CH626080A5 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 4-Hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-di-oxyde wie in Patentanspruch 1 definiert.
Die neuen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch hervorragende antiphlogistische Eigenschaften aus und/oder üben eine äusserst starke hemmende Wirkung auf die Blut-plättchen-Adhäsion und -Aggregation aus. Hinsichtlich ihrer absoluten antithrombotischen Wirkung und ihrer grossen therapeutischen Breite sind sie dem bekannten 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,2-dioxyd (vgl. J. W. Constantine und J. M. Purcell, J. Pharma-col. Exp. Ther. 187 [1973] 653) signifikant überlegen.
Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des in Patentanspruch 1 definierten Verfahrens hergestellt.
Die Umsetzung der Enaminsäurehalogenide der Formel II mit dem Amin der Formel III wird zweckmässigerweise in Gegenwart einer tertiären organischen Base, z.B. Triäthyl-amin, durchgeführt. Als inerte organische Lösungsmittel empfehlen sich beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe sowie Äther.
Die Hydrolyse der Enamincarboxamide der Formel IIa kann durchgeführt werden, indem man das Enamincarboxamid der Formel IIa mit wässrigen oder wässrig-alkoholischen Lösungen von starken oder mittelstarken Säuren, beispielsweise von Halogenwasserstoffsäuren, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oderTri-fluoressigsäure, oder mit Lösungen von starken oder mittelstarken Säuren, wobei Halogenwasserstoffsäuren bevorzugt werden, in Eisessig oder Eisessig-Wasser-Gemischen.
Die Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen übergeführt werden. Als Basen kommen beispielsweise Alkali-
alkoholate, Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde, Trialkylam-moniumhydroxyde und Alkylamine in Betracht.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man ein 2H-Naphtho[2,l-eJ-l,2-thiazin-4(3H)-on-l,ldioxyd der Formel IV
-R
•SO
mit einem sekundären Amin der Formel V
R4
/ \ H-N l, (V)
\
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Toluol, und vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt und die dabei entstehende Verbindung der Formel VI
—
✓ N
/ \
RK/R5
N-R
•SO
anschliessend mit Phosgen in Gegenwart einer tertiären organischen Base, z.B. Triäthylamin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis + 50°C behandelt. Das dabei entstehende Enaminsäurechlorid der Formel II wird vorzugsweise direkt, d.h. ohne Zwischenisolierung, weiterverwendet.
Die Verbindungen der Formel IV können ihrerseits hergestellt werden, indem man ein Alkalisalz des 3-Oxo-naphth[2,l-d]isothiazolin-l,l-dioxyds (H. P. Kaufmann und H. Zobel, Chem. Ber. 55(B) [1922] 1499) mit einem Halogenaceton, z.B. Chloraceton, in Dimethylsulfoxyd und bei einer Temperatur von 120 bis 150°C zu 2-Acetonyl-3-oxo-naphth[2,l-d]iso-thiazolin-l,l-dioxyd umsetzt, dieses anschliessend in Gegenwart von 2 bis 3 Äquivalenten Alkalialkoholat einer basenkatalysierten Umlagerungsreaktion unterwirft und nach dem Ansäuern das 3-Acetyl-4-hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-l,l-dioxyd isoliert. Behandelt man dieses Produkt in Gegenwart von Säuren unter wasserfreien Bedingungen mit Äthylenglykol, so erhält man unter gleichzeitiger Abspaltung der Acetylgruppe das Ketal der Formel VII
626080
■so
Dabei kann man beispielsweise so vorgehen, dass man das
3-AcetyI-4-hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-l,l-dioxyd in Benzol als Lösungsmittel und in Gegenwart von p-Toluol-sulfonsäure als Katalysator 5 Tage unter Rückfluss erhitzt. Durch Methylierung mit Methyljodid oder Äthylierung mit Äthyljodid in einem alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Lösungsmittel unter Verwendung von einem Äquivalent Alkalihydroxyd und anschliessendes Behandeln mit Salzsäure in wässrig-alkoholischer Lösung kann das Ketal der Formel VII in ein 2H-Naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-4(3H)-on-l,l-dioxyd der Formel IV, worin Ri Methyl bzw. Äthyl bedeutet, übergeführt werden.
Wie eingangs erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften; sie wirken antiphlogistisch und/oder stark hemmend auf die Blutplättchen-Adhäsion und -Aggregation und darüber hinaus günstig auf rheumatische Erkrankungen aller Art, z.B. auf Arthritiserkrankungen.
Es wurde beispielsweise die Substanz
4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-naphto-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid = A im Vergleich zu Indomethacin (5-Methoxy-2-methyl-l-(4-chlor-benzoyl)-3-indolessigsäure) = B
auf ihre akute antiexsudative Wirkung gegenüber dem Kaolinödem und dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote sowie ihre akute Toxizität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht.
a) Kaolinödem der Rattenhinterpfote:
Die Auslösung des Ödems erfolgte entsprechend den Angaben von Hillebrecht (Arzneimittel-Forsch. 4 [1954] 607) durch subplantare Injektion von 0,05 ml einer 10%igen Suspension von Kaolin in 0,85 %iger NaCl-Lösung. Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von Doepfner und Cerletti (Int. Arch. Allergy Immunol. 12 [1958] 89) angegebenen Technik vorgenommen. Männliche FW-49-Ratten in einem Gewicht von 120 bis 150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 min. vor Auslösung des Ödems per Schlundsonde. 5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen. Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer 35%igen Abschwächung der Schwellung führte (ED35).
b) Carrageeninödem der Rattenhinterpfote:
Der Auslösung des Ödems diente entsprechend den Angaben von Winter et al. (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111 [1962] 544) die subplantare Injektion von 0,05 ml einer 1 %igen Lösung von Carrageenin in 0,85%iger NaCl-Lösung. Die Prüfsubstanzen wurden 60 min. vor der Ödemprovokation verabfolgt.
3
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
es
626 080
4
Für die Bewertung der ödemhemmenden Wirkung wurde der 3 h nach Ödemauslösung gewonnene Messwert herangezogen. Die übrigen Details entsprachen den für das Kaolinödem geschilderten.
s c) Akute Toxizität:
Die LDso wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW-49-Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht. io
Die Berechnung der LDso erfolgte soweit möglich nach Litchfield a. Wilcoxon aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach
Substanz Kaolinödem Carrageeninödem Mittelwert Akute Toxizität Ratte Therapeut. Index ED3Speros ED35peros ED35 LDJ0 per os nig/kg mg/kg mg/kg Vertr. Grenzen Verhältnis zw. toxischer bei 95 %iger u. antiexsudativer
Wahrscheinlichkeit Wirkung
LD50/ED35
21,8-30,3 9,2
126-265 16,9
den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben.
Der therapeutische Index als Mass für die therapeutische Breite wurde durch Bildung des Quotienten aus der oralen LDso an der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem Kaolinödem- und Carra-geeninödem-Test) an der Ratte ermittelten ED35 berechnet.
Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Die genannte Verbindung übertrifft das bekannte Indome-thacin hinsichtlich der therapeutischen Breite um das Doppelte.
B 2,7 2,9 2,8 25,7 Vergleichssubstanz
A 13,5 11 12,2 207
Ausserdem wurden beispielsweise die Verbindung A und die Verbindung
4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd = C 30
auf ihre Wirkung gegen die Adjuvansarthritis der Ratte untersucht und in dieser Hinsicht mit Phenylbutazon = (l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolin) = D
35
verglichen.
d) Adjuvansarthritis an Ratten:
Die Adjuvansarthritis-Versuche an Ratten wurden in Anlehnung an Angaben von Rosenthale und Nagra (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 125 [1967] 149) durchgeführt.
Männliche FW-49-Ratten eigener Zucht erhielten 0,1 ml einer 1 %-Suspension von M. butyricum in zähflüssigem Paraf-finöl in eine Hinterpfote subplantar injiziert. Die Prüfsubstanzen wurden beginnend mit der M. butyricum-Injection einmal täglich für die Dauer von 20 Tagen per Schlundsonde beigebracht.
Am 21. Tag nach der Auslösung der Arthritis wurden die Volumina der rechten Pfote (unspezifische Primärreaktion am Orte der Injektion) und der linken Pfote (immunologisch bedingte spezifische Sekundärreaktion) der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen scheinbehandelter Kontrolltiere verglichen. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten Schwellungsreduktion wurde eine ED so graphisch bestimmt.
Die bei dieser Prüfung erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Substanz
Adjuvansarthritis Ratte
(Mittelwert der Primär- u. Sekundärreaktion)
EDS0 per os mg/kg
D
-40
(Vergleichs
substanz)
A
<2
C
~4
Wie sich aus der Tabelle ergibt, zeigen die Substanzen A und C eine überraschend starke, nach dem Ergebnis des Pfoten-ödemtests primär nicht zu erwartende Wirkung gegen die Adjuvansarthritis der Ratte. Beide Verbindungen übertreffen das bekannte Antipflogisticum Phenylbutazon um ein Vielfaches.
Die Verbindung A wurde des weiteren auf ihre Hemmwirkung auf die Blutplättchen-Adhäsion und -Aggregation des menschlichen Blutes untersucht und in dieser Hinsicht mit dem durch die DE-OS 2 208 351 bekannten
4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-l,2-benzo-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd (Sudoxicam) = E
verglichen.
Diese Untersuchungen wurden mit den folgenden zwei Test-Methoden durchgeführt:
a) Morris-Test
Das Prinzip des Morris-Tests ist in «Stoffwechsel- und Membranpermeabilität von Erythrozyten und Thrombozyten, I. Int. Symposium in Wien, 17. bis 22. Juni 1968, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, beschrieben:
1 ml Citratvollblut wird in kleine Teströhrchen auspipettiert, die zu prüfende Substanz in den gewünschten Konzentrationen zugegeben und für 10 min. bei 37°C inkubiert. In die Hälfte der Röhrchen werden je 2 g Glasperlen (ca. 100 mesh, Glass-beads for gas-chromatography der Firma BDH, Poole/Eng-land) gegeben. Die mit einem Plastikstopfen verschlossenen Röhrchen werden an einer senkrecht stehenden Scheibe fixiert und für die Dauer von 45 sec. «endoverend» rotiert. Danach bleibt das Blut in den gleichen Röhrchen für 1 Std. bei Raumtemperatur stehen. In dieser Zeit erfolgt eine Sedimentierung der Erythrozyten und der Glasperlen. Von dem überstehenden Plasma wird eine 0,01-ml-Probe entnommen und mit Cellos-coplösung 1:8000 verdünnt. Die Blutplättchen werden in Celloscop gezählt. Aus der Differenz der Thrombozytenzahlen mit und ohne Glaskontakt wird der Prozentsatz der im Sediment retinierten (an den Glasperlen klebenden oder aggregierten) Thrombozyten errechnet.
In der nachfolgenden Tabelle wird die prozentuale Herab-
45
so
5
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Setzung der Klebrigkeit («stickiness») im Vergleich zur Kontrolle (ohne Substanzangabe) angegeben.
b) Born-Test, Collagen-Aggregation
Die Thrombozytenaggregation wurde nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170 [1964] 397) an plättchen-reichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen.
Die Abnahme der optischen Dichte von Plättchensuspensionen nach Zugabe von Collagen wird photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die grösste Lichtdurchlässigkeit vorliegt,
dient zur Berechnung der «optical density». Die Collagen-Menge wird so gewählt, dass sich eine irreversibel verlaufende Kontrollkurve ergibt.
Die angegebenen Zahlen beziehen sich auf die «optical s density» und bedeuten prozentuale Änderung der Lichtdurchlässigkeit (= % Abschwächung der Aggregation) unter Sub-stanzeinfluss im Vergleich zur Kontrolle.
Verwendet wurde das handelsübliche Collagen der Firma Hormon-Chemie-München.
.o Die folgende Tabelle enthält die nach den beiden Versuchen ermittelten Ergebnisse:
Substanz
Konzentration [Mol/1]
Morris-Test
Born-Test Akute Toxizität der Ratte LDS0 per os mg/kg
Vertr. Grenzen bei 95 %iger Wahrscheinlichkeit
10~4 10-5 10-6 10~7
43%
96% 95% 92% 65%
207,0
126,2-265,0
E
(Vergleichssubstanz)
10~4
IO"5 IO-6
3%
92%
91% 33%
136,0
104,6-176,8
Wie sich aus der Tabelle ergibt, wirkt die Substanz A im Vergleich zu der Substanz E signifikant stärker hemmend auf die Thrombozytenaggregation. Die Substanz A bewirkt eine 50%ige Abschwächung der Aggregation bereits bei einer Konzentration, die um mehr als eine Zehnerpotenz geringer als bei Substanz E ist.
Die Hemmung auf die Adhäsion durch die Substanz E im Morris-Test von nur 3 % bedeutet, dass die Substanz E im Gegensatz zur Substanz A praktisch unwirksam ist. Hinzu kommt, dass die Substanz A weniger toxisch als die Substanz E ist.
Ausserdem wurden beispielsweise die Substanzen
N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd = F
4-Hydroxy-2-methyl-N-(3-tolyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd = G
4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-methyl-2-pyridyl)-2H-naph-tho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxydnatrium-salz = H
N-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd = I 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd = J ■ 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd = K N-(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)-2-hydroxy-4-methyl-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd = L und 1
N-(4-Äthyl-5-methyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd = M im Vergleich zu Acetylsalicylsäure = N
auf ihre Hemmwirkung auf die Blutplättchen-Aggregation (Born-Test, Collagen-Aggregation) untersucht.
Die nachfolgende Tabelle enthält die nach diesem Versuch ermittelten Ergebnisse:
Substanz
Konzentration
Born-Test
[Mol/1]
F
10-4
96%
10_s
81%
10"6
35%
G
IO"4
97%
10-s
78%
IO"6
65%
H
10~4
95%
10"s
91%
IO"6
82%
I
10~s
91%
10"6
91%
IO-7
22%
J
IO"4
92%
10"s
89%
IO"6
88%
IO-7
4%
K
IO-4
89%
10~S
97%
IO"6
66%
L
IO-4
91%
IO-5
95%
IO-6
88%
IO-7
15%
M
IO"4
94%
10"s
91%
IO-6
79%
IO-7
24%
N
3.10_s
45%
(Vergleichs
substanz)
IO-5
13%
Während die Vergleichssubstanz N (Acetylsalicylsäure) eine 50%ige Abschwächung der Aggregation erst bei einer Kon
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6
zentration von 4,IO"5 Mol/1 erreicht, bewirken die Substanzen H, I. J. L und M die 50%ige Abschwächung bei einer um mindestens zwei Zehnerpotenzen niedrigeren und die Substanzen F, G und K bei einer um mindestens den Faktor 20 geringeren Konzentration.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho [2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxyd Zu einer Lösung von 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carbonsäurechlorid-l,1-dioxyd in Tetrahydrofuran, die man durch Umsetzung von 0,63 g (2 mMol) 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-1,1-dioxyd mit 0,25 g (2,5 mMol) Phosgen und 0,25 g (2,5 mMol) Triäthylamin in 16 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran erhält, wird bei -40°C eine Lösung von 0,51 g (33 mMol) 3-Chloranilin in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran getropft. Man lässt das Reaktionsgemisch innerhalb von 6 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen und rührt anschliessend 24 Stunden bei dieser Temperatur. Danach wird mit Eiswasser versetzt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird sodann zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man versetzt den Rückstand mit Petroläther und erhält so das rohe kristalline N-(3-Chlorphenyl)-2-methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd (Schmelzpunkt: 163 bis 167°C unter Zersetzung), das sogleich in 6 ml Eisessig gelöst und mit 2 ml einer 2n Salzsäure versetzt wird. Man erwärmt 30 Minuten auf 100°C und fügt nach dem Erkalten 50 ml Eiswasser hinzu. Man filtriert vom Produkt ab, trocknet und kristallisiert aus Äthylenchlorid/Petroläther um: 410 mg (49% der Theorie) N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-methyI-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd.
Schmelzpunkt: 247 bis 248°C (Zers.)
Die Synthese der Ausgangsverbindung erfolgt auf die folgende Weise:
a) 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho [2, l-e]-l,2-thiazin-l, 1-dioxyd 6,6 g (0,025 Mol) 2-Methyl-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-4(3H)-on-l,1-dioxyd, 3,6 g (0,050 Mol) Pyrrolidin und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure werden in 150 ml Benzol gelöst und 72 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders unter Rückfluss gekocht. Die erkaltete Reaktionslösung wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Dabei kristallisieren 5,8 g (74% der Theorie) 2-Methyl-4-(l-pyrroli-dinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-l,1-dioxyd aus; Schmelzpunkt: 176 bis 178°C.
b) 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho [2,l-e]-l,2-thiazin-3-carbonsäurechlorid-l,1-dioxyd Zu einer auf -40°C gekühlten Lösung von 0,25 g (2,5 mMol) Phosgen (verwendet wurden 1,3 ml einer 20%igen Lösung in Toluol) in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde eine ebenfalls auf -40°C gekühlte Lösung von 0,63 g (2 mMol) 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-1,1-dioxyd und 0,25 g (2,5 mMol) Triäthylamin in 12 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Man lässt das Reaktionsgemisch innerhalb von einer Stunde Raumtemperatur erreichen und lässt anschliessend noch 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das so in Form einer Tetrahydrofu-ran-Lösung erhaltene Enarainsäurechlorid wird direkt für die weiteren Umsetzungen benutzt.
Beispiel 2
4-Hydroxy-2-methyl-N-phenyl-2H-naphtho[2,l-e]-1, 2-thiazin-3 -carboxamid-1,1-dioxyd Hergestellt analog dem Beispiel 1 aus 2-Methyl-4-(l-pyrro-lidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carbonsäurechlorid-
1.1-dioxyd und Anilin.
Schmelzpunkt: 273 bis 274°C (Zers.)
Ausserdem wurden analog dem Beispiel 1 hergestellt:
a)N-(3-Bromphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2,l-e]-
1.2-thiazin-3 -carboxamid-1,1-dioxyd aus 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2, l-e]-l,2-thia-zin-3-carbonsäurechlorid-l, 1-dioxyd und 3-Bromanilin. Schmelzpunkt: 268 bis 269°C (Zers.)
b) N-(2-Fluorphenyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho [2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd aus 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carbonsäurechlorid-l,1-dioxyd und 2-Fluoranilin. Schmelzpunkt: 240 bis 243°C (Zers.) aus Xylol.
c) N-(3-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho [2,1-e j-1,2-thiazin-3 -carboxamid-1,1 -dioxyd aus 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carbonsäurechlorid-l,1-dioxyd und 3-Fluoranilin. Schmelzpunkt: 278 bis 279°C (Zers.) aus Xylol.
d) N-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho [2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd aus 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carbonsäurechlorid-l,1-dioxyd und 4-Fluoranilin. Schmelzpunkt: 284 bis 285°C (Zers.) aus Xylol.
e) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(3-tolyl)-2H-naphtho [2, l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd aus 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carbonsäurechlorid-l,1-dioxyd und m-Toluidin. Schmelzpunkt: 240 bis 242°C (Zers.) aus Xylol.
f) 4-Hydroxy-N-(2-methoxyphenyl)-2-methyl-2H-naphtho [2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd aus 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carbonsäurechlorid-l,1-dioxyd und 2-Methoxyanilin. Schmelzpunkt: 198 bis 200°C aus Äthylenchlorid/Petroläther.
g) 4-Hydroxy-N-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-2H-naphtho [2, l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd aus2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carbonsäurechlorid-l,1-dioxyd und 3-Methoxyanilin. Schmelzpunkt: 242 bis 244°C (Zers.) aus Xylol.
h) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-naphtho[2,l-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxyd aus 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carbonsäurechlorid-l,1-dioxyd und 2-Amino-pyridin. Schmelzpunkt: 237 bis 238°C (Zers.)
i) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-methyl-2-pyridyl)-2H-naphtho [2,1 -e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxyd aus 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carbonsäurechlorid-l,1-dioxyd und 2-Amino-4-methyl-pyridin.
Schmelzpunkt: 221°C (Zers.)
j) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(6-methyl-2-pyridyl)-2H-naphtho [2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd aus 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carbonsäurechlorid-l,1-dioxyd und 2-Amino-6-methyl-
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Pyridin.
Schmelzpunkt: 221 bis 223°C (zers.)
k) 4-Hydroxy-N-(3-hydroxy-2-pyridyl)-2-methyl-2H-naphtho [2,1 -e]-1, 2-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxyd aus 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carbonsäurechlorid-l, 1-dioxyd und 2-Amino-3-hydroxy-pyridin.
Schmelzpunkt: 255 °C (Zers.)
1) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(3-pyridyl)-2H-naphtho [2, l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd aus 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carbonsäurechlorid-l,1-dioxyd und 3-Aminopyridin. Schmelzpunkt: 254°C (Zers.) aus Äthanol/Essigsäureäthylester.
m) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-pyridyl)-2H-naphtho [2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd aus 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carbonsäurechlorid-l, 1-dioxyd und 4-Aminopyridin. Schmelzpunkt: 257"C (Zers.) aus Äthanol.
n) N-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd aus 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carbonsäurechiorid-l,1-dioxyd und 3-Ämino-6-chlor-pyridazin.
Schmelzpunkt: 235 bis 237°C (Zers.)
o) 4-Hydroxy-2-methyl-N-pyrazinyl-2H-naphtho [2, l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd aus 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carbonsäurechlorid-l,1-dioxyd und Aminopyrazin. Schmelzpunkt: 245°C (Zers.)
p) N-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho [2, l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd aus 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carbonsäurechlorid-l,1-dioxyd und 2-Ämino-6-chlor-pyrazin.
Schmelzpunkt: 209 bis 210°C (aus Äthanol).
q) N-(6-Chlor-4-pyrimidinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd aus 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carbonsäurechlorid-l, 1-dioxyd und 4-Amino-6-chlor-pyrimidin.
Schmelzpunkt: 263 °C (Zers.) aus Xylol.
Beispiel 3
4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-naphtho [2,1-e]-1,2-thiazin-3 -carboxamid-1,1 -dioxyd Zu einer Lösung von 6,4 mMol 2-Methy]-4-(l-pyrrolidi-nyl) -2H-naphtho [2,1 -e] -1,2-thiazin-3 -carbonsäurechlorid-1,1-dioxyd, die man durch Umsetzung von 2,0 g (6,4 mMol) 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-l,l-dioxyd mit 4 ml einer 20 %igen Lösung von Phosgen in Toluol (7,7 mMol) in Gegenwart von 0,78 g (7,7 mMol) Triäthylamin in 80 ml Tetrahydrofuran erhält, wird bei -40°C eine Lösung von 0,9 g (9 mMol) 2-Aminothiazolund 0,78 g (7,7 mMol) Triäthylamin in 8 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird zunächst innerhalb von 2 Stunden auf Raumtemperatur gebracht, danach 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit Eiswasser versetzt und mehrmals mit Äthylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird eingedampft, der Rückstand mit 2n Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Äthylenchlorid extrahiert, die organische Phase einge626080
dampft und der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (VolumVerhältnis 10:1) als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt. Aus den Eluaten erhält man 0,9 g (35 % der Theorie) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxyd vom Schmelzpunkt 248 bis 249°C (Zers.).
Analog wurden hergestellt:
a) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-2H-naphtho [2, l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd aus 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2, l-e]-l,2-thia-zin-3-carbonsäurechlorid-l,1-dioxyd und 2-Amino-4-methyl-thiazol.
Schmelzpunkt: 177°C.
b) N-(4-Äthyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho [2, l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l,dioxyd aus 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carbonsäurechlorid-l,1-dioxyd und 2-Amino-4-äthyl-thiazol.
Schmelzpunkt: 194 bis 195°C.
c) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazol)-2H-naphtho [2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd aus 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carbonsäurechlorid-l, 1-dioxyd und 2-Amino-5-methyl-thiazol.
Schmelzpunkt: 249 bis 250°C (Zers.) aus Xylol.
d) N-(5-Äthyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho [2, l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd aus 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carbonsäurechlorid-l,l-dioxyd und 2-Amino-5-äthyl-thiazol.
Schmelzpunkt: 230°C (Zers.) aus Xylol.
e) N-(4,5 -Dimethyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2,1 -e]-l ,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxyd aus 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carbonsäurechiorid-l,1-dioxyd und 2-Amino-4,5-dime-thyl-thiazol.
Schmelzpunkt: 264 bis 265°C (Zers.) aus Äthylenchlorid.
f) N-(4-Äthyl-5-methyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2, l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxyd aus 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carbonsäurechlorid-l,1-dioxyd und 2-Amino-4-äthyl-5-methyl-thiazol.
Schmelzpunkt: 233 bis 234°C (Zers.) aus Xylol.
g) N-(5-Äthyl-4-methyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd aus 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carbonsäurechlorid-l, 1-dioxyd und 2-Amino-5-äthyl-4-methyl-thiazol.
Schmelzpunkt: 253 bis 255°C (Zers.) aus Äthanol.
h) N-(2~Benzothiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho [2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd aus 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carbonsäurechlorid-1,1-dioxyd und 2-Amino-benzo-thiazol.
Schmelzpunkt: 262°C (Zers.) aus Xylol.
i) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothiazo-lyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd aus 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carbonsäurechlorid-l,1-dioxyd und 2-Amino-4,5,6,7-
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tetrahydrobenzothiazol.
Schmelzpunkt: 255 bis 257°C (Zers.) aus Äthylenchlorid.
j) N-(5,6-Dihydro-7H-thiopyrano[4,3-d]thiazol-2-yl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd aus 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carbonsäurechlorid-l,1-dioxyd und 2-Amino-5,6-dihy-dro-7H-thiopyrano[4,3-d]thiazol.
Schmelzpunkt 255°C (Zers.) aus Xylol.
k) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(3-methyl-5-isothiazolyl)-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxyd aus 2-Methyl-4-(l-pyrroIidinyI)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carbonsäurechlorid-l,1-dioxyd und 5-Amino-3-methyl-isothiazol.
Schmelzpunkt: 268°C (Zers.) aus Äthylenchlorid.
1) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(l,3,4-thiadiazolyl)-2H-naphtho [2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd aus 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carbonsäurechlorid-l,1-dioxyd und 2-Amino-l,3,4-thiadiazol.
Schmelzpunkt: 217 bis 219°C (Zers.) aus Äthylenchlorid/ Essigsäureäthylester.
m) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2H- naphtho[2,1 -e] -1,2-thiazin-3 -carboxamid-1,1-dioxyd aus 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,3-thia-zin-3-carbonsäurechiorid-l,1-dioxyd und 2-Amino-5-methyl-1,3,4-thiadiazol.
Schmelzpunkt: 252 bis 255°C (Zers.) aus Äthanol.
n) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-2H-naphtho[2,1 -e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxyd aus 2-Methyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2, l-e]-l,2-thia-zin-3-carbonsäurechlorid-l, 1-dioxyd und 3-Amino-5-methyl-isoxazol.
Schmelzpunkt: 253°C.
Beispiel 4
2-Äthyl-4-hydroxy-N-phenyl-2H-naphtho[2,l-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxyd Hergestellt analog dem Beispiel 1 aus 2-Äthyl-4-(l-pyrroli-dinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carbonsäurechlorid-1,1-dioxyd und Anilin in einer Ausbeute von 46 % der Theorie, Schmelzpunkt: 245 bis 247°C aus Äthylenchlorid/Petroläther.
Die Ausgangsverbindung stellt man über die folgenden Zwischenstufen dar:
a) 2-Äthyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-1,1-dioxyd
2 g (7,3 mMol) 2-äthyl-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxyd, 1,04 g (14,6 mMol) Pyrrolidin und 200 mg p-Toluolsulfonsäure werden in 100 ml Benzol 24 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluss erhitzt. Danach werden weitere 1,04 g (14,6 mMol) Pyrrolidin und weitere 200 mg p-Toluolsulfonsäure hinzugefügt und das Reaktionsgemisch nochmals 24 Stunden in der gleichen Weise erhitzt. Nach dem
Erkalten wird das Reaktionsgemisch eingeengt und mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Umkristallisation aus Methanol liefert 1,2 g (50% der Theorie) des gewünschten Enamins.
Schmelzpunkt: 115 bis 117°C.
b) 2-Äthyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäurechlorid-1,1 -dioxyd Hergestellt analog Beispiel lb aus 2-Äthyl-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-l,l,dioxyd und Phosgen in Form einer Tetrahydrofuran-Lösung.
Beispiel 5
Natriumsalz des 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxyds Zu einer Suspension von 1,94 g (5 mMol) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-car-boxamid-1,1-dioxyd in 30 ml Methanol gibt man eine Lösung von 0,2 g (5 mMol) Natriumhydroxyd in 20 ml Methanol und lässt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und mit Äther versetzt. Man filtriert die Kristalle ab und trocknet sie im Vakuum: 1,9 g (93% der Theorie) vom Schmelzpunkt 230°C (Zers.).
Beispiel 6
Natriumsalz des 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-methyl-2-pyridyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxyds 1,9 g (4,8 mMol) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-methyl-2-pyridyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxyd werden mit einer Lösung von 0,192 g (4,8 mMol) Natri-umhydroxyd in 75 ml Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 30°C gerührt, eingeengt und mit Äther versetzt. Man filtriert die Kristalle ab und trocknet sie im Vakuum: 2,0 g (99,7% der Theorie).
Schmelzpunkt: Zersetzung bei 218 bis 220°C.
Beispiel 7
Cyclohexylaminsalz des 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxyds 0,5 g (1,5 mMol) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd werden in 10 ml Methanol suspendiert und mit 0,15 g (1,5 mMol) Cyclohexylamin versetzt. Die entstandene Lösung wird im Vakuum weitgehend eingeengt und der Rückstand wird mit Aceton verrieben. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und mit wenig Aceton und mit Äther gewaschen: 0,55 g (76% der Theorie) Kristalle;
Schmelzpunkt: 205 bis 207°C.
Die neuen Verbindungen der Formel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen der Formel I, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 10 bis 250 mg, vorzugsweise 25 bis 100 mg, die Tagesdosis 25 bis 500 mg, vorzugsweise 50 bis 250 mg.
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- 626080PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer 4-Hydroxy-2H-naphtho [2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyde der Formel ICO-NH-ArRRrK / 5N-R.O-NK-Ar(IIa;1525worin 20Ri Methyl oder Äthyl; undAr eine Phenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 2-Fluorphe-nyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Tolyl-, 2-Methoxy-phenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 2-Pyridyl-, 4-Methyl-2-pyridyl-, 6-Methyl-2-pyridyl-, 3-Hydroxy-2-pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 6-Chlor-3-pyridazinyl-, 2-Pyrazinyl-, 6-Chlor-2-pyrazinyl-, 6-Chlor-4-pyrimidinyl-, 2-Thiazolyl-, 4-Methyl-2-thiazolyl-, 4-Äthyl-2-thiazolyl-, 5-Methyl-2-thiazolyl-, 5-Äthyl-2-thiazolyl-, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl-, 4-Äthyl-5-methyl-2-thiazolyl-, 5-ÄthyI-4-methyl-2-thiazolyI-, 2-Benzo-thiazolyl-, 4,5,6,7-Tetrahydro-2-benzothiazolyl-, 5,6-Dihydro-7H-thiopyrano-[4,3-d]thiazol-2-yl-, 3-Methyl-5-isothiazolyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl-, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl- oder 5-Methyl-3-isoxazolyl-Gruppe bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Enaminsäurehalogenid der Formel II40RK /r5COHal45(II)N-R,worinHai Halogen; undR4 und R5 je einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Methylpi-perazinogruppe bedeuten, mit einem Amin der Formel IIINH2-AR(III)in inerten organischen Lösungsmitteln bei einer Temperatur im Bereich von -40 bis + 80°C zum entsprechenden Enamin-carboxamid der Formel IIa umsetzt, dieses anschliessend mittels Säuren zur entsprechenden Verbindung der Formel I hydrolysiert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführt.
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Enaminsäurehalogenide der Formel II zu den entsprechenden Enamincarboxamiden der Formel IIa in aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Äthern in Gegenwart von tertiären organischen Basen durchführt.
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse der Enamincarboxa-mide der Formel IIa mit Hilfe von wässrigen oder wässrig-alkoholischen Lösungen starker organischer oder anorganischer Säuren durchführt.556065
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