Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Derivaten der Formel
EMI1.1
in der R20 einen Amidinorest der Formel
EMI1.2
in der R4, R5 und R6 Wasserstoff oder niedere Alkylreste darstellen, einen Thiorest der Formel: -SR3, worin R3 einen niederen Alkylrest oder einen Heterocyclus aus Pyridyl-, alkylsubstituiertem Thiazolyl-, 1 ,3,4-Thiadiazol-2-yl-, alkylsubstituiertem 1,3,4-Thiadiazol-2-yl-, 2-Benzothiazolyl- oder 4-niedrig-alkylpyrimidin-2-ylrest darstellt;
einen Aminothiocarbonylthiorest der Formel:
EMI1.3
worin R7 und R8 Wasserstoff, niedere Alkyl-, Hydroxy-niederalkyl-, Diniederalkylamino-niederalkyl-, Morpholino-niederalkyl-, N-Aryl-N-niederalkylaminoalkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus aus Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidinyl- oder einen Piperazinorest der Formel:
EMI1.4
darstellen, worin R9 einen niederen Alkyl- oder Phenylrest bedeutet; oder einen Aroylthiorest; oder einen Oxythiocarbonylthiorest der Formel
EMI1.5
bedeuten, worin Rlo einen niederen Alkyl- oder niederen Cycloalkylrest darstellt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind gegenüber gramnegativen und grampositiven Bakterien wirksam.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass eine 7 P(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3- (acyloxymethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure mit dem entsprechenden Thioharnstoff, N-substituierten Thioharnstoff, N,N-disubstituierten Thioharnstoff, Thiol, Dithiocarbamat, Thiobenzoesäure oder Xanthogenat behandelt wird.
Das Ausgangsprodukt, nämlich 7P(Dd-Amino-Ei 7,3(D-5-Amino-5-carboxy- valeramido)-3-(acyloxymethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-car- bonsäure, leitet sich vom Antibiotikum 842A ab, dessen Herstellung ausführlich im Schweizer Patent Nr. 579 576 beschrieben ist.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Produkte können durch übliche Mittel, z. B. durch Umkristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, wie beispielsweise Methanol und Wasser oder durch Fraktionierung durch ein geeignetes Ionenaustauscherharz gereinigt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I bilden eine grosse Vielzahl pharmakologisch verträglicher Salze mit anorganischen und organischen Basen; dazu gehören beispielsweise Metallsalze, wie z. B. solche, die sich von Alkali- oder Erdalkalihydroxiden, Carbonaten und Bicarbonaten ableiten und Salze, die sich von primären, sekundären und tertiären Aminen ableiten, wie beispielsweise Monoalkylamine, Dialkylamine, Trialkylamine, niedere Alkanolamine, Di-niedrig-alkanolamine, niedere Alkylendiamine, N,N-Diaralkyl-niedrig-alkylendiamine, Aralkylamine, aminosubstituierte niedere Alkanole, N,N-di-niedrig-alkylaminosubstituierte niedere Alkanole, amino-, polyamino- und guanidinosubstituierte niedere Alkansäuren und stickstoffhaltige heterocyclische Amine.
Zu typischen Beispielen dieser Salze gehören Salze, die sich von Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Calciumcarbonat und dgl. ableiten und Salze, die sich von Aminen, wie beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin, Piperidin, Morpholin, Chinin, Lysin, Protamin, Arginin, Procain, Äthanolamin, Morphin, Benzylamin, Äthylendiamin, N,N"-Dibenzyläthylen- diamin, Diäthanolamin, Piperazin, Dimethylaminoäthanol, 2 Amino-2-methyl-1-propanol, Theophyllin und N-Methylglucamin und dgl., ableiten.
Die vorstehend erwähnten Salze können Monosalze sein, wie beispielsweise das Mononatriumsalz, das beispielsweise durch Behandlung eines Äquivalents Natriumhydroxid mit einem Äquivalent des Produktes (I) erhalten wird, oder gemischte Disalze, die durch Behandlung eines Äquivalents des Monosalzes mit einem Äquivalent einer abweichenden Base, erhalten wird. Diese Disalze können auch erhalten werden, indem ein Äquivalent einer Base mit einem zweiwertigen Kation, wie beispielsweise Calciumhydroxid, mit einem Äquivalent des Produktes (I) behandelt wird. Ferner kommen gemischte Salze und Ester, wie beispielsweise solche, die durch Behandlung des Produktes (I) mit einem Äquivalent Natriumhydroxid und dann mit einem Äquivalent Milchsäure erhalten werden, in Betracht.
Die genannten neuen Salze sind pharmakologisch verträgliche, nicht-toxische Derivate, die als wirksamer Bestandteil in geeigneten pharmazeutischen Einheitsdosierungsformen verwendet werden können. Sie können auch mit anderen Arzneimitteln kombiniert werden, um Präparate mit einem breiten Wirkungsspektrum zu ergeben. Ferner sind die genannten Salze und ebenfalls die entsprechenden Ester und Amid Derivate brauchbar als Zwischenprodukte zur Herstellung anderweitiger Produkte. Die Salze können auch zur Herstellung anderer pharmazeutisch verträglicher Salze verwendet werden.
Ausser in Salze können die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Produkte (I) auch in ihre entsprechenden Mono- und Diester und Mono- und Diamide überführt werden, wie bei spielsweise die Pivaloyloxymethyl- oder Dibenzhydrylester oder Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylester, wie beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- und Benzylester oder Amide, Diamide, N-niederalkylamide, N,N-Diniederalkylamide, N-Aralkylamide, N,N-Diaralkylamide oder heterocyclische Amide, wie beispielsweise N-Methyl- und N Äthylamid, N,N-Dimethylamid, N,N-Diäthylamid, N-Benzylamid, N,N-Dibenzylamid, Piperidid, Pyrrolidid oder Morpholid und dgl.
Zu Methoden zur Herstellung der vorstehend erwähnten Ester und Amid-Derivate gehören die Reaktion des Carbonsäure-Produktes (I) oder eines entsprechenden Säurehalogenids mit Methanol, Äthanol, Cyclohexanol, Phenol, Benzylal kohol oder Dibenzhydrol. In ähnlicher Weise können die
Amid-Derivate erhalten werden, indem das entsprechende
Säurehalogenid mit Ammoniak oder mit dem entsprechenden
Alkylamin, Dialkylamin, Aralkylamin oder heterocyclischem
Amin behandelt wird. Diese und andere übliche Methoden zur
Herstellung dieser Ester und Amide sind dem Fachmann geläufig.
Präparat 1
A. 2,005 g (4,27 mMol) 7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaler- amido)-3 -(carbamoyloxymethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-car- bonsäure werden in einer Lösung aus 10%igem, wässrigem
Dikaliumhydrogenphosphat (26 ml) gelöst. Das Gemisch wird dann filtriert und der erhaltene Feststoff mit 10%igem, wässri gen Dikaliumhydrogenphosphat (2 ml) gewaschen.
Zu dem Filtrat werden 10 ml Aceton zugegeben. Die
Lösung wird leicht wolkig und besitzt einen pH-Wert von 8,45.
Zu dieser Lösung wurde 50%iges, wässriges Trikaliumphos phat, eingestellt auf pH 9,18 zugegeben. 1,492 g (6,69 mMol)
N-Äthoxycarbonylphthalimid in 5,0 ml Aceton werden dann über einen Zeitraum von 5 Minuten zugegeben. Der pH-Wert wird durch Zugabe von Anteilen 50%igem, wässrigem Trikali umphosphat über die nächsten 1,5 Stunden auf 9,1 eingestellt.
Das Gemisch wird dann zur Entfernung des Acetons einge dampft und der pH-Wert mit 2,5 n-Chlorwasserstoffsäure auf
2 bis 2,5 eingestellt. Das Gemisch wird mit vier Waschungen mit Äthylacetat (25 ml) extrahiert, und die vereinigten blass gelben Extrakte werden mit 25 ml Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat über Nacht getrocknet und einge dampft, wobei 2,356 g eines gelben Schaumes erhalten wurden.
Kernmagnetische Resonanz und Elektrophorese bestätigen, dass das auf diese Weise erhaltene Produkt 7ss-(D-5-Phthaloyl- amino-5-carboxyvaleramido)-3-(carbamoyloxymethyl)-7methoxy-3-cephem-4-carbonsäure ist.
B. Eine Lösung aus 0,653 mg 7ss-(D-5-Phthaloylamino-5- carboxyvaleramido) -3-(carbamoyloxymethyl) -7-methoxy-3 cephem-4-carbonsäure in Methanol wird mit einem geringen Überschuss an frischhergestelltem Diphenyldiazomethan behandelt. Nach Stehen übernacht bei Raumtemperatur wird die Lösung eingedampft und man erhält 1,053 g Rückstand, der als der Dibenzhydrylester der 7ss-(D-5-Phthaloylamino- 5-carboxyvaleramido)-3 -(carbamoyloxymethyl)-7-methoxy-3 - cephem-4-carbonsäure identifiziert wird.
C. 0,5 g des in Stufe B erhaltenen Dibenzhydrylesters der 7 B-(D-5 -Phthaloylamino-5 -carboxyvaleramido)-3 -(carba- moyloxymethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure werden in 5 ml gereinigtem Dioxan, das 1,5 Äquivalente Pyridin enthält, gelöst. Eine Lösung aus 1,3 Äquivalenten Nitrosyl chlorid in Methylenchlorid wird zugegeben und die Lösung in einem Eisbad während einer Stunde gerührt. Das auf die se Weise erhaltene Produkt ist eine Lösung des Dibenzhydr ylesters der 7 7ss-(D-5-Phthaloylamino-5-carboxyvaleramido)- 3-(hydroxymethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, die direkt in der folgenden Stufe verwendet wird.
D. Ein Überschuss an Phosgen wird in eine gerührte Lösung der in Stufe C erhaltenen 7ss-(D-5-Phthaloylamino-5-carb- oxyvaleramido)-3-(hydroxymethyl)-7-methoxy-3-cephem-4- carbonsäure eingeblasen, und man lässt das Gemisch übernacht bei Raumtemperatur stehen. Das überschüssige Phosgen wird entfernt, indem trockener Stickstoff durch die Lösung während mehrerer Stunden durchgeblasen wird. Das so erhaltene Produkt wird als der Dibenzhydrylester der 7 ss-(D-5-Phthaloylamino-5-carboxyvaleramido)-3-(chlor- carbonyloxymethyl)-7-methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure identifiziert.
Präparat 2
A. Ein Überschuss an Acetylchlorid wird unter Rühren zu dem in Präparat 1 Stufe C, erhaltenen Dibenzyhydryl ester der 7ss-(D-5-Phthaloylamino-5-carboxyvaleramido)- 3-(hydroxymethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure zugegeben. Man lässt das Gemisch mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Gemisch wird dann im Vakuum konzentriert, um überschüssiges Acetylchlorid und Lösungsmittel zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand ist der Dibenzhydrylester der 7ss-(D-5-Phthaloylamino-5-carboxy- valeramido)-3-(acetoxymethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure.
Der Dibenzhydrylester der 7 P-(D-5-Phthaloylamino-5-car- boxyvaleramido)3- (acetoxymethyl) -7-methoxy-3 -cephem-4- carbonsäure kann auch durch Einsatz von Keten anstelle von Acetylchlorid und im übrigen unter Nacharbeitung des in Stufe A beschriebenen Verfahrens erhalten werden.
B. Der in Stufe A erhaltene Dibenzhydrylester der 7ss- (D-5-Phthaloylamino-5-carboxyvaleramido)-3-(acetoxymethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure wird in Dioxan gelöst, und das Gemisch wird einer Entesterung unterworfen.
Auf diese Weise wird ein Rückstand erhalten, der das Dinatriumsalz der 7ss-(D-5-Phthaloylamino-5-carboxyvaler- amido)-3-(acetoxymethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbon- säure aufweist.
C. Das in Stufe B erhaltene Dinatriumsalz der 7ss-(D-5- Phthaloylamino-5-carboxyvaleramido)-5-(acetoxymethyl)-7- methoxy-3-cephem-4-carbonsäure wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 5 %Der Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Das erhaltene Gemisch wird dann mit Schwefelsäure auf pH 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert.
Nach Trocknen wird der Extrakt im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Wasser gelöst. 1 Äquivalent Hydrazinhydrat wird dann zugegeben, und man lässt das Gemisch übernacht bei Raumtemperatur stehen. Die wässrige Lösung wird mit Äthylacetat vor dem Lyophilisieren extrahiert, und man erhält das Dinatriumsalz der 7ss-(D-5-Amino-5-carb- oxyvaleramido)-3-(acetoxymethyl)-7-methoxy-3-cephem-4carbonsäure.
In gleicher Weise, wie die hier beschriebenen, können sämtliche 3-Acetyloxy-substituierten Derivate erhalten werden. So können beispielsweise durch Einsatz des entsprechenden Acylhalogenids anstelle des Acetylchlorids gemäss Präparat 2, Stufe A, und unter Nacharbeitung des in den Stufen A, B und C dieses Präparates beschriebenen Verfahrens sämtliche entsprechenden 3-Alkanoyloxy-, 3-Aromatischcarbonyloxy-. 3 Aralkanoyloxy- und 3 -Cycloalkancarbonyloxysubstituierten Derivate erhalten werden. Die folgende Reaktionsfolge und Tabelle I erläutern diese Verfahrensweise und die dabei erhaltenen Produkte.
EMI3.1
Tabelle I
EMI3.2
<tb> Präparat <SEP> x <SEP> R1
<tb> <SEP> 3 <SEP> Cl <SEP> C2Hs
<tb> <SEP> 4 <SEP> Br <SEP> =
<tb> <SEP> 5 <SEP> Cl
<tb> Tabelle 1 (Fortsetzung)
EMI4.1
<tb> Präparat <SEP> X <SEP> R19
<tb> <SEP> 6 <SEP> Br <SEP> -CH2 <SEP> 2-4M
<tb> <SEP> 7 <SEP> Cl <SEP> -CH2 <SEP> <
<tb> <SEP> 8 <SEP> Cl <SEP> MIM
<tb> <SEP> 9 <SEP> C1
<tb> <SEP> 10 <SEP> Cl <SEP> -CH <SEP> 2-CH
<tb> <SEP> 11 <SEP> Br
<tb>
Beispiel 1
Eine Lösung aus 1,0 g 7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaler- amido)-3-(acetoxymethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und 1,0 g Thioharnstoff in 25 ml Wasser wird 5 Tage bei 37 C gehalten. 200 ml Aceton werden zugegeben, und das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt. Das erhaltene Produkt wird dann filtriert und durch Polystyrol Trimethylbenzylammonion-Anionenaustauschharz (43 % H20) fraktioniert.
Ausgewählte Fraktionen werden lyophilisiert, und das rohe Produkt wird dann aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser umkristallisiert, wobei praktisch reiner S-[7 P-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-4-carboxy 7-methoxy-3-cephem-3-ylmethyl]-isothioharnstoff erhalten wird.
Nach Ersatz einer äquivalenten Menge N-Methylthioharnstoff, N-Äthylthioharnstoff, N-Propylthioharnstoff, N,N-Dimethylthioharnstoff, N,N-Diäthylthioharnstoff und N,N-Dipropylthioharnstoff anstelle des in dem vorangehenden Verfahren angeführten Thioharnstoffs und im übrigen unter Nacharbeitung des dort beschriebenen Verfahrens wird auf diese Weise N-Methyl-S-[7ss-(D-5-amino-5-carboxy- valeramido) -4-carboxy-7-methoxy-3 -cephem-3 -ylmethyl] -iso- thioharnstoff, N-Äthyl-S-[7 B-(D-5-amino-5-carboxyvaler- amido)-4-carboxy-7 -methoxy-3-cephem-3 -ylmethyl]-isothio- harnstoff,
N-Propyl-S-[7ss-(D-5-amino-5-carboxyvaler- amido)-4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3 -ylmethyl]-isothio- harnstoff, N,N-Dimethyl-S-[7ss-(D-5-amino-5-carboxyvaler- amido)-4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3-ylmethyi]-isothio- harnstoff, N,N-Diäthyl-S-[7ss-(D-5-amino-5-carboxyvaler- amido) -4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3 -ylmethyl] -isothio harnstoff und N,N-Dipropyl-S-[7ss-(D-5-amino-5-carboxy- valeramido)-4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3-ylmethyl]- isothioharnstoff erhalten.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 0,654 g 7 B-(D-5-amino-5 -carboxyvaler- amido)-3-(acetoxymethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäu- re und 0,37 ml Äthanthiol in einem Gemisch aus einem Teil Aceton und einem Teil Wasser (10 ml) wird bei Raumtemperatur gerührt und 2,0 ml einer 10%igen Natriumhydroxidlösung unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird dann in einem verschlossenen Rohr 100 Stunden erhitzt und das erhaltene Gemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und durch ein Polystyrol-Trimethylbenzylammonium-Anionenaustauschharz (43 % H20) fraktioniert. Ausgewählte Fraktionen werden kombiniert und lyophilisiert, wobei 7 ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3- (äthylthiomethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wird.
Unter Einsatz einer äquivalenten Menge Methanthiol, Propanthiol, Pyridin-2-thiol, Pyridin-3-thiol, Pyridin4-thiol, Benzothiazol-2-thiol, 4-Methylpyrimidin-2-thiol und 2-Methyl-3,4-thiadiazol-5-thiol anstelle des in dem vorangehenden Verfahren angegebenen Äthanthiols und im übrigen unter Nacharbeitung des dort beschriebenen Verfahrens, werden auf diese Weise 7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaler- amido)-3 -(methylthiomethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-carbon- säure, 7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(propylthio- methyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, 7ss-(D-5- Amino-5-carboxyvaleramido)-3- (2-pyridyl-thiomethyl)-7 methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, 7B-(D-5-Amino-5-carb- oxyvaleramido)-3-(3-pyridylthiomethyl)-7-methoxy-3-cephem- 4-carbonsäure,
7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(4- pyridyl-thiomethyl)-7-methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure, 7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(2-benzothiazolyl- thiomethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(D-5- Amino-carboxyvaleramido)-3-(4-methylpyrimidin-2-ylthio- methyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und 7ss-(D-5- Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(2-Methyl-3 ,4-thiadiazol- 5-ylthiomethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
Beispiel 3
Eine Lösung aus 6,82 g 7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaler- amido)-3 -(acetoxymethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbon- säure und 2,86 g Natrium-N,N-dimethyldithiocarbamat in 60 ml Wasser wird 24 Stunden auf 50C erhitzt. Das Produkt wird lyophilisiert und dann durch ein Polystyrol-Trimethylbenzylammonium-Anionenaustauschharz (43 % H2O) fraktioniert. Ausgewählte Fraktionen werden dann lyophilisiert, wobei S-[7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-4-carboxy-7- methoxy-3 -cephem-3 -ylmethyl] -N,N-dimethyldithiocarbamat erhalten wird.
Unter Einsatz einer äquivalenten Menge der folgenden Reaktionsmittel: Natrium-N-methyldithiocarbamat, Natrium N,N-diäthyldithiocarbamat, Natrium-N,N-di-n-propyldithiocarbamat, Natrium-N-methyl-N-(2-dimethylaminoäthyl dithiocarbamat, Natrium-N-äthyl-N-(2-diäthylaminoäthyl)- dithiocarbamat, Natrium-N-(2-di-n-propylaminoäthyl)-dithio- carbamat, Natrium-N-methyl-N-(2-morpholinoäthyl)-dithiocarbamat, Natrium-N-methyl-N-(3-diäthylaminopropyl thiocarbamat, Natrium-N-phenyl-N-(2-methylaminoäthyl)- thiocarbamat, Natrium-N,N-tetramethylendithiocarbamat, Natrium-N,N-pentamethylendithiocarbamat, Natrium-N,Nbis-(2-hydroxyäthyl)-dithiocarbamat und das Natriumsalz von 4-Methyl-piperazinodithiocarboxylat anstelle des in dem vorangehenden Verfahren angegebenen Natriumdimethyldithiocarbamats,
wobei das Natriumbicarbonat weggelassen wird, jedoch sonst das dort beschriebene Verfahren nachgearbeitet wird, werden auf diese Weise S-[7(3-(D-5-Amino- 5 -carboxyvaleramido) -4-carboxy-7 -methoxy-3 -cephem-4-yl- methyl]-N-methyldithiocarbamat, S-[7ss-(D-5-Amino-5- carboxyvaleramido) -4-carboxy-7-methoxy-3 -cephem-3 -ylme- thyl]-N,N-diäthyldithiocarbamat, S-[7P-(D-5-amino-5-carb- oxyvaleramido)-4-carboxy-7-methoxy- 3-cephem-3 -ylmethyl]- N, N- di-n-propyldithiocarbamat, S-[7 ss-(D-5-Amino-5-carboxy valeramido) -4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3 -ylmethyl] -N- methyl-N-(2-dimethylaminoäthyl)-dithiocarbamat,
S-[7ss-(D- 5-Amino-5 -carboxyvaleramido) -4-carboxy-7-methoxy-3 -ceph- em-3-ylmethyl I-N-äthyl-N- (2-diäthylaminoäthyl) -dithiocarb- amat, S-[7-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)4-carboxy-7- methoxy-3 -cephem-3-ylmethyl]-N-(2-di-n-propylaminoäthyl)dithiocarbamat, S-[7 t3-(D-5-Amino-5-carboxvvaleramido)-4- carboxy-7-methoxy-3 -cephem-3-ylmethyl] -N-methyl-N-(2 morpholinoäthyl)-dithiocarbamat, S-[7ss-(D-5-Amino-5-carb- oxyvaleramido)-4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3-ylmethyl] N-methyl-N-(3-diäthylaminopropyl)-dithiocarbamat,
S-[7ss- (D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-4-carboxy-7-methoxy-3- cephem-3-ylmethyl]-N-phenyl-N-(2-methylaminoäthyl)-di- thiocarbamat, S-[7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-4- carboxy-7-methoxy-3-cephem-3 -ylmethyl] -N,N-tetramethyl- endithiocarbamat, S-[7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)- 4-carboxy-7-methoxy-3 -cephem3-ylmethyl] -N,N-penta- methylendithiocarbamat, S-[7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaler- amido)-4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3 -ylmethyl] -N,N-bis- (2-hydroxyäthyl)-dithiocarbamat und S-[7ss-(D-5-Amino-5- carboxyvaleramido)-4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3ylmethyl]-4-methyl-piperazinodithiocarboxylat erhalten.
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 0,654 g 7 P-(D-5-Amino-5-carboxyvaler- amido)-3 -(acetoxymethyl)-7-methoxy-3 -cephem-4-carbon säure, 0,504 g Natriumcarbonat und 0,414 g Thiobenzoesäure in 5,0 ml Wasser wird bei 50"C übernacht unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Produkt wird durch Zugabe von Aceton ausgefällt und aus einem Gemisch aus Alkohol und Wasser kristallisiert, wobei 7P-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(benzoylthiomethyl) -7-methoxy-3 -cephem-4carbonsäure erhalten wird.
Unter Einsatz einer äquivalenten Menge Kaliumäthylxanthogenat, Kalium-n-propylxanthogenat, Kaliumisopropylxanthogenat, Kalium-n-butylxanthogenat, Kalium-n-hexylxanthogenat, Kaliumcyclopentylxanthogenat und Kaliumcyclohexylxanthogenat anstelle der in dem vorangehenden Verfahrensweisen angegebenen Thiobenzoesäure und sonst unter Nacharbeitung des dort beschriebenen Verfahrens, werden auf diese Weise 7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaler- amido)-3-(äthoxythiocarbonylthiomethyl)-7-methoxy-3-ceph- em-4-carbonsäure,
7B-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3- (n-propoxythiocarbonylthiomethyl)-7-methoxy-3-cephem-4carbonsäure, 7t3-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(iso- propoxythiocarbonylthiomethyl)-7-methoxy-3-cephem-4 carbonsäure,7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(n- butoxythiocarbonylthiomethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-car- bonsäure,7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(n-heXyl- oxythiocarbonylthiomethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbon säure, 7-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(cydopentyl- oxythiocarbonylthiomethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und 7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(cyclo- hexyloxythiocarbonylthiomethyl)-7-methoxy-3-cephem-4carbonsäure erhalten.
The present invention relates to a process for the preparation of cephalosporin derivatives of the formula
EMI1.1
in R20 an amidino radical of the formula
EMI1.2
in which R4, R5 and R6 represent hydrogen or lower alkyl radicals, a thio radical of the formula: -SR3, in which R3 is a lower alkyl radical or a heterocycle of pyridyl-, alkyl-substituted thiazolyl-, 1,3,4-thiadiazol-2-yl-, is alkyl-substituted 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 2-benzothiazolyl or 4-lower-alkylpyrimidin-2-yl radical;
an aminothiocarbonylthio radical of the formula:
EMI1.3
where R7 and R8 are hydrogen, lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, di-lower alkylamino-lower alkyl, morpholino-lower alkyl, N-aryl-N-lower alkylaminoalkyl radicals or, together with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocycle of morpholino, Piperidino, pyrrolidinyl or a piperazino radical of the formula:
EMI1.4
represent in which R9 is a lower alkyl or phenyl radical; or an aroylthio radical; or an oxythiocarbonylthio radical of the formula
EMI1.5
mean in which Rlo represents a lower alkyl or lower cycloalkyl radical.
The compounds obtainable according to the invention are effective against gram-negative and gram-positive bacteria.
The inventive method for preparing the new compounds of the formula I is characterized in that a 7 P (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -3- (acyloxymethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid with the corresponding thiourea, N-substituted thiourea, N, N-disubstituted thiourea, thiol, dithiocarbamate, thiobenzoic acid or xanthate is treated.
The starting product, namely 7P (Dd-Amino-Ei 7.3 (D-5-Amino-5-carboxy-valeramido) -3- (acyloxymethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, is derived from antibiotic 842A, the production of which is described in detail in Swiss Patent No. 579 576.
The products obtained according to the invention can be prepared by conventional means, e.g. B. can be purified by recrystallization from suitable solvents such as methanol and water or by fractionation through a suitable ion exchange resin.
The compounds of the formula I obtainable according to the invention form a large number of pharmacologically tolerable salts with inorganic and organic bases; these include, for example, metal salts, such as. B. those derived from alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates and bicarbonates and salts derived from primary, secondary and tertiary amines, such as monoalkylamines, dialkylamines, trialkylamines, lower alkanolamines, di-lower alkanolamines, lower alkylenediamines, N, N-diaralkyl-lower alkylene diamines, aralkylamines, amino-substituted lower alkanols, N, N-di-lower-alkylamino-substituted lower alkanols, amino-, polyamino- and guanidino-substituted lower alkanoic acids and nitrogen-containing heterocyclic amines.
Typical examples of these salts include salts derived from sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, calcium carbonate and the like, and salts derived from amines such as trimethylamine, triethylamine, piperidine, morpholine, quinine, lysine, protamine, Arginine, procaine, ethanolamine, morphine, benzylamine, ethylenediamine, N, N "-dibenzyläthylen- diamine, diethanolamine, piperazine, dimethylaminoethanol, 2-amino-2-methyl-1-propanol, theophylline and N-methylglucamine and the like.
The salts mentioned above may be monosalts such as the monosodium salt obtained, for example, by treating one equivalent of sodium hydroxide with one equivalent of the product (I), or mixed disalts obtained by treating one equivalent of the monosalt with one equivalent of an alternate base becomes. These disalts can also be obtained by treating one equivalent of a base having a divalent cation such as calcium hydroxide with one equivalent of the product (I). Mixed salts and esters, such as those obtained by treating the product (I) with one equivalent of sodium hydroxide and then with one equivalent of lactic acid, can also be used.
The new salts mentioned are pharmacologically acceptable, non-toxic derivatives which can be used as an active ingredient in suitable pharmaceutical unit dosage forms. They can also be combined with other medicinal products to produce preparations with a broad spectrum of activity. Furthermore, the salts mentioned and also the corresponding ester and amide derivatives can be used as intermediates for the preparation of other products. The salts can also be used to prepare other pharmaceutically acceptable salts.
In addition to salts, the novel products (I) obtainable according to the invention can also be converted into their corresponding mono- and diesters and mono- and diamides, such as, for example, the pivaloyloxymethyl or dibenzhydryl esters or alkyl, cycloalkyl, aryl or aralkyl esters, such as, for example the methyl, ethyl, cyclohexyl, phenyl and benzyl esters or amides, diamides, N-lower alkylamides, N, N-di-lower alkylamides, N-aralkylamides, N, N-diaralkylamides or heterocyclic amides, such as N-methyl and N, for example Ethylamide, N, N-dimethylamide, N, N-diethylamide, N-benzylamide, N, N-dibenzylamide, piperidide, pyrrolidide or morpholide and the like.
Methods for preparing the aforementioned esters and amide derivatives include the reaction of the carboxylic acid product (I) or a corresponding acid halide with methanol, ethanol, cyclohexanol, phenol, benzyl alcohol or dibenzhydrol. Similarly, the
Amide derivatives can be obtained by adding the appropriate
Acid halide with ammonia or with the corresponding
Alkylamine, dialkylamine, aralkylamine or heterocyclic
Amine is treated. These and other common methods for
The person skilled in the art is familiar with the preparation of these esters and amides.
Preparation 1
A. 2.005 g (4.27 mmol) 7ss- (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -3 - (carbamoyloxymethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid are extracted in a solution 10% aqueous
Dissolved dipotassium hydrogen phosphate (26 ml). The mixture is then filtered and the resulting solid washed with 10% aqueous dipotassium hydrogen phosphate (2 ml).
10 ml of acetone are added to the filtrate. The
The solution becomes slightly cloudy and has a pH of 8.45.
50% aqueous tripotassium phosphate, adjusted to pH 9.18, was added to this solution. 1.492 g (6.69 mmol)
N-ethoxycarbonylphthalimide in 5.0 ml of acetone are then added over a period of 5 minutes. The pH is adjusted to 9.1 over the next 1.5 hours by adding portions of 50% aqueous tripotassium phosphate.
The mixture is then evaporated to remove the acetone and the pH is raised with 2.5 N hydrochloric acid
2 to 2.5 set. The mixture is extracted with four washes with ethyl acetate (25 ml) and the combined pale yellow extracts washed with 25 ml of water, dried with anhydrous sodium sulfate overnight and evaporated to give 2.356 g of a yellow foam.
Nuclear magnetic resonance and electrophoresis confirm that the product thus obtained is 7ss- (D-5-phthaloyl-amino-5-carboxyvaleramido) -3- (carbamoyloxymethyl) -7methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid.
B. A solution of 0.653 mg of 7ss- (D-5-phthaloylamino-5-carboxyvaleramido) -3- (carbamoyloxymethyl) -7-methoxy-3 cephem-4-carboxylic acid in methanol is treated with a small excess of freshly made diphenyldiazomethane. After standing overnight at room temperature, the solution is evaporated and 1.053 g of residue is obtained, which is the dibenzhydryl ester of 7ss- (D-5-phthaloylamino-5-carboxyvaleramido) -3 - (carbamoyloxymethyl) -7-methoxy-3-cephem-4 -carboxylic acid is identified.
C. 0.5 g of the dibenzhydryl ester of 7 B- (D-5-phthaloylamino-5 -carboxyvaleramido) -3 - (carba- moyloxymethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid obtained in stage B are in 5 ml of purified dioxane containing 1.5 equivalents of pyridine dissolved. A solution of 1.3 equivalents of nitrosyl chloride in methylene chloride is added and the solution is stirred in an ice bath for one hour. The product obtained in this way is a solution of the dibenzhydr yl ester of 7 7ss- (D-5-phthaloylamino-5-carboxyvaleramido) -3- (hydroxymethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, which is directly in of the following stage is used.
D. An excess of phosgene is blown into a stirred solution of the 7ss- (D-5-phthaloylamino-5-carbo-oxyvaleramido) -3- (hydroxymethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid obtained in stage C and the mixture is allowed to stand overnight at room temperature. The excess phosgene is removed by bubbling dry nitrogen through the solution for several hours. The product thus obtained is identified as the dibenzhydryl ester of 7 ss- (D-5-phthaloylamino-5-carboxyvaleramido) -3- (chlorocarbonyloxymethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid.
Preparation 2
A. An excess of acetyl chloride is added with stirring to the dibenzyhydryl ester of 7ss- (D-5-phthaloylamino-5-carboxyvaleramido) -3- (hydroxymethyl) -7-methoxy-3-cephem-4 obtained in preparation 1, stage C -carboxylic acid added. The mixture is left to stand for several hours at room temperature. The mixture is then concentrated in vacuo to remove excess acetyl chloride and solvent. The residue obtained in this way is the dibenzhydryl ester of 7ss- (D-5-phthaloylamino-5-carboxyvaleramido) -3- (acetoxymethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid.
The dibenzhydryl ester of 7 P- (D-5-phthaloylamino-5-carboxyvaleramido) 3- (acetoxymethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid can also be prepared by using ketene instead of acetyl chloride and otherwise with reworking of the process described in step A.
B. The dibenzhydryl ester of 7ss- (D-5-phthaloylamino-5-carboxyvaleramido) -3- (acetoxymethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid obtained in step A is dissolved in dioxane, and the mixture becomes a Subjected to deesterification.
In this way, a residue is obtained which has the disodium salt of 7ss- (D-5-phthaloylamino-5-carboxyvaleramido) -3- (acetoxymethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid.
C. The disodium salt of 7ss- (D-5- phthaloylamino-5-carboxyvaleramido) -5- (acetoxymethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid obtained in stage B is dissolved in methylene chloride and the solution is 5% The sodium bicarbonate solution is extracted. The resulting mixture is then acidified to pH 2 with sulfuric acid and extracted with ethyl acetate.
After drying, the extract is concentrated in vacuo and the residue is dissolved in water. 1 equivalent of hydrazine hydrate is then added and the mixture is allowed to stand overnight at room temperature. The aqueous solution is extracted with ethyl acetate before lyophilization, and the disodium salt of 7ss- (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -3- (acetoxymethyl) -7-methoxy-3-cephem-4carboxylic acid is obtained.
All 3-acetyloxy-substituted derivatives can be obtained in the same way as those described here. For example, by using the corresponding acyl halide instead of the acetyl chloride according to preparation 2, stage A, and following the procedure described in stages A, B and C of this preparation, all the corresponding 3-alkanoyloxy-, 3-aromatic carbonyloxy-. 3 aralkanoyloxy and 3-cycloalkanecarbonyloxy substituted derivatives are obtained. The following reaction sequence and Table I explain this procedure and the products obtained.
EMI3.1
Table I.
EMI3.2
<tb> preparation <SEP> x <SEP> R1
<tb> <SEP> 3 <SEP> Cl <SEP> C2Hs
<tb> <SEP> 4 <SEP> Br <SEP> =
<tb> <SEP> 5 <SEP> Cl
<tb> Table 1 (continued)
EMI4.1
<tb> preparation <SEP> X <SEP> R19
<tb> <SEP> 6 <SEP> Br <SEP> -CH2 <SEP> 2-4M
<tb> <SEP> 7 <SEP> Cl <SEP> -CH2 <SEP> <
<tb> <SEP> 8 <SEP> Cl <SEP> MIM
<tb> <SEP> 9 <SEP> C1
<tb> <SEP> 10 <SEP> Cl <SEP> -CH <SEP> 2-CH
<tb> <SEP> 11 <SEP> Br
<tb>
example 1
A solution of 1.0 g of 7ss- (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -3- (acetoxymethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid and 1.0 g of thiourea in 25 ml of water is kept at 37 C for 5 days. 200 ml of acetone are added and the mixture is cooled in an ice bath. The product obtained is then filtered and fractionated through polystyrene trimethylbenzylammonion anion exchange resin (43% H2O).
Selected fractions are lyophilized, and the crude product is then recrystallized from a mixture of methanol and water, whereby practically pure S- [7 P- (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -4-carboxy 7-methoxy-3- cephem-3-ylmethyl] isothiourea.
After replacing an equivalent amount of N-methylthiourea, N-ethylthiourea, N-propylthiourea, N, N-dimethylthiourea, N, N-diethylthiourea and N, N-dipropylthiourea instead of the thiourea listed in the preceding process and otherwise reworking the there described In this way, N-methyl-S- [7ss- (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3 -ylmethyl] isothiourea, N -Ethyl-S- [7 B- (D-5-amino-5-carboxyvaler- amido) -4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3 -ylmethyl] -isothiourea,
N-propyl-S- [7ss- (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3 -ylmethyl] -isothiourea, N, N-dimethyl- S- [7ss- (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3-ylmethyl] -isothiourea, N, N-diethyl-S- [7ss - (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3-ylmethyl] -isothio urea and N, N-dipropyl-S- [7ss- (D-5 -amino-5-carboxy-valeramido) -4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3-ylmethyl] isothiourea.
Example 2
A mixture of 0.654 g of 7 B- (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -3- (acetoxymethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid and 0.37 ml of ethanethiol in a mixture from one part acetone and one part water (10 ml) is stirred at room temperature and 2.0 ml of a 10% sodium hydroxide solution are added with stirring. The mixture is then heated in a sealed tube for 100 hours and the resulting mixture concentrated in vacuo. The residue is dissolved in water and fractionated by a polystyrene-trimethylbenzylammonium anion exchange resin (43% H20). Selected fractions are combined and lyophilized to give 7 ss- (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -3- (ethylthiomethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid.
Using an equivalent amount of methane thiol, propane thiol, pyridine-2-thiol, pyridine-3-thiol, pyridine-4-thiol, benzothiazole-2-thiol, 4-methylpyrimidine-2-thiol and 2-methyl-3,4-thiadiazole-5 -thiol instead of the ethanethiol given in the preceding process and otherwise reworking the process described there, 7ss- (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -3 - (methylthiomethyl) -7-methoxy- 3-cephem-4-carboxylic acid, 7ss- (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -3- (propylthio-methyl) -7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, 7ss- (D-5 - Amino-5-carboxyvaleramido) -3- (2-pyridyl-thiomethyl) -7 methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, 7B- (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -3- (3- pyridylthiomethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid,
7ss- (D-5-Amino-5-carboxyvaleramido) -3- (4- pyridyl-thiomethyl) -7-methoxy-3 -cephem-4-carboxylic acid, 7ss- (D-5-Amino-5-carboxyvaleramido) - 3- (2-benzothiazolyl-thiomethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, 7- (D-5-amino-carboxyvaleramido) -3- (4-methylpyrimidin-2-ylthio-methyl) -7- methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid and 7ss- (D-5- amino-5-carboxyvaleramido) -3- (2-methyl-3, 4-thiadiazol- 5-ylthiomethyl) -7-methoxy-3-cephem- 4-carboxylic acid obtained.
Example 3
A solution of 6.82 g of 7ss- (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -3 - (acetoxymethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid and 2.86 g of sodium N , N-dimethyldithiocarbamate in 60 ml of water is heated to 50 ° C. for 24 hours. The product is lyophilized and then fractionated through a polystyrene-trimethylbenzylammonium anion exchange resin (43% H2O). Selected fractions are then lyophilized to give S- [7ss- (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3-ylmethyl] -N, N-dimethyldithiocarbamate.
Using an equivalent amount of the following reactants: sodium N-methyldithiocarbamate, sodium N, N-diethyldithiocarbamate, sodium N, N-di-n-propyldithiocarbamate, sodium N-methyl-N- (2-dimethylaminoethyl dithiocarbamate, sodium N-ethyl-N- (2-diethylaminoethyl) dithiocarbamate, sodium N- (2-di-n-propylaminoethyl) dithio-carbamate, sodium N-methyl-N- (2-morpholinoethyl) dithiocarbamate, sodium N-methyl-N- (3-diethylaminopropyl thiocarbamate, sodium N-phenyl-N- (2-methylaminoethyl) thiocarbamate, sodium N, N-tetramethylene dithiocarbamate, sodium N, N-pentamethylene dithiocarbamate, sodium N, Nbis- (2-hydroxyethyl) dithiocarbamate and the sodium salt of 4-methyl piperazinodithiocarboxylate instead of the sodium dimethyldithiocarbamate specified in the preceding process,
where the sodium bicarbonate is omitted, but the process described there is otherwise reworked, S- [7 (3- (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -4-carboxy-7-methoxy-3 -cephem- 4-yl-methyl] -N-methyldithiocarbamate, S- [7ss- (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3-ylmethyl] -N, N diethyldithiocarbamate, S- [7P- (D-5-amino-5-carbo-oxyvaleramido) -4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3-ylmethyl] -N, N-di-n-propyldithiocarbamate, p - [7 ss- (D-5-amino-5-carboxy valeramido) -4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3 -ylmethyl] -N-methyl-N- (2-dimethylaminoethyl) dithiocarbamate,
S- [7ss- (D- 5-Amino-5-carboxyvaleramido) -4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3-ylmethyl IN-ethyl-N- (2-diethylaminoethyl) -dithiocarbamide, S- [7- (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) 4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3-ylmethyl] -N- (2-di-n-propylaminoethyl) dithiocarbamate, S- [7 t3- (D-5-amino-5-carboxvvaleramido) -4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3-ylmethyl] -N-methyl-N- (2 morpholinoethyl) -dithiocarbamate, S- [7ss- ( D-5-Amino-5-carbo-oxyvaleramido) -4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3-ylmethyl] N-methyl-N- (3-diethylaminopropyl) dithiocarbamate,
S- [7ss- (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3-ylmethyl] -N-phenyl-N- (2-methylaminoethyl) -dithiocarbamate, S- [7ss- (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3 -ylmethyl] -N, N-tetramethyl-endithiocarbamate, S- [7ss- (D- 5-Amino-5-carboxyvaleramido) - 4-carboxy-7-methoxy-3 -cephem3-ylmethyl] -N, N-pentamethylene dithiocarbamate, S- [7ss- (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -4-carboxy-7-methoxy-3-cephem-3 -ylmethyl] -N, N-bis- (2-hydroxyethyl) -dithiocarbamate and S- [7ss- (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -4 carboxy-7-methoxy-3-cephem-3ylmethyl] -4-methyl-piperazinodithiocarboxylate.
Example 4
A mixture of 0.654 g of 7 P- (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -3 - (acetoxymethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, 0.504 g of sodium carbonate and 0.414 g of thiobenzoic acid in 5 , 0 ml of water is heated overnight at 50 ° C. under a nitrogen atmosphere. The product is precipitated by adding acetone and crystallized from a mixture of alcohol and water, with 7P- (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -3- (benzoylthiomethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid.
Using an equivalent amount of potassium ethyl xanthogenate, potassium n-propylxanthogenate, potassium isopropylxanthogenate, potassium n-butylxanthogenate, potassium n-hexylxanthogenate, potassium cyclopentylxanthogenate and potassium cyclohexylxanthogenate, these acid are used instead of the thiocyanates described in the above procedure and the thiocyanates described there Way 7ss- (D-5-amino-5-carboxyvaler-amido) -3- (ethoxythiocarbonylthiomethyl) -7-methoxy-3-ceph-em-4-carboxylic acid,
7B- (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -3- (n-propoxythiocarbonylthiomethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, 7t3- (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -3- (iso - propoxythiocarbonylthiomethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, 7ss- (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -3- (n-butoxythiocarbonylthiomethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid , 7ss- (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -3- (n-hexyloxythiocarbonylthiomethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, 7- (D-5-amino-5-carboxyvaleramido ) -3- (cydopentyl- oxythiocarbonylthiomethyl) -7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid and 7ss- (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -3- (cyclohexyloxythiocarbonylthiomethyl) -7-methoxy-3- obtained cephem-4carboxylic acid.