CH626067A5

CH626067A5 - Process for the preparation of 1-(lower aminoalkyl)-3,4-diphenyl-1H-pyrazoles

Info

Publication number: CH626067A5
Application number: CH1568677A
Authority: CH
Inventors: Denis Mahlon Bailey
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1976-12-20
Filing date: 1977-12-20
Publication date: 1981-10-30
Also published as: NZ185811A; PT67431A; SE7714461L; IE46612L; FI66353C; ATA902077A; AU511482B2; CH627451A5; NO147108C; JPS6145618B2; DK146624B; AR214655A1; FR2421887B1; SE443560B; ES465206A1; ES473364A1; MX4722E; PH15728A; ES473367A1; HK36785A

Description

Cette invention concerne la préparation des 1-aminoalkyl-inférieur-3,4-diphényl-l H-pyrazoles, utiles comme agents antidépresseurs et analgésiques.

Rosenthal, «Arch. Intern. Pharmacodynamie» 96, 220-230

(1953) décrit le l-(2-aminoéthyl)-3,5-diphényl-lH-pyrazole ayant une activité anesthésique locale; Grandberg et al., «Zh. Obsch. Khim.» 31, 3700-3705 (1961); «C.A.», 57, 9839 (1957) décrivent le l-(3-aminopropyl)-3,5-diphényl-lH-pyrazole pour lequel n'est indiquée aucune utilité; Torf et al., «Biol. Aktivn. Soedin, Adad. Nauk SSR», 1965,171-174, et «C.A.», 63,16329d (1965) décrivent le l-(2-diéthylaminoéthyl)-3,5-diphênyl-lH-pyrazole pour lequel n'est décrite aucune utilité; Jones et al., «J. Org. Chem.», 19,1428-1434

(1954) décrivent divers l-(2-aminoéthyl)-3-phényl-l H-pyrazoles qui ont été testés et trouvés inactifs comme stimulants de la sécrétion gastrique et agents histaminiques; et Büchi et al., «Helv. Chim. Acta.», 38,670-679 (1955) décrivent le l-(2-diméthylaminoéthyl)-3-phényl-4-méthyl-l H-pyrazole pour lequel est indiquée une activité analgésique.

Cependant, rien dans la technique antérieure ne suggère le groupe particulier de l-aminoalkyl-inférieur-3,4-diphényl-lH-pyrazoles décrits et revendiqués ici qui doivent leurs activités antidépressives et analgésiques désirées à certaines caractéristiques de structures précises.

Cette invention concerne la préparation des composés de formule:

(CH2)n-N=B

où n et n' ont les significations données précédemment, et N=B est 45 un groupement amino, mêthylamino, diméthylamino ou diéthylamino. On effectue de préférence la réduction dans un solvant organique inerte dans les conditions de réaction, par exemple un alcanol inférieur, à la température ambiante et à des pressions d'hydrogène comprises entre 3,5 et 6,3 kg/cm2. Le procédé est 50 particulièrement avantageux pour préparer les composés où n est 3.

On peut préparer les substances de départ de formule III où n' vaut 2, par réaction du 3,4-diphénylpyrazole avec l'acrylonitrile en présence d'une base forte.

Comme indiqué précédemment, la préparation des produits de 55 formule III nécessite l'alkylation du 3,4-diphénylpyrazole par addition de Michael d'acrylonitrile. Cette transformation est représentée schématiquement dans le diagramme suivant;

( Formules en tête de la page suivante.

60

où n et N=B ont les significations indiquées précédemment. D'après le diagramme précédent, on peut voir que le procédé entraîne la formation d'un mélange des dérivés 3,4-diphényliques et 4,5-diphényliques. Ces mélanges proviennent de l'alkylation de l'une 65 des deux formes tautomères possibles du diphénylpyrazole de départ. De manière générale, l'alkylation avec l'acrylonitrile [procédé (a)] produit environ 85% de l'isomère 3,4-diphénylique désiré. Dans tous les cas, il est normalement nécessaire de séparer les isomères 3,4 et 4,5

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C6H5

< >

C6H5

N

C6H5

N H

CN

N-II

C6H5

l '

C6K5

N

'N

4

C6H5

M"

C6H5

(CH2)n-N=D

(CH2)n,CN

l'un de l'autre à un certain moment dans la synthèse globale, indépendamment du procédé utilisé.

Les attributions de structures pour les isomères 3,4- et 4,4-diphénylique ont été faites en se basant sur leurs spectres ultraviolets et RMN et leur comportement en Chromatographie en phase gazeuse. Ainsi, on peut voir une relation cohérente et non ambiguë entre les isomères dans les spectres ultraviolets. Un élément de chaque couple d'isomères présente des maximums d'absorption à 223 nm et à 249 + 2nm, alors que l'autre présente des maximums d'absorption à 227 + 2 et 252+lnm dans l'éthanol à 95%. En outre, les coefficients d'extinction sont généralement supérieurs pour l'élément 227/252 du couple. Ainsi, on peut utiliser les spectres ultraviolets pour identifier un isomère une fois que l'on a attribué une structure particulière à un quelconque isomère particulier de toute la série.

On peut faire une telle attribution en utilisant les données RMN. Elguero et Jacquier [«J. Chim. Phys.», 63,1242 (1966)] ont montré que, dans les solvants très polaires comme l'hexamêthylphosphoro-triamide, le proton en position 3 d'une série de pyrazoles

1.4-disubstitués se trouve toujours dans les champs forts par rapport au proton en position 5. Si l'on applique cela à la présente série, on peut attribuer la substitution 3,4-diphényl aux éléments de la série ayant les maximums UV 227/252 et la substitution 4,5-diphényl à la série 233/249 car, dans les spectres RMN, on obtient la même absorption dans les champs faibles pour le proton en position 5 pour l'isomère 3,4-diphénylique, l'absorption dans les champs forts de la position 3 étant absente. Inversement, on obtient la même absorption dans les champs forts pour le proton en position 3 de l'isomère

4.5-diphénylique, alors que l'absorption dans les champs faibles du proton en position 5 est absente.

Dans les spectres RMN, une relation prévisible et très régulière entre les éléments d'un couple s'obtient également pour les déplacements chimiques des protons méthyléniques proches de l'atome d'hydrogène en position 1 du cycle pyrazole. L'isomère 3,4-diphénylique se trouve toujours dans les champs faibles par rapport à l'isomère 4,5-diphénylique.

Enfin, les durées de rétention des isomères par Chromatographie en phase gazeuse reflètent la dichotomie précédente que l'on trouve dans les données spectrales, l'isomère 3,4 ayant dans tous les cas la durée de rétention la plus longue.

En raison de la présence d'un groupement amino basique, la forme base libre représentée par la formule I précédente réagit avec les acides organiques et minéraux en formant des sels d'addition d'acide. On prépare les sels d'addition d'acide à partir d'un quelconque acide organique ou minéral. On les obtient de manière classique par exemple par mélange direct de la base avec l'acide ou, quand cela n'est pas approprié, en dissolvant soit la base, soit l'acide, ou les deux séparément dans l'eau ou dans un solvant organique et en mélangeant les deux solutions, ou en dissolvant simultanément la base et l'acide dans un solvant. On isole par filtration le sel d'addition d'acide résultant s'il est insoluble dans le milieu de réaction, ou en 20 évaporant le mélange réactionnel pour laisser le sel d'addition d'acide sous forme d'un résidu. Les parties acides ou les anions de ces sels ne sont en eux-mêmes ni nouveaux ni déterminants, et ce peut donc être un quelconque anion acide ou une quelconque substance acide pouvant former des sels avec la base.

25 Des acides types pour la formation des sels d'addition d'acide comprennent l'acide formique, l'acide acétique, l'acide isobutyrique, l'acide a-mercaptopropionique, l'acide trifluoroacétique, l'acide ma-lique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide succinamique, l'acide tannique, l'acide glutamique, l'acide tartrique, l'acide oxali-30 que, l'acide pyromucique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide glycolique, l'acide gluconique, l'acide saccharique, l'acide ascorbique, la pénicilline, l'acide benzoïque, l'acide phtalique, l'acide salicylique, l'acide 3,5-dinitrobenzoïque, l'acide anthranilique, l'acide cholique, l'acide 2-pyridinecarboxylique, l'acide pamoïque, l'acide 35 3-hydroxy-2-naphtoïque, l'acide picrique, l'acide quinique, l'acide tropique, l'acide 3-indole-acétique, l'acide barbiturique, l'acide sulfa-mique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide iséthionique, l'acide benzènesulfonique, l'acide-p-toluènesulfonique, l'acide butylarsonique, l'acide méthanephosphonique, les résines 40 acides, l'acide fluorhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide brom-hydrique, l'acide iodhydrique, l'acide perchlorique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide arsénique, etc.

Tous les sels d'addition d'acide sont utilisables comme sources des formes bases libres par réaction avec une base minérale. On verra 45 ainsi que si l'une ou plusieurs des caractéristiques d'une base donnée ou de son sel d'addition d'acide, comme la solubilité, le poids moléculaire, l'aspect physique, la toxicité, etc., rendent cette forme inappropriée pour l'utilisation finale, elle peut facilement être transformée en une autre forme plus appropriée. Pour les besoins 50 pharmaceutiques, on utilise évidemment les sels d'addition d'acides relativement non toxiques et acceptables sur le plan pharmaceutique, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide lactique, l'acide tartrique, etc.

Comme indiqué précédemment, dans les modes opératoires 55 d'essais pharmacologiques classiques, les composés de formule I ci-dessus où n vaut 3 et N=B est un groupement mêthylamino ou diméthylamino et leurs sels d'addition d'acide se sont révélés être utiles comme agents antidépresseurs, alors que les composés de formule I ci-dessus où n vaut 3 et N=B est un groupement amino ou 60 diéthylamino et ceux où n vaut 2 et N=B est un groupement diéthylamino se sont révélés être utiles comme analgésiques.

Les composés de formule I peuvent être administrés de la même manière que les agents antidépresseurs et analgésiques connus, c'est-à-dire par voie parentérale ou par voie orale sous l'une quelconque 65 des formes pharmaceutiques classiques, comme par exemple des solutions, des suspensions, des comprimés, des capsules, etc.

Les propriétés utiles des composés de cette invention ont été démontrées par des modes opératoires pharmacologiques classiques

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4

facilement mis en œuvre par des techniciens de ces modes opératoires, de sorte que la détermination réelle des données biologiques numériques définitives pour un composé d'essai particulier peut se faire sans aucune expérimentation trop importante.

On décrit ici ci-dessous le mode opératoire d'essai utilisé pour déterminer l'activité antidépressive des composés de l'invention: on répartit des souris mâles Swiss-Webster (Taconic Farms) pesant de 19 à 24 g en quatre groupes de 9 ou 10 souris par groupe. On administre aux trois premiers groupes le composé d'essai à des doses respectives de 64,16 et 4 mg/kg, en solution dans de l'eau, sous forme d'un sel d'addition d'acide ou sous forme d'une suspension dans la gomme adragante à 1 %. Le quatrième groupe reçoit seulement le véhicule. Quatre heures après l'administration, on traite tous les animaux témoins et d'essai avec 50 mg/kg (i.p.) de tétrabénazine et on les place dans une cage d'activité à cellule photoélectrique [décrite par Harris et al., «Psychon. Sci.», 4,267 (1966)] équipée d'un compteur numérique pour enregistrer le nombre de fois où un faisceau lumineux tombant sur une cellule photoélectrique est interrompu pendant la période d'essai. En commençant 30 mn après l'administration de tétrabénazine, on active les cellules photoélectriques et l'on enregistre les comptes des cellules sur une période de 50 mn. Les composés sont alors classés comme étant actifs ou inactifs, l'activité étant définie comme une différence significative (seuil 0,05 au moins, à deux limites) entre les comptes des cellules photoélectriques pour le groupe témoin et pour le groupe traité selon l'essai de probabilité statistique de Kruskal-Wallis.

Les modes opératoires d'essai utilisés pour déterminer les activités analgésiques des composés de cette invention ont été décrits en détail dans la technique antérieure et sont les suivants: l'essai de constriction abdominale induite par l'acétylcholine, qui est un essai de sélection primaire des composés analgésiques permettant de mesurer l'aptitude d'un agent d'essai à supprimer les constrictions abdominales induites par l'acétylcholine chez les souris, décrit par Collier et al., «Brit. J. Pharmacol. Chemotherap.», 32, 295 (1968), et l'essai de convulsion induite par la phényl-o-quinone, qui est également un essai de sélection primaire des agents analgésiques, conçu pour mesurer l'aptitude d'un agent d'essai à empêcher les convulsions induites par la phényl-p-quinone chez les souris, décrit par Pearl et Harris, «J. Pharmacol. Exptl. Therap.», 154, 319-323 (1966).

Les formules développées des composés de cette invention ont été établies par le mode de synthèse, par l'analyse élémentaire et par les spectres ultraviolets, infrarouges, et de résonance magnétique nucléaire. On suit le cours des réactions et on contrôle l'homogénéité des produits par Chromatographie sur couche mince. La manière et le procédé de réaliser et d'utiliser l'invention et le meilleur mode de réalisation de l'invention seront maintenant décrits pour permettre à l'homme de l'art de l'utiliser. Les points de fusion ne sont pas corrigés, à moins d'indication contraire.

Préparation des intermédiaires

A une solution de 22 g (0,1 mol) de 3,4-diphénylpyrazole dans 150 ml de dioxanne, on ajoute 10 ml de triton B (hydroxyde de benzyltriméthylammonium) puis on traite la solution goutte à goutte par 26,3 ml (0,4 mol) d'acrylonitrile tout en maintenant la température à 40-45 " C. On agite le mélange pendant 20 mn supplémentaires à la température ambiante, on l'acidifie par addition de 3 ml d'acide acétique et on verse dans 700 ml de glace et d'eau. Puis on traite le mélange par 200 ml d'acétate d'éthyle et environ une cuiller à soupe de chlorure de sodium, on agite et on filtre pour éliminer un précipité insoluble. On sépare la couche organique du filtrat et on extrait la couche aqueuse deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques réunis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec une saumure, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les traite par du charbon, on les filtre et on les évapore à siccité, et l'on obtient une huile rouge que l'on cristallise dans 60 ml de méthanol. On obtient ainsi 13,82 g d'une substance (p.f. 90-103 C) dont l'analyse chromatographique en phase gazeuse indique la présence de deux isomères dans un rapport 13/87 comprenant 13% de l'isomère 4,5-diphénylique et 87% de l'isomère

3.4-diphénylique du 1,2-cyanoéthyldiphényl-1 H-pyrazole.

Dans un autre essai, on agite rapidement une suspension peu

épaisse de 7,7 g (0,14 mol) d'hydroxyde de potassium et de 805 g (3,65 mol) de 3,4-diphénylpyrazole dans 3,41 d'éthanol tout en traitant par 292 ml (4,4 mol) d'acrylonitrile que l'on ajoute goutte à goutte en 2 h. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation pendant 2 h tout en refroidissant dans un bain de glace externe, puis on laisse le mélange reposer pendant 2 j à la température ambiante. On refroidit ensuite le mélange une fois à nouveau à 0 C et l'on recueille le produit solide que l'on sèche, ce qui donne 723 g de substance (p.f. 103-108 C). La recristallisation de cette dernière dans l'éthanol fournit 691 g de substance (p.f. 108-111 C, ramollissement 106 C) dont une Chromatographie en phase gazeuse montre qu'elle comprend 92-93% de l'isomère 3,4 et 6-7% de l'isomère

4.5-diphénylique du l-(2-cyanoéthyl)diphényl-l H-pyrazole.

Préparation des produits finals

Exemple 1:

A. A une suspension de 13,8 g (0,05 mol) de l-(2-cyanoéthyl)-

3,4-diphényl-l H-pyrazole décrite dans la préparation ci-dessus dans une solution de 100 ml de méthanol contenant de l'ammoniac anhydre, on ajoute une petite quantité de catalyseur au nickel de Raney et on réduit le mélange dans un agitateur de Parr à une pression d'hydrogène de 3,5 kg/cm2. Après 3 j, on filtre le mélange, on amène le filtrat à siccité, ce qui laisse un résidu que l'on dissout dans 40 ml d'isopropanol et 30 ml d'acétate d'isopropyle. On traite la solution par 20 ml d'acide chlorhydrique 7,5N éthanolique, on recueille le solide qui se sépare, on le lave avec du solvant supplémentaire et on le sèche, ce qui donne 15,2 g du dichlorhydrate de l-(3-aminopropyl)-3,4-diphényl-l H-pyrazole (p.f. 177-188°C) dont une Chromatographie en phase gazeuse montre qu'il s'agit d'un isomère pur à 94%.

B. En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans la partie A ci-dessus, on réduit avec de l'hydrogène sur un catalyseur au nickel de Raney à 3,5 kg/cm2,27,3 g (0,1 mol) du l-(2-cyanoéthyl)-3,4-diphényl-lH-pyrazole pur à 97% décrit dans la préparation ci-dessus, dans une solution de méthylamine dans l'éthanol; après isolement du produit de la manière décrite dans la partie A, on le transforme en chlorhydrate que l'on recristallise dans l'éthanol. On obtient ainsi 5,9 g du chlorhydrate de l-[3-(N-méthylamino)propyl]-3,4-diphényl-1 H-pyrazole (p.f. 124-132°C).

C. En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans la partie A ci-dessus, dans trois essais séparés, on réduit sur 5 g de palladium à 10% sur charbon des portions de 100 g (0,36 mol) du l-(2-cyanoéthyl)-3,4-diphényl-lH-pyrazole pur à 92-93%, décrit dans la préparation A ci-dessus, dans une solution contenant

110-120 g de méthylamine dans 960 ml d'éthanol; on transforme d'abord le produit en son Oxalate (p.f. 140-143°C) que l'on transforme de nouveau en base libre et l'on transforme cette dernière en dichlorhydrate que l'on recristallise dans l'isopropanol pour obtenir un rendement total des trois essais de 262 g de dichlorhydrate de l-[3-(N,N-diméthylamino)propyl]-3,4-diphényl-lH-pyrazole(p.f. 183-185°C, ramollissement 175°C). On estime, par Chromatographie sur couche mince, que ce dernier contient de 1 à 2% d'impuretés totales.

Résultats des essais biologiques

On donne dans le tableau les résultats obtenus dans des essais de convulsion induite par l'antitétrabénazine (TB), l'acétylcholine (Ach) et la phénylquinone (PPQ) pour les composés 3,4-diphényliques de l'invention. Tous les composés 3,4-diphényliques sont identifiés par les numéros des exemples précédents décrivant leur préparation, et toutes les doses sont exprimées en milligrammes par kilogramme (mg/kg).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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Exemples

TB

Ach

PPQ

1A

Inact. (a)

DE50= 11 (s.c.)

—

1B

Act./16,64

—

Inact./4

—

1E*

Inact. (a)

60%/100 (s.c.)

DE5O = 90 (p.o.)

67%/50 (s.c.)

53%/10 (s.c.)

DES0 = 29 (p.o.)

ip**

Inact. (a)

DE50 = 2,2 (s.c.)

(a) Testé à 4,16 et 64 mg/kg (p.o.)

* 1E = chlorhydrate de l-[2-(N,N-diéthylamino)éthyl]-3,4-diphényl-1 H-pyrazole, p.f. 147-148" C.

** 1F = chlorhydrate de l-[3-(N,N-diéthylamino)propyl]-3,4-diphényl-l H-pyrazole, p.f. 165-166'C.

Claims

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2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on choisit les substances de départ pour préparer un composé dans lequel n vaut 3 et N = B est un groupement diméthylamino ou mêthylamino.

2

REVENDICATIONS

Procédé de préparation d'un composé de formule I :

C6H5"

C6V

-C6H5

ï

6 O

(I)

(I)

(CH-) -N=B 2 n où n vaut 2 et N = B est un groupement diéthylamino; ou n vaut 3 et N = B est un groupement amino, mêthylamino, diméthylamino ou diéthylamino, ou un de ses sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'on réduit par l'hydrogène en présence d'ammoniac, de méthyl-amine, de diméthylamine ou de diéthylamine, respectivement, sur catalyseur, un composé de formule III:

CcH~ 6 r>

C6H5

• N

(III)

N

I

(CH2)n,C=N

où n' vaut n — 1 ; et si on le désire, on transforme la base libre en un de ses sels d'addition d'acide.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on choisit les substances de départ pour préparer un composé dans lequel n vaut 3 et N = B est un groupement amino ou diéthylamino, où n vaut 2 et N = B est un groupement diéthylamino.

25

(CH.) -N=B z n et appelés chimiquement l-[3-(N = B)-propyl]-et l-[2-(N = B)-éthyl]-3,4-diphényl-l H-pyrazoles, où soit n vaut 2 et N = B est un groupement diéthylamino, ou n vaut 3 et N = B est un groupement amino, mêthylamino, diméthylamino ou diéthylamino.
Les composés où n est 3 et N = B est un groupement diméthylamino ou mêthylamino sont particulièrement utiles comme agents antidépresseurs, alors que ceux où n est 2 et N = B est un groupement diéthylamino sont utiles comme agents analgésiques.

Le procédé de préparation des composés de formule I consiste à réduire avec l'hydrogène sur un catalyseur, par exemple le nickel de Raney, en présence d'ammoniac, un l-(cyanoalkyl-inférieur)-3,4-diphényl-l H-pyrazole de formule III pour obtenir les composés correspondants où N = B est un groupement amino. Si l'on désire les composés dans lesquels N = B est un groupement mêthylamino, diméthylamino ou diéthylamino, on effectue alors la réaction en présence de méthylamine, de diméthylamine ou de diéthylamine, respectivement.
Le procédé est illustré par la réaction suivante:

C6H5

C,H-
6 D

(ili)

-N

<CH2)n,C=N

C6H5

(n'=n—1)

C6H5

(I)