CH675998A5 - - Google Patents
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- CH675998A5 CH675998A5 CH4859/88A CH485988A CH675998A5 CH 675998 A5 CH675998 A5 CH 675998A5 CH 4859/88 A CH4859/88 A CH 4859/88A CH 485988 A CH485988 A CH 485988A CH 675998 A5 CH675998 A5 CH 675998A5
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Description
5
10
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65
CH 675 998 A5
Description
L'invention concerne de nouveaux dérivés du 3-pipéridine carbaldéhyde oxime, leur procédé de préparation et les médicaments en contenant.
L'invention a pour objet les composés de formule (I):
dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical COalci ou un radical {CH2Ì2 N(alc2)2, alci et alc2 représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, et A représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, libre ou est érifié, un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical carboxy libre ou estérifié ou A représente un radical aralkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ou A représente un radical dans lequel R3 représente un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, un radical aralkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, un radical alkylsulfonylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ou avec les acides organiques -comme l'acide formique, acétique, propionique, benzoïque, maléïque, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que les acides méthane ou éthanesulfo-nique, arènesulfoniques tels que les acides benzène ou paratoluènesulfonique.
Lorsque Ri, R2, R3 ou A représente un radical alkyle saturé, linéaire ou ramifié, il s'agit de préférence d'un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle, n-pentyle, n-hexyle, tert-butyle, tert-pentyle, néopentyie ou n-hexyle.
Lorsque Ri, R2, R3 ou A représente un radical alkyle insaturé, il s'agit de préférence d'un radicaL éthylénique comme, par exemple, d'un radical vinyle, allyle, 1,1 -diméthylallyle, 2-butényle, ou d'un radical acétylénique comme, par exemple, le radical éthynyle ou propynyle.
Lorsque R-i, R2, R3 ou A représente un radical alkyle cyclique, il s'agit de préférence d'un radical cy-clopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclopropylméthyle, cyclobutylméthyle, cyclopentyl-méthyle ou cyclohexylméthyle.
Lorsque A ou R3 représente un radical aralkyle, il s'agit de préférence d'un radical benzyle ou phén-éthyle.
Lorsque A représente un radical hydroxyle estérifié, il s'agit de préférence d'un radical acétoxy ou benzoyloxy.
Lorsque A représente un radical alkyle substitué par un radical carboxy estérifié, il s'agit de préférence d'un radical substitué par un groupement alcoxycarbonyle dans lequel le radical alcoxy comporte jusqu'à 8 atomes de carbone comme par exemple le radical méthoxy, éthoxy, propoxy linéaire ou ramifié, ou butoxy linéaire ou ramifié.
Alci et aic2 représentent de preference un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou isobutyle.
Lorsque R3 représente un radical aryle, il s'agit de préférence du radical phényle.
Lorsque R3 représente un radical alkylsulfonylalkyle, il s'agit de préférence du radical CH2SO2CH3, CH2CH2SO2CH3, ou CH2CH2CH2SO2CH3.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés dans lesquels A représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ramifié ou cyclique saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical hydroxy libre ou estérifié, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux et notamment ceux dans lesquels A représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux, ceux dans lesquels A représente un radical hydroxy ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux et ceux dans lesquels A représente un radical benzoyloxy ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
A
-5-OR3,
0
2
CH 675 998 A5
On peut également citer comme composés préférés de l'invention, les composés dans lesquels Ri représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.
On peut encore citer comme composés préférés de l'invention les composés dans lesquels R2 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, et notamment ceux dans lesquels R2 représente un radical méthyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux et ceux dans lesquels R2 représente un radical propynyie ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer tout particulièrement les produits dont la préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale.
Les composés de l'invention présentent de très intéressantes propriétés pharmacologiques et notamment une activité cholinomimétique par voie orale importante de longue durée d'action.
Il est bien connu que les troubles de l'apprentissage et de la mémoire chez les personnes âgées sont surtout reliés à un déficit du système cholinergique central, en particulier dans la démence sénile et la maladie d'Alzheimer.
Il est donc évident que les produits ayant une action cholinergique centrale puissent être employés dans le traitement thérapeutique de ces maladies (Bartus, R.I. Science 217.408, (1982)).
Il a été démontré que l'arécoline injectée par voie intraveineuse a un effet positif sur des patients ayant un déficit de la mémoire (Sitaram N. et al. Science 201. 274, (1978)) (Christie J.E. et al Brit. J. Psy-chiatry 138,46, (1981)).
Une limitation à l'emploi thérapeutique de l'arécoline tient au fait que ce produit a une très faible activité par voie orale et une courte durée d'action.
Les produits, objet de l'invention, ont démontré, après administration par voie orale, une activité cholinomimétique centrale supérieure à celle de l'arécoline et une plus longue durée d'action.
L'invention a donc pour objet les produits de l'invention en tant que médicamerts, utiles .notamment dans le traitement de la maladie d'Alzheimer ou de la démence sénile et également dans le traitement des troubles de la mémoire.
L'invention a plus particulièrement pour objet en tant que médicaments, le composé des exemples 2, 6, 7 et 8 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement accept ables.
La posologie usuelle est variable selon l'affection en cause, le sujet traité et la voie d'administration; elle peut être comprise entre 1 mg et 100 mg/jour, par exemple, entre 50 et 75 mg/jour en une ou plusieurs prises pour le produit de l'exemple 2 administré par voie orale.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un produit de formule (I) pharmaceutiquement acceptables. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, te stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycois, les divers agents mouillants, dispersants ou émuisifiants, les conservateurs.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction le composé de formule (II):
dans laquelle Ri, R2 et A conservent la même signification que précédemment pour obtenir le composé de formule I correspondant que l'on soumet si désiré à l'action d'un acide pour en former le sel.
Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention, l'agent de réduction que l'on utilise est l'hydrogène en présence de palladium.
Certains composés de formule II sont des produits connus et décrits dans la demande de brevet européen 239 445, intitulée:«Nouveaux dérivés du 1,2,5,6 tétrahydropyridin-3-carboxaidehyde oxime, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant», déposé le 24 Février 1987.
Les produits de formule II dans laquelle A représente un radical CO2R3 peuvent être préparés, en soumettant un composé de formule (A):
(II)
A
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aCH=N0R2
I (A)
5 H
dans laquelle R2 conserve la même signification que précédemment, à l'action d'un agent d'alcoxycarbo-nylation capable d'introduire le radical CO2R3, R3 étant défini comme précédemment, pour obtenir le composé de formule (II) correspondant, que l'on soumet si désiré à l'action d'un acide pour former le sel. 10 Dans un mode de réalisation préférée du procédé ci-dessus, l'agent d'alcoxycarbonylation est le produit de formule:
0
II
15 XC-OR3
dans laquelle X représente un atome d'halogène.
Les composés de formule (II) dans laquelle A représente un radical CO2R3 peuvent également être préparés selon un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (B):
20
ç-^H=nor2
^IjT (B)
R"
dans laquelle R" représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, à l'action d'un agent capable de cliver le groupement R" et d'introduire le groupement
30 -Ç-OR3
25
35
40
45
50
1
pour obtenir le composé de formule (II) correspondant: |^VCH=N0R »
^IjT (II)
A*
que l'on soumet si désiré à l'action d'un acide pour en former le sel.
Dans un mode de réalisation préféré, on utilise un composé de formule:
S
XC-OR,
X représentant un atome d'halogène, en opérant à chaud.
Les composés de formule A et B sont décrits dans la demande de brevet européen 239 445 citée ci-dessus.
L'invention a également pour objet une variante du procédé de préparation des composés de formule 55 (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (III):
Crr
N Ri (III)
60 I 1
A
dans laquelle A et Ri conservent la même signification que précédemment à l'action d'un composé de formule (IV):
65 NH2OR2 (IV)
4
CH 675 998 A5
ou l'un de ses sels, dans laquelle R2 conserve la même signification que précédemment, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, que l'on soumet si désiré à l'action d'un acide pour en former le sel.
Les produits de formule (III) peuvent être préparés par exemple selon le procédé décrit dans J. Héte-5 rocycl. Chem. 24.623 (1987).
Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention, les produits de formule (III) et de formule (IV) sont utilisés sous forme de chlorhydrate.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (I) dans le cas où A représente un radical R", R" représentant un radical alkyle liné-10 aire ou ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, à l'action d'un agent capable de cliver le groupement R" pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène que l'on salifie si désiré ou que l'on soumet si désiré soit à l'action d'un agent d'alcoxycarbonylation capable d'introduire le radical CO2R3, R3 étant défini comme précédemment, pour obtenir le composé de formule (I) cor-15 respondant, que l'on salifie si désiré, soit à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A représente le groupement OR'3 lequel R'3 représente un groupement protecteur du radical hydroxy que si désiré l'on salifie ou si désiré, élimine le groupement protecteur pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A représente un radical hydroxy libre, que si désiré, l'on salifie.
20 Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention,
- l'agent de clivage du groupement R" et l'agent d'alcoxycarbonylation sont identiques à ceux indiqués ci-dessus pour la préparation des produits de formule (II),
- l'agent d'oxydation est par exemple un peroxyde comme le peroxyde de benzoyle ou le peroxyde de bis (diphényl phosphinyl),
25 - l'élimination du groupement protecteur du radical hydroxy se fait de manière usuelle. On utilise par exemple un métal alcalin tel que le sodium au sein d'un alcool inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, ou l'acide sulfurique 1N dans les mêmes solvants.
Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter.
30 Exemple 1 :
1-méthvl 3-pipéridine carbaldéhvde (O-méthvloximei et son chlorhydrate.
On hydrogène pendant 4 heures une solution comprenant 4 g de 1-méthyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-35 carbaldéhyde O-méthyloxime, 60 cm3 d'acétate d'éthyle et 0,4 g de charbon actif à 10% de palladium (volume d'hydrogène absorbé 480 cm3). On filtre le catalyseur, ajoute de nouveau 0,2 g de charbon actif à 10% de palladium, et poursuit l'hydrogénation (volume d'hydrogène absorbé 90 cm3). On filtre, concentre sous pression réduite, Chromatographie le résidu sur silice (éluant: chloroforme-méthanol 8-2). On évapore le solvant et obtient par distillation à 110°C sous 5 mbars, 2 g de produit sous forme de base. On 40 dissout le produit dans l'éther, introduit de l'acide chlorhydrique gazeux et obtient après cristallisation dans un mélange acétonitrile/éther éthylique, 1,95 g du chlorhydrate attendu. F = 123,5-124°C.
Analyse: CrHirNpO. HCl : 192,690 Calcule: C% 49,87 H% 8,89 N% 14,54 Trouvé: 49,84 8,95 14,50
45
Exemple 2:
3-pipéridine carbaldéhvde O-méthvloxime et son chlorhydrate.
50 On hydrogène pendant 6 heures 4,9 g de (1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-carbaldéhyde O-méthyloxime) en solution dans 80 cm3 d'acétate d'éthyle en présence de 0,5 g de charbon actif à 10% de palladium (volume d'hydrogène absorbé 800 cm3). On filtre le catalyseur, élimine le solvant sous pression réduite, Chromatographie le résidu sur silice (éluant: chloroforme-méthanol 7-3) et obtient 3 g de produit sous forme de base que l'on salifie à l'aide d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique. Après cristallisation 55 dans l'alcool isopropylique, on obtient 1,25 g du chlorhydrate attendu. F = 158-160°C.
Analyse: C7H14N2O, HCl: 178,663 Calculé: C% 47,06 H% 8,46 N% 15,68 Trouvé: 46,96 8,39 15,54
60 Exemple 3:
1-éthoxvcarbonvl-3-pipéridine carbaldéhvde (O-méthvloxime).
On introduit à 10°C 1,5 g de chloroformiate d'ethyle dans un mélange comprenant 2 g de 3-pipéridine 65 carbaldéhyde O-méthyloxime, 40 cm3 de benzène et 1,42 g de triéthylamine. On maintient l'agitation 2 heu-
5
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res à température ambiante, lave la phase benzénique à l'acide chlorhydrique dilué, sèche et concentre sous pression réduite. On Chromatographie le résidu sur silice (éluant: toluène-acétate d'éthyle 8-2) et recueille par distillation à 200°C sous 1 mmHg 0,5 g de produit attendu.
Analyse: G10H18N2O3 5 Calcule: C% 56,06 H% 8,47 N% 13,08 Trouve: 56,23 8,39 12,98
Exemple 4:
10 1-phénoxvcarbonvl-3-pipéridine carbaldéhvde (O-méthvloximei.
On opère comme à l'exemple 3 en utilisant 2,2 g de chloroformiate de phényle. Après Chromatographie sur silice (éluant: toluène-acétate d'éthyle 9-1) et distillation à 250°C sous 0,08 mmHg, on recueille 1,7 g de produit attendu. F = 40-41 °C.
15 Analyse: C14H18N2O3:262,31
Calculé: C% 64,10 H% 6,92 N% 10,68 Trouvé: 63,96 6,84 10,47
Exemple 5:
20
1-méthvl-3-pipéridine-3-carbaldéhvde (O-2-propvnvloximeì et son chlorhydrate.
On mélange 2 heures à température ambiante 5 g de [1-méthyl-3-pipéridine carbaldéhyde] préparé comme indiqué dans J. Heterocyclic. Chem. 24 623 (1987), 4,3 g de chlorhydrate de [0-(2-propynyl) hy-25 droxylamine] préparé selon le brevet US P Nr. 3,398,180 (1968) et 3,6 g de bicarbonate de soude dans 30 cm3 d'eau. On extrait à l'acétate d'éthyle et concentre à sec. On Chromatographie le résidu sur silice (éluant: chloroforme-méthanol 5-1) et obtient 5,57 g de produit sous forme de base. On reprend 1,5 g de base dans le méthanol et salifie à l'aide d'acide chlorhydrique gazeux. On concentre à sec, cristallise dans un mélange isopropanol-éther éthylique et obtient 1,67 g de chlorhydrate attendu. F = 143-145°C. 30 Analyse: CioHi6N20, HCl: 216,712 Calculé: C% 55,42 H% 7,91 N% 12,93 Trouvé: 55,31 8,02 13,08
Exemple 6:
35
3-pipéridine carbaldéhvde Q-(2-propvnvn oxime et son chlorhydrate.
A une solution de 4 g de [1 -méthyi-3-pipéridine carbaldéhyde O-2-propynyl oxime] préparé comme à l'exemple 5 dans 50 cm3 de dichloroéthane, on ajoute à -5°C sous atmosphère inerte, 4,2 g de chlorofor-40 miate d'alpha-chloroéthyle. On porte au reflux pendant 5 heures, élimine le solvant, reprend le résidu dans l'éther éthylique et filtre l'insoluble. On concentre à sec le filtrat, reprend le résidu dans le méthanol et chauffe 30 minutes au reflux. On concentre à sec, Chromatographie le résidu sur silice (éluant: chloroforme-méthanol 5-1), traite au charbon actif, filtre et élimine les solvants. Après cristallisation dans l'iso-propanoi et l'éther éthylique, on obtient 1,1 g d'un solide fondant à 139-141 °C (décomp.) et 1,5 g de produit 45 huileux.
Analyse: C9H14N2O, HCl: 202,685 Calculé: C% 53,33 H% 7,46 N% 13,82 Trouvé: 53,80 7,36 13,61
50 Exemple 7:
1-benzovloxv-3-pipéridine carbaldéhvde (O-méthvloximei.
A 6,8 g de peroxyde de benzoyle à 80% en solution dans 50 cm3 de chloroforme, on ajoute 4 g de chlor-55 hydrate de 3-pipéridine carbaldéhyde O-méthyloxime préparé comme à l'exemple 2 et 5,35 g de carbonate de potassium. On agite 16 heures à température ambiante, filtre, évapore le solvant et purifie par Chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 8-2). On obtient 4,3 g de produit huileux qui se solidifie au cours du refroidissement. F = 38-40°C.
Analyse: C14H18N2O3:262,31 60 Calculé: C% 64,10 H% 6,92 N% 10,68 Trouvé: 63,94 7,0310,75
65
6
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Exemple 8:
1-hvdroxv-3-pipéridine carbaldéhvde fO-méthvloxime) et son Oxalate acide.
5 A 0,305 g de sodium en solution dans 66 cm3 de méthanol, on ajoute 2,5 g de 1 -benzoyloxy-3-pipéridine carbaldéhyde (O-méthyloxime) préparé comme à l'exemple 7 dans 95 cm3 d'éther éthylique. On agite 1 heure à température ambiante, évapore les solvants, reprend le résidu dans l'acide chlorhydrique dilué, extrait à l'éther, alcalinise la phase acide par addition de bicarbonate de soude, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et évapore le solvant. On purifie par Chromatographie sur silice (éluant: acétate 10 d'éthyle). On obtient 1,35 g de produit sous forme de base. A 1,45 g de base obtenue comme ci-dessus, on ajoute une solution alcoolique comprenant 1,163 g d'acide oxalique dihydraté. On évapore le solvant, cristallise dans l'isopropanol et obtient 2,15 g d'oxalate acide attendu. F = 130-132°C.
Analyse: C7H13N2O2 (COOH)2 Calculé: C% 43,72 H% 6,12 N% 11,33 15 Trouvé: 43,79 6,28 11,37
Exemples de compositions pharmaceutiques:
a) On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante:
20 - Produit de l'exemple 1 50 mg
- Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 300 mg
(détail de l'excipient: lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc)
b) On a préparé des gélules répondant à la formule suivante:
- Produit de l'exemple 1 60 mg
25 - Excipient q.s. pour une gélule terminé à 300 mg
(détail de l'excipient: talc, stéarate de magnésium, aérosil)
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
30 Toxicité aiaüe.
L'essai est réalisé sur des souris mâles (CD1 Charles Rivers) de 22 à 24 g, à jeun depuis 16 heures. On administre les produits par voie orale à la dose de 1000,500,250,125 et 62 mg/kg. On note la mortalité pendant les 7 jours suivant le traitement.
35
Exemple DLsomg/kg
2
6
7
8
Arécoline
45
Test de l'iléon isolé de cobave.
On prélève des fragments d'ileon de cobayes tués par décapitation. L'iléon isolé est placé dans 10 cm3 50 de solution de Tyrode à 37°C et aéré par un mélange d'oxygène (95%) et de gaz carbonique (5%). Les contractions dues aux produits sont enregistrées à l'aide d'un capteur relié à un polygraphe. Les produits à tester sont ajoutés aux concentrations comprises entre 1.10-4M et 1.10_8M/I.
Les produits présentant un effet contracturant sont testés vis à vis de l'atropine et de l'hexamétho-nium pour établir si l'activité est de type «muscarinique» ou «nicotinique».
55 L'activité antagoniste éventuelle des produits est testés vis à vis de l'acétylcholine.
L'activité agoniste est exprimée en pÜ2 (logarithme négatif de la dose qui produit 50% de l'effet maximum).
60
65
125
100
>500
200
600
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 998 A5
Exemple pDz
2 6,05
6 5,35
7 4
8 4,95 Arécoline 6,90
Activité diarrhéiaue.
Le test est réalisé sur des souris mâles (CDi Charles Rivers) pesant 25 à 30 g, à jeun depuis 6 heures. Le produit dissous à 5% dans du méthocel est administré par voie orale, au moyen d'une sonde oesophagienne.
Des animaux témoins ne reçoivent que l'excipient.
Après traitement, les animaux sont mis séparément dans des cages dont le fond est recouvert de papier buvard et sont mis en observation pendant 30,60,120 et 180 minutes.
Les feuilles de papier absorbant sont changées après chaque observation.
La consistance des fèces est évaluée selon la méthode de Randall et Baruth (Arch. Int. Pharmacodyn. 220.94,1976) en suivant l'échelle des valeurs suivantes.
0: consistance ferme,
1 : fèces légèrement molles avec ou sans auréole humide,
2: fèces légèrement molles avec présence d'un cercle humide bien défini,
3: fèces molles avec présence d'un grand cercle humide,
4: fèces sans consistance avec présence d'un très grand cercle humide.
Pour chaque produit, on a noté la dose qui provoque une diarrhée chez 50% des animaux selon la méthode de Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 57, 261,1944).
Exemple DE5pmg/kg
2 3,0
6 12
7 10
8 4 Arécoline 35
Activité hypothermiaue.
Le test est réalisé sur des souris mâles (CDi Charles Rivers) pesant 25 à 30 g, à jeun depuis 6 heures.
La température du corps est notée au moyen d'un thermocouple placé dans le rectum à environ 1,5 cm, et relié à un enregistreur de température électrique.
Les produits sont administrés par voie orale ou sous-cutanée et les températures sont notées à l'instant 0 et 30 minutes, 1 heure, 2 heures et 2 heures et demie après traitement.
On évalue le degré d'hypothermie comme la différence entre les animaux traités et les témoins et on détermine la dose nécessaire pour réduire de 1°C la température du corps.
Exemple
Dose efficace (-1°C) en mg/kg
V.O
v.sc
2
1,2
1,2
6
7
7
7
4
4
8
2,0
1,6
Arécoline
194
3,0
8
CH 675 998 A5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Variation de la température corporelle.
On détermine la durée d'action des produits en utilisant des doses capables de réduire la température de 1° à 1,5°C.
Variations de la température du corps (°C)
Exemple dose administra temps en minutes de traitement
mg/kg tion
0
30
60
120
180
2
2
os
+ 0,1
-1,7
-1,4
+ 0,1
+ 0,1
2
se
±0
-1,7
-1,5
±0
+ 0,1
6
12,5
os
+ 0,1
-1,2
-1,4
-0,1
+ 0,1
12,5
se
-0,1
-1,6
-1,5
-0,2
+ 0,1
7
5
os
+ 0,1
-1,2
-1,0
+ 0,1
+ 0,1
5
se
+ 0,1
-1,2
-1,1
±0
+ 0,1
8
2,5
os
+ 0,1
-1,2
-1,0
±0
+ 0,2
2
se
+ 0,1
-1,2
-1,0
±0
±0
Arécoline, HBr
3,5
se
-0,1
-1,5
-0,1
+ 0,2
+ 0,2
** p <0,01
Claims (1)
- Revendications1. Composés de formule (l):l^N-C^ORg CI)Y «1Adans lesquels Ri représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone un radical COalci ou un radical (CH2)2 N(alC2)2, alci et alc2 représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, et A représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, libre ou estérifié, un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical carboxy libre ou estérifié ou A représente un radical aralkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ou A représente un radical-jj~0R3 0dans lequel R3 représente un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, un radical aralkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, un radical alkylsulfonylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.2. Composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans lesquels A représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ramifié ou cyclique saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical hydroxy libre ou estérifié, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.3. Composés de formule (!) tels que définis à la revendication 2 dans lesquels A représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.4. Composés de formule (I) tels que définis à la revendication 2 dans lesquels A représente un radical hydroxy, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.5. Composés de formule (I) tels que définis à la revendication 2 dans lesquels A représente un radical benzoyloxy, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.9CH 675 998 A56. Composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lesquels Ri représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.7. Composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisés 5 en ce que R2 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 4atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.8. Composés de formule (I) tels que définis à la revendication 7 dans lesquels R2 représente un radical méthyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.9. Composés de formule (I) tels que définis à la revendication 7 dans lesquels R2 représente un radilo cal propynyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux.10. Composés définis à la revendication 1, dont les noms suivent:- la 3-pipéridine carbaldéhyde (O-méthyloxime),- la 3-pipéridine carbaldéhyde 0-(2-propynyl) oxime,- la 1-benzoyloxy 3-pipéridine carbaldéhyde (O-méthyloxime),15 - la 1-hydroxy 3-pipéridine carbaldéhyde (O-méthyloxime),ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques et minéraux.11. Composés de formule (l), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables comme médicaments.12. Composés de formule (I), tels que définis à la revendication 10, ainsi que leurs sels d'addition avec 20 les acides pharmaceutiquement acceptables comme médicaments.13. Compositions pharmaceutiques renfermant comme principes actifs, au moins un médicament selon la revendication 11 ou 12.14. Procédé de préparation des composés de formule I selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction le composé de formule (II):25j^J-Ç=N0R2 Cil)Sr Ri30 l dans laquelle Ri, R2 et A conservent la même signification que dans la revendication 1, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant que l'on soumet si désiré à l'action d'un acide pour en former le sel. 35 15. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (III):fi4° r"v-c=o (IXI)rA45dans laquelle A et Ri conservent la même signification que dans la revendication 1, à l'action d'un composé de formule (IV):NH2OR2 (IV)50ou d'un de ses sels, dans laquelle R2 conserve la même signification que dans la revendication 1, pour obtenir le composé de formule (!) correspondant, que l'on soumet si désiré à l'action d'un acide pour en former le sel.16. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, de formule (I) dans laquelle A repré-55 sente un atome d'hydrogène et Ri et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (I) dans laquelle A représente un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, à l'action d'un agent capable de cliver ledit radical A et, si désiré, on soumet le composé obtenu à l'action d'un acide pour en former le sel correspondant. 60 17. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, de formule (I) dans laquelle A représente un radical -COOR3, R3, Ri et R2 ayant les mêmes significations que dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (I) dans laquelle A représente un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, à l'action d'un agent capable de cliver ledit radical A, 65 on soumet le composé obtenu à l'action d'un agent d'alcoxycarbonylation capable d'introduire le ra105101520253035404550556065CH 675 998 A5dical -COOR3 et, si désiré, on soumet le composé obtenu à l'action d'un acide pour en former le sel correspondant.18. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, de formule (I) dans laquelle A représente un radical hydroxy et Ri et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (I) dans laquelle A représente un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, à l'action d'un agent capable de cliver ledit radical A, on soumet le composé obtenu à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A représente le groupement OR'3 dans lequel R'3 représente un groupement protecteur du radical hydroxy, on élimine le groupement protecteur et si désiré l'on salifie le composé obtenu, par l'action d'un acide.11
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