 98, 955-961 (1965), beschrieben worden.
In Tabelle 1 sind die neuen 2-Äthoxymethylenacetessig-säureanilide aufgeführt.
io Die Isoxazole der Formel V sind ebenfalls neu. Lediglich drei analoge Isoxazole, worin R1, R2 und R3 Wasserstoff, oder R1 und R2 Wasserstoff und R3 2-CH3, oder 4-CH3 bedeuten, sind von F.B. Dains und E.L. Griffin, J. Am. Chem. Soc. 35, 959-976 (1913), beschrieben.
15 Der Reaktionsschritt von einer Verbindung der Formel IV zu einer Verbindung der Formel V ist überraschend. Er enthält die Cyclisierung der einfach zugänglichen 2-Alkoxyme-thylenacetessigsäureanilide mit Hydroxylamin zu den Isoxazo-len der Formel V, die schon bei Raumtemperatur in Ausbeu-20 ten zwischen 90 und 100%, verläuft.
Die synthetisierten Isoxazole sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
Die oben erläuterte Ringöffnung der Isoxazole der Formel V zu den 2-(l-Hydroxyäthyliden)-cyanessigsäureaniliden 25 der Formel I mit Basen verläuft praktisch qantitativ. Die neuen Endprodukte sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I zeigen starke antiphlogistische und analgetische Eigenschaften. Ihre antiphlogistische und analgetische Wirkung ist 30 stärker als die von Phenylbutazon.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I zeigen im therapeutischen Dosenbereich keine ulcero-genen Effekte.
Die antiphlogistische Wirkung wurde an der Adjuvans-35 Arthritis der Ratte (Pearson, C.M. und Wood, F.D., Arthrit. Rheumat. 2 [1959], 440), die analgetische Wirkung am Wri-thing-Test der Maus (Sigmund, E. et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95 [1957], 729) nachgewiesen.
Die ED50-Werte wurden grafisch im Wahrscheinlichkeits-40 netz ermittelt. Im Writhing-Test ist als ED50 diejenige Präpa-rat-Dosis definiert, die gegenüber der Kontrolle die Anzahl der Schleifbewegungen um 50% herabsetzt. Im Adjuvans-Arthritis-Versuch dient zur Beurteilung der Wirkung die am 17. Tag nach Beginn der Präparatgabe gegenüber der Kon-45 trollgruppe beobachtete Hemmung der sekundären Läsionen an Ohren, Pfoten und Schwanz der Tiere. Als ED50 gilt die Dosis, die diese Läsionen gegenüber der Kontrollgruppe um 50% vermindert.
Zur Prüfung der ulcerogenen Aktivität wurden 18 Stun-50 den nüchtern gehaltenen männlichen Ratten eines Sprague-Dawley-Stammes die Prüfsubstanzen oral appliziert und 24 Stunden danach der Magen-Darmtrakt der Tiere auf Ulcera inspiziert.
In der akuten Toxizitätsprüfung nach Litchfield und 55 Wilcoxon (Litchfield, J. T. und Wilcoxon, F. W., J. Phar-macol. exp. Ther. 96 [1949], 99) erfolgte die Ermittlung der LD60-Werte an männlichen oder weiblichen N.M.R.I.-Mäusen bzw. an weiblichen Wistar-Lewis-Ratten.
Die ermittelten Werte für einige Verbindungen der For-60 mei I und das bekannte Phenylbutazon sind in der nachfolgenden Tabelle 4 angegeben.
65
627444
4
TABELLE 4
Substanz Nr. aus Writhing-Tabelle 3 Test
EDso in mg/kg per os
Adjuvans-Arthritis
LDso in mg/kg per os1' Maus Ratte
Grenzdosis in mg/kg per os ohne ulcerogene Aktivität
2
ca. 25
22
585
445
(492-696)
(380-521)
11
25
28
660
670*>
(554-1117)
(517-863)
Phenyl
60-100
37
1145
780
butazon
(939-1397)
(675-901)
1) Vertrauensgrenzen für p = 0,05 in Klammern, Beobachtungszeit 7 Tage ?-> Sprague-Dawley-Ratten als Versuchstiere
Herstellungsbeispiel 1:
a) 2-Äthoxymethylenacetessigsäure-3,4-dichloranilid der Formel IV
1,0 Mol Acetessigsäure-3,4-dichloranilid der Formel II (246 g) werden mit 1,12 Mol Orthoameisensäuretriäthylester der Formel III (166 g) und 2,97 Mol Acetanhydrid (302 g) 1,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und mit einem Gemisch aus 1 Vol.-Teil Benzol und 2 Vol.-Teilen Benzin gewaschen.
Die Ausbeute beträgt 251 g entsprechend 83 % d.Th. 2-Äthoxymethylenacetessigsäure-3,4-dichloranilid.
Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Benzol: 125 bis 126°C.
C13Hi3C12N03 MG 302,15
berechnet: C 51,7 H 4,3 N 4,6 gefunden: C 51,8 H 4,1 N 4,5 Analog wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt.
Bei gut löslichen 2-Äthoxymethylenacetessigsäureaniliden muss u. U. das Reaktionsgemisch destillativ konzentriert werden.
b) 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäure-3,4-dichloranilid der Formel V
0,11 Mol (7,65 g) Hydroxylaminhydrochlorid wurden in 30 ml Wasser gelöst, mit einer eiskalten Lösung von 0,11 Mol Natriumhydroxyd (4,4 g) in 20 ml Wasser versetzt und mit 150 ml Methanol verdünnt. Dann wurde mit 0,1 Mol (30,2 g) des nach a) erhaltenen 2-Äthoxymethylenacetessigsäure-3,4--dichloranilid versetzt und ca. 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach kühlte man auf +5°C, saugte die Kristalle ab und wusch mit Wasser. Nach Trocknen an der Luft erhielt man farblose Kristalle.
Die Ausbeute betrug 26,4 g entsprechend 97,5 % d.Th. 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäure-3,4-dichloranilid.
Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Methanol:
146CC.
CnHsCI2N202 MG 271,1
berechnet: C 48,7 H 3,0 N 10,3 gefunden: C 48,6 H 3,0 N 10,2 Analog wurden die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen hergestellt.
c) 2-Hydroxyäthylidencyanessigsäure-3,4-dichloran\lid der Formel I
0,1 Mol (27,1 g) des nach b) erhaltenen 5-Methyl-isox-azol-4-carbonsäure-3,4-dich!oranilids in 100 ml Methanol
20 wurden bei + 10°C mit einer Lösung von 0,11 Mol (4,4 g) Natronlauge in 100 ml Wasser versetzt, 30 Minuten gerührt und nach Verdünnen mit Wasser mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Kristallbrei wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
2s Die Ausbeute betrug 26,0 g entsprechend 96% d.Th. 2-Hydroxyäthylidencyanessigsäure-3,4-dichloranilid.
Schmelzpunkt (aus Methanol): 209 bis 210°C. CUH8C12N202 MG 271
"Berechnet: C 48,7 H 2,9 N 10,3 30 gefunden: C 48,9 H 2,7 N 10,4
Beispiel 2
2-(l-Hydroxyäthyliden)-cyanessigsäure-3-trifluormethylanilid der Formel I
35
0,1 Mol (27,0 g) 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäure-3-tri-fluormethylanilid der Formel V in 100 ml Methanol wurden bei + 10°C mit einer Lösung von 0,11 Mol (4,4 g) Natronlauge in 100 ml Wasser versetzt, 30 Minuten gerührt und 40 nach Verdünnen mit Wasser mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Kristallbrei wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet
Die Ausbeute betrug 26,2 g entsprechend 97 % d.Th. 2-(l--Hydroxyäthyliden)-cyanessigsäure-3-trifluormethylanilid. 45 Schmelzpunkt (aus Methanol): 181 bis 182°C.
C12H9F3N202 Mg 270,2
berechnet: C 53,4 H 3,4 N 10,2 gefunden: C 53,3 H 3,2 N 10,1 Analog wurden die weiteren in Tabelle 3 aufgeführten so Verbindungen hergestellt.
60
65
TABELLE 1 Zwischenprodukte der Formel IV
Nr.
Ri
R2
R3
Schmp. (°C
1
H
H
2-C1
95-96
2
H
H
3-Cl
98
3
H
H
4-C1
139,5
4
H
2-C1
4-C1
127
5
H
2-C1
5-C1
146
6
H
3-C1
4-C1
125-126
7
H
3-Cl
5-C1
131
8
H
H
3-Br
118
9
H
H
4-Br
124
10
H
H
4-F
127
11
H
H
3-CF3
84
12
H
3-CF3
5-CF3
111
13
H
H
4-NO'2
160-162
14
H
H
3-OCF2-CHF2
73-74
15
H
2-CHs
4-CH3
105
16
H
H
2-OCH3
94-95
17
H
H
3-OCH3
88
18
H
H
4-OCH3
94
19
H
H
2-OC2H5
110
3,4-0
20
H
^CH2
136-137
-0
21
H
H
4-COOC2H5
137-138
H
C
nch
22
H
2,3
1
126
AÏH
■cr
H
23
H
2-CH3
3-C1
129
24
H
2-CHj
4-C1
128
25
H
2-CH3
5-C1
141
26
H
2-CH3
4-C1
108
27
H
H
40-Q-c1
78-79
28
H
H
4-Q- -Br
88
627444
TABELLE 1 (Fortsetzung)
Nr.
Ri
Rs
Rs
Schmp. (°C)
29
H
H
*0
113-114
30
H
H
3-OCF2-CHClF
62
31
H
H
3-SCH3
92
32
H
2-Br
5-Br
140
33
H
3-C1
4-CH3
120
34
H
H
3-J
148
35
H
H
3-CN
106,5
36
H
2-CH3
5-Br
140-141
37
H
3-CH3
4-Br
123
38
H
H
3-F
109,5
39
H
2-CH3
3-F
124-125
40
H
3-C1
4-F
110,5-111,5
41
H
3-CF3
4-C1
115,5
42
H
H
4-SCH3
116-118
TABELLE 2
Zwischenprodukte der Formel V
Nr.
Ri
R2
Rs
Schmp. (°C)
1
H
H
2-C1
111-112
2
H
H
3-C1
106-107
3
H
H
4-C1
151
4
H
2-C1
4-CI
120-121
5
H
2-C1
5-C1
122
6
H
3-C1
4-C1
146
7
H
3-C1
5-C1
182-183
8
H
H
3-Br
122
9
H
H
4-Br
162-163
10
H
H
4-F
117-118
11
H
H
3-CF3
119-120
12
H
3-CF3
5-CF3
176
13
H
H
4-N02
190-191
14
H
H
3-OCF2-CHF2
< 40
15
H
2-CH3
4-CH3
160-161
16
H
H
2-OCH3
81,5
17
H
H
3-OCH3
92-93
18
H
H
4-OCH,
133-134
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2524929A DE2524929C3 (de) | 1975-06-05 | 1975-06-05 | 2-Hydroxyäthylidencyanessigsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel |
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|---|---|
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