CH627172A5 - Process for the preparation of 1-(lower aminoalkyl)-3,4-diphenyl-1H-pyrazoles - Google Patents

Description

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REVENDICATION 1. Procédé de préparation de l-[3-(N,N-diméthyl-amino)-propyl]-3,4-diphényl-lH-pyrazole, ou un de ses sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'on réduit par l'acide formique ou par l'hydrogène en présence d'un catalyseur un 5 mélange de l-(3-aminopropyl)-3,4-diphényl-lH-pyrazole et d'au moins deux équivalents molaires de formaldéhyde, et si on le désire, on transforme la base libre obtenue en un de ses sels d'addition d'acide.

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Cette invention concerne la préparation de diphényl-lH-pyrazole et de ses sels, utile comme agent antidépresseur et is analgésique.

Rosenthal, Arch. Intern. Pharmacodynamie, 96, 220-230 (1953) décrit le l-(2-aminoéthyl)-3,5-diphényl-lH-pyrazole ayant ime activité anestétique locale; Grandberg et al., Zh.

Obsch. Khim. 31, 3700-3705 (1961); C.A. 57, 9839 (1957) 20 décrit le l-(3-aminopropyl)-3,5-diphényl-lH-pyrazole pour lequel n'est indiquée aucune utilité; Torf et al., Biol. Aktivn. Soedin, Adad. Nauk SSR, 1965,171-174; C.A. 63,16329d (1965) décrivent le l-(2-diéthylaminoéthyl)-3,5-diphényl-lH-pyrazole pour lequel n'est décrite aucune utilité; Jones et al., J. 2s Org. Chem. 19,1428-1434 (1954) décrivent divers l-(2-aminoéthyI)-3-phényl-lH-pyrazoIes qui ont été testés et trouvés inactifs comme stimulants de la sécrétion gastrique et agents histaminiques; et Biichi et al., Helv. Chim. Acta., 38, 670-679 (1955) décrivent le l-(2-diméthyl-aminoéthyl)-3- 3# phényl-4-méthyl-lH-pyrazole pour lequel est indiquée une activité analgésique.

Cependant, rien dans la technique antérieure ne suggère le composé décrit et revendiqué ici qui doit ses activités antidépressives désirées à certains caractéristiques de structures pré- 3s cises.

Cette invention concerne la préparation du composé de formule:

c c h ii r

(CH.,) -N=B z n

I

ou n vaut 3 et N=B est un groupement diméthylamino. Ce composé est particulièrement utile comme agent antidépresseur.

Le procédé de préparation du composé de formule I où n vaut 3 et N=B est un groupement diméthylamino, consiste à réduire avec l'acide formique ou avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur un mélange de l-(3-aminopropyl)-3,4-diphényl-lH-pyrazole et d'au moins deux équivalents de formaldéhyde. On effectue de préférence la réaction dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple un alcanol inférieur comme l'éthanol. Un procédé préféré consiste à réduire le mélange réactionnel avec de l'hydrogène sur un catalyseur à une pression d'hydrogène de 3,4 à 6,3 kg/cm2, et un catalyseur préféré est l'oxyde de platine.

La substance de départ, à savoir le l-(3-amino-propyl)-3,4-diphényl-lH-pyrazole, peut être préparé selon différentes méthodes. Une technique comprend la réduction, par un hydrure de métal alcalin et d'aluminium, un œ-[l-(3,4-diphényl-lH-pyrazolyl)]-propionamide de formule II:

C6H5

I il

C6H5

(CH2>2

2-

nh.

C6H5

T

N

-C6H5

I

(CH2)3-KH2

II

On effectue de préférence la réaction dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple le dioxanne, l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne à des températures comprises entre environ —10° C et le point d'ébullition du solvant utilisé. On prépare la substance de départ désirée de formule II par réaction de 3,4-diphénylpyra-zole avec un acrylate d'alkyle inférieur en présence d'une base forte, saponification de l'ester résultant, transformation de

C6H5

^n'

N

c m

6 5

so l'acide résultant en chlorure d'acide correspondant et réaction de ce dernier avec de l'ammoniac en présence d'un accepteur d'acide, par exemple la pyridine.

Une autre méthode de préparation de la substance de départ consiste à réduire avec l'hydrogène sûr un catalyseur de ss nickel de Raney en présence d'ammoniac le l-(cyanoéthyl)-3,4-diphényl-lH-pyrazole de formule III pour obtenir le composé amino:

f cat.

nh.

C6H5

(CH2)2 C=N III

(ch2)3-nh2

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On effectue la réduction dans un solvant organique inerte dans les conditions de réaction, par exemple un alcanol inférieur, à la température ambiante et à des pressions d'hydrogène comprises entre 3,5 et 6,3 kg/cm2.

On prépare la substance de départ de formule III par réaction du 3,4-diphénylparazole avec l'acrylonitrile en présence d'une base forte.

Une troisième technique permettant de préparer le composé de départ consiste à faire réagir un l-[3-(tosyloxy) propyl]-3,4-diphényl-lH-pyrazole de formule IV, avec de l'ammoniac, comme représenté dans la réaction suivante:

?6H5

C6H5

C6H5

NH-

C6H5

(CH ) OTs 3

iv ••

On effectue la réaction en chauffant un mélange du composé de formule IV avec l'ammoniac dans un solvant organique inerte dans les conditions de réaction, par exemple l'acétonitrile ou un alcanol inférieur, à une température d'environ 100 à environ 150°C.

On prépare l'intermédiaire de formule IV par condensation de formyldésoxybenzoïne [Russell et al., J. Am. Chem. Soc. 76, 5714-5718 (1954)] avec une 3-hydroxy-propyl-hydrazine, puis par réaction du l-(3-hydroxy-propyl)-3, 4-diphényl-lH-pyrazole résultant avec un halogénure de toluènesulfonyle en

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C6«5

T

N

C6H5

(ch_) -n=b présence de pyridine.

Un autre procédé permettant de préparer le composé de départ, consiste à faire réagir le 3,4-diphényl-lH-pyrazole avec une base forte, par exemple l'hydrure de sodium, dans un solvant organique inerte dans les conditions de réaction, par exemple le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou l'éther diéthy-lique, et à faire réagir le sel de sodium résultant avec une halo-propylamine dans le même système solvant à sa température de reflux. Le procédé est illustré par la réaction suivante:

C6H5

x- (ch2)3

-NR^

•n'

i

H

- nh.

accepteur d'acide [appelée ici procédé (b)]; ou l'introduction d'un groupement hydroxy-propyle en position I du 3,4-diphé-nylpyrazole par condensation de la formyldésoxybenzoïne avec zole par addition de Michael d'un acrylate d'alkyle inférieur ou <•» une 3-hydroxypropyl-hydrazine [appelée ici procédé (c)]. Ces où X représente un halogène.

Comme indiqué précédemment, la préparation du produit final de formule I nécessite l'alkylation du 3,4-diphénylpyra-

d'acrylonitrile [appelée ici procédé (a)]; l'alkylation du 3,4-diphényl-pyrazole avec un halopropylamine en présence d'un diverses transformations sont représentées schématiquement dans le diagramme suivant:

N-I!

x- (ch2)3NH2

C6H5

coor

C6H5

(ch2)2

C6H5

c,h

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'cho

+ H2^NH (CH2)3OH_v^ 1^

(ch2)3oh

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où X a la signification indiquée précédemment. D'après le diagramme précédent, on peut voir que les trois procédés entraînent la formation d'un mélange des dérivés 3, 4-diphény-liques et 4,5-diphényliques. Dans les procédés (a) et (b), ces mélanges proviennent de l'alkylation de l'une des deux formes tautomères possibles du diphényl-pyrazole de départ. Dans le procédé (c), ces mélanges résultent de manque de sélectivité réactionnelle des groupements carbonyle, cétonique et aldéhy-dique de la formyldésoxybenzoïne de départ. De manière générale, l'alkylation avec un acrylate d'alkyle inférieur ou avec l'acrylonitrile [procédé (a)] produit environ 85 % de l'isomère 3,4-diphénylique désiré; l'alkylation avec une halo-propylamine [procédé (b)] produit un mélange environ 50:50 des isomères; et le procédé (c) semble favoriser la formation de l'isomère 3,4. Dans tous les cas, il est nécessaire de séparer les isomères 3,4 et 4,5 l'un de l'autre à un certain moment dans la synthèse globale, indépendamment du procédé utilisé.

Les attributions de structures pour les isomères 3,4- et 4,4-diphénylique ont été faites en se basant sur leurs spectres ultraviolet et RMN et leur comportement en Chromatographie en phase gazeuse. Ainsi, on peut voir une relation cohérente et non ambiguë entre les isomères dans les spectres ultraviolets. Un élément de chaque couple d'isomères présente des maxima d'absorption à 223 nm et 249±2 nm, alors que l'autre présente des maxima d'absorption à 227 + 2 et 252 + 1 nm dans l'éthanol à 95 %. En outre, les coefficients d'extinction sont généralement supérieurs pour l'élément 227/252 du couple. Ainsi, on peut utiliser les spectres ultraviolets pour indentifier un isomère une fois que l'on a attribué une structure particulière à un quelconque isomère particuler de toute la série.

On peut faire une telle attribution en utilisant les données RMN. Elguero et Jacquier [J. Chim. Phys. 63,1242 (1966)] ont montré que dans les solvants très polaires comme l'hexa-méthylphosphortriamide, le proton en position 3 d'une série de pyrazoles 1,4-disubstitués se trouve toujours dans les champs forts par rapport au proton en position 5. Si l'on applique ceci à la présente série, on peut attribuer la substitution 3,4-diphényl aux éléments de la série ayant les maxima uv 227/252 et la substitution 4, 5-diphényl à la série 233/249 car, dans les spectres RMN, on obtient la même absorption dans les champs faibles pour le proton en position 5 pour l'isomère 3,4-diphénylique, l'absorption dans les champs forts de la position 3 étant absente. Inversement, on obtient la même absorption dans les champs forts pour le proton en position 3 de l'isomère 4, 5-diphénylique, alors que l'absorption dans les champs faibles du proton en position 5 est absente.

Dans les spectres RMN, une relation prévisible et très régulière entre les éléments d'un couple s'obtient également pour les déplacements chimiques des protons méthylèniques proches de l'atome d'hydrogène en position 1 du cycle pyrazole. L'isomère 3,4-diphénylique se trouve toujours dans les champs faibles par rapport à l'isomère 4,5-diphénylique.

Enfin, les durées de rétention des siomères par Chromatographie en phase gazeuse reflètent la dichotomie précédente que l'on trouve dans les données spectrales, l'isomère 3,4 ayant dans tous les cas la durée de rétention la plus longue.

En raison de la présence d'un groupement amino basique, la forme base libre représentée par la formule I précédente réagit avec les acides organique et minéraux en formant des sels d'addition d'acide. On prépare les sels d'addition d'acide à partir d'un quelconque acide organique ou minéral. On les obtient de manière classique par exemple par mélange direct de la base avec l'acide ou, quand ceci n'est pas approprié, en dissolvant soit la base soit l'acide ou les deux séparément dans l'eau ou dans un solvant organique et en mélangeant les deux solutions, ou en dissolvant simultanément la base et l'acide dans un solvant. On isole par filtration le sel d'addition d'acide résultant s'il est insoluble dans le milieu de réaction, ou en

évaporant le mélange réactionnel pour laisser le sel d'additon d'acide sous forme d'un résidu. Les parties acides ou les anions de ces sels ne sont en eux-mêmes ni nouveaux ni déterminants et ce peut donc être un quelconque anion acide ou une quelconque substance acide pouvant former des sels avec la base.

Des acides types pour la formation des sels d'addition d'acide comprennent l'acide acétique, l'acide isobutyrique, l'acide a-mercaptopropionique, l'acide trifluoroacétique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide succinamique, l'acide tannique, l'acide glutamique, l'acide tartrique, l'acide oxalique, l'acide pyromucique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide glycolique, l'acide gluconique, l'acide saccharique, l'acide ascorbique, la pénicilline, l'acide benzoïque, l'acide phtalique, l'acide salicylique, l'acide 3,5-dinitrobenzoïque, l'acide anthranilique, l'acide cholique,

l'acide 2-pyridinecarboxylique, l'acide pamoïque, l'acide 3-hydroxy-2-naphtoïque, l'acide picrique, l'acide quinique,

l'acide tropique, l'acide 3-indole-acétique, l'acide barbiturique, l'acide sulfamique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide iséthionique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide butylarsonique, l'acide méthanephosphonique, les résines acides, l'acide fluorhy-drique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide perchlorique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide arsénique, etc...

Tous les sels d'addition d'acide sont utilisables comme sources des formes bases libres par réaction avec une base minérale. On verra ainsi que si l'une ou plusieurs des caractéristiques d'une base donnée ou de son sel d'addition d'acide, comme la solubilité, le poids moléculaire, l'aspect physique, la toxicité, etc...., rendent cette forme inappropriée pour l'utilisation finale, elle peut facilement être transformée en une autre forme plus appropriée. Pour les besoins pharmaceutiques, on utilise évidemment les sels d'addition d'acides relativement non toxiques et acceptables sur le plan pharmaceutique, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide lactique, l'acide tartrique, etc....

Comme indiqué précédemment, dans les modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques, le composé de formule I ci-dessus où n vaut 3 et N=B est un groupement diméthylamino, et ses sels d'addition d'acide se sont révélés être utiles comme agents antidépresseurs.

Le composé de formule I peut être administré de la même manière que les agents antidépresseurs et analgésiques connus, c'est-à-dire par voie parentérale ou par voie orale sous l'une quelconque des formes pharmaceutiques classiques comme par exemple des solutions, des suspensions, des comprimés, des capsules, etc....

Les propriétés utiles du composé obtenu selon l'invention ont été démontrées par des modes opératoires pharmacologiques classiques facilement mis en œuvre par des techniciens de ces modes opératoires, de sorte que la détermination réelle des données biologiques numériques pour un composé d'essai particulier peut se faire sans aucune expérimentation trop importante.

On décrit ici ci-dessous le mode opératoire d'essai utilisé pour déterminer l'activité antidépressive du composé obtenu selon l'invention: on répartit des souris mâles Swiss-Webster (Taconic Farms) pesant de 19 à 24 g en quatre groupes de 9 ou 10 souris par groupe. On administre aux trois premiers groupes le composé d'essai à des doses respectives de 64,16 et 4 mg par kg, en solution dans de l'eau sous forme d'un sel d'addition d'acide ou sous forme d'une suspension dans la gomme adragante à 1%. Le quatrième groupe reçoit seulement le véhicule. Quatre heures après l'administration, on traite tous les animaux témoins et d'essai avec 50 mg/kg (i.p.) de tétrabénazine et on les place dans une cage d'activité à cellule photoélectrique [décrite par Harris et al., Psychon. Sci.,

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4, 267 (1966)] équipée d'un compteur numérique pour enregistrer le nombre de fois où un faisceau lumineux tombant sur une cellule photo-électrique est interrompu pendant la période d'essai. En commençant 30 minutes après l'administration de tétrabénazine, on active les cellules photoélectriques et l'on enregistre les comptes des cellules sur une période de 50 minutes. Les composés sont alors classés comme étant actifs ou inactifs, l'activité étant définie comme une différence significative (seuil 0.05 au moins, à deux limites) entre les comptes des cellules photoélectriques pour le groupe témoin et pour le groupe traité selon l'essai de probabilité statistique de Kruskal-"Waüis.

La formule développée du composé obtenu selon l'invention a été établie par le mode de synthèse, par l'analyse élémentaire et par les spectres ultraviolets, infrarouges, et de résonance magnétique nucléaire. On suit le cours des réactions et on contrôle l'homogénéité des produits par Chromatographie sur couche mince. La manière et le procédé de réaliser et d'utiliser l'invention, et le meilleur mode de réalisation de l'invention seront maintenant décrits pour permettre à l'homme de l'art de l'utiliser. Les points de fusion ne sont pas corrigés à moins d'indication contraire.

Préparation des intermédiaires Préparation 1

A une solution de 22 g (0,1 mole) de 3,4-diphénylpyrazole dans 150 ml de dioxane, on ajoute 10 ml de Triton B (hydroxyde de benzyltriméthylammonium) puis on traite la solution goutte à goutte par 26,3 ml (0,4 mole) d'acrylonitrile tout en maintenant la température à 40-45°C. On agite le mélange pendant 20 minutes supplémentaires à la température ambiante, on l'acidifie par addition de 3 ml d'acide acétique et on -verse dans 700 ml de glace et d'eau. Puis on traite le mélange par 200 ml d'acétate d'éthyle et environ une cuiller à soupe de chlorure de sodium, on agite et on filtre pour éliminer un précipité insoluble. On sépare la couche organique du filtrat et on extrait la couche aqueuse deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques réunis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec une saumure, on les sèches sur sulfate de magnésium, on les traite par du charbon, on les filtre et on les évapore à siccité, et l'on obtient une huile rouge que l'on cristallise dans 60 ml de méthanol. On obtient ainsi 13,82 g d'une substance, pf 90-103 °C, dont l'analyse chromatographique en phase gazeuse indique la présence de deux isomères dans un rapport 13/87 comprenant 13% de l'isomère 4,5-diphénylique et 87% de l'isomère 3,4-diphénylique du 1,2-cyanoéthyldiphénal-lH-pyrazole.

Dans un autre essai, on agite rapidement une suspension peu épaisse de 7,7 g (0,14 mole) d'hydroxyde de potassium et de 805 g (3,65 moles) de 3,4-diphénylpyrazole dans 3,41 d'éthanol tout en traitant par 292 ml (4,4 moles) d'acryloni-

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trile que l'on ajoute goutte à goutte en deux heures. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation pendant deux heures tout en refroidissant dans un bain de glace externe, puis on laisse le mélange reposer pendant 2 jours à la température ambiante. On refroidit ensuite le mélange une fois à nouveau à 0°C et l'on recueille le produit solide que l'on sèche, ce qui donne 723 g de substance, pf 103—108° C. La recristallisation de cette dernière dans l'éthanol fournit 691 g de substance, pf 108-111°C (ramollissement 106°C) dont une Chromatographie en phase gazeuse montre qu'elle comprend 92-93% de l'isomère 3,4 et 6-7% de l'isomère 4,5-diphénylique du l-(2-cyanoéthyl)-diphényl-lH-pyrazole.

Préparation 2

A une suspension de 13,8 g (0,05 mole) de l-(2-cyano-éthyl)-3,4-diphényl-lH-pyrazole décrite dans la préparation 1 ci-dessus dans une solution de 100 ml de méthanol contenant de l'ammoniac anhydre, on ajoute une petite quantité de catalyseur au nickel de Raney et on réduit le mélange dans un agitateur de Parr à une pression d'hydrogène de 3,5 kg/cm2. Après 3 jours, on filtre le mélange, on amène le filtrat i siccité ce qui laisse un résidu que l'on dissout dans 40 ml d'isopro-panol et 30 ml d'acétate d'isopropyle. On traite la solution par 20 ml d'acide chlorhydrique 7,5N éthanolique, et on recueille le solide qui se sépare, on le lave avec du solvant supplémentaire et on le sèche, ce qui donne 15,2 g du dichlorhydrate de l-(3-aminopropyl)-3,4-diphényl-lH-pyrazole, pf 177-188°C, dont une Chromatographie en phase gazeuse montre qu'il s'agit d'un isomère pur à 94%.

Exemple

On réduit dans un agitateur de Parr sur 500 mg d'oxyde de platine à une pression d'hydrogène de 3,5 kg/cm2, une solution de 11,5 g (0,04 mole) de l-(3-aminopropyl)-3, 4-diphényl-lH-pyrazole et de 60 ml de formaldéhyde aqueux à 35 % dans 125 ml d'éthanol. On arrête la réduction après la prise de 2 kg/cm2, on ajoute 500 mg supplémentaires de catalyseur et l'on poursuit la réduction jusqu'à prise de 2,7 kg/cm2 supplémentaires. On arrête encore une fois la réduction, on ajoute à nouveau du formaldéhyde et du catalyseur supplémentaire et on poursuit la réduction jusqu'à absorption de 2,2 kg/cm2. On traite le mélange de la manière décrite dans l'exemple 1 A ci-dessus et l'on transforme le produit en chlorhydrate, ce qui donne deux récoltes totalisant 6,6 g dichlorhydrate de l-[3-(N,N-diméthyl-amino)propyl)]-3,4-diphényl-lH-pyrazole, 4,0 g, pf 178-101°C, et 2,6 g, pf 185-191°C.

Résultats des essais biologiques

On donne dans le tableau ci-dessous les résultats obtenus dans des essais de convulsion induite par l'antitétrabénazine (TB) pour le composé 3,4-diphénylique obtenu selon l'invention. Toutes les doses sont exprimées en milligrammes par kilogramme (mg/kg).

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