La presente invention a pour objet un procédé de preparation d'α-aminoalcools de formule generale I:
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dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou une chaine alcoyle droite ou ramifiée contenant de 1 ä 5 atomes de carbone, et leurs sels d'addition d'acide. Des exemples de ces sels sont le chlorhydrate, le bromhydrate, I'iodhydrate, le sulfate, le phosphate, le methane- sulfonate, le cyclohexylsulfonate, le p-toluènesulfonate, etc. A partir de ces sels on peut obtenir les bases libres correspondantes, en traitant le sel choisi avec une quantité équimoléculaire d'un agent basique approprié, par exemple un hydroxyde de metal alcalin.
La plupart des procédés utilisés jusqu'ä maintenant pour la synthese des dérivates d'α-aminoalcools consistent pratiquement en la reduction catalytique des a-nitroalcools correspondants.
Bien que les rendements du stade réducteur soient en general tout à fait bons, la preparation des a-nitroalcools de depart est tout à fait fastidieuse et difficile, notamment pour ce qui est de la synthese de ceux qui sont inferieurs, qui sont des liquides tres sensibles à la chaleur et qu'on ne peut pas isoler avantageusement par distillation du milieu reactionnel dans lequel ils sont préparés en faisant reagir un 1-nitroalcane approprié avec le formaldehyde dans des conditions chimiques analogues ä celles de la condensation d'un aldol [voir par exemple le brevet d'Allemagne de rEst N 58516 et Basic Principles of Organic Chemistry , page 680, de J.D. Roberts et M.C. Caserio, W.A. Benjamin Inc., New York Amsterdam (1965)].
En outre il est aussi connu que des procédés appropriés pour introduire le groupe -NO2 exclusivement sur la position désirée d'une chaine alcoyle n'existent pas en general; en fait la nitration d'un alcane est une reaction non spécifique avec un mécanisme d'un radical qui donne comme produits finals des melanges complexes de dérivés mono- et poly-substitués, même avec un nombre d'atomes de carbone inleneur à celui de l'alcane de depart, qu'on ne peut isoler que tres difficilement par distillation fractionnee.
Il est donc clair que les anciens procédé de preparation des α-aminoalcools presentent plusieurs desavantages qui les rendent non économiques principalement à cause de la perte en matieres de départ et intermédiaires utiles, et de la nécessité d'opérer dans des conditions severement reglers: en d'autres termes, etant donne les rendements globaux bas.
D'autre part, un procédé commode de preparation des a-amino- alcools est tout à fait souhaitable, surtout lorsqu'on considere que le composé de formule I ci-dessus dans laquelle R est un groupe ethyle est le composé intermédiaire cle pour la preparation de la substance antituberculeuse bien connue qui est le (+ kN,N'-bis- (1-hydroxy-2-butyl)-1,2-diaminoéthane (ethambutol).
Donc la presente invention a pour objet principal un nouveau procédé simple et utile pour la préparation des a-aminoalcools de formule I ci-dessus.
Ainsi, dans le present procédé, on utilise comme matiere de depart des produits peu couteux qu'on trouve dans le commerce et on a aussi trouve que la conversion d'un produit intermediaire en un deuxieme produit intermediaire selon le schema esquissé plus bas a lieu si doucement qu'on obtient les composés de formule I ci-dessus finals avec des rendements généralement supérieurs à
75%.
On peut representer le procédé par le schema à trois stades suivants:
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où R a la signification ci-dessus, R' est un groupe benzyle ou
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oil R" et R"' sont choisis independamment parmi 1'atome d'hydrogene et un groupe alcoyle contenant de 1 ä 4 atomes de carbone, et Hal represente un atome d'halogene qui est le chlore ou le brome.
Tandis que le procédé peut avoir lieu avec une grande variété d'oxydes de 1,2-alcoylène de formule
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et des alcools de formule R'- OH, on a trouve qu'on obtient d'excellents resultats lorsqu'on utilise le 1,2-epoxybutane et ralcooi benzylique comme corps en reaction. Ainsi, conformément au stade 1) du schema ci-dessus, on fait reagir un composé de formule I avec un alcool de formule R'OH en presence d'un solvant organique qu'on peut choisir par exemple parmi le benzene, acetate d'éthyle, le diethylether, le tetrahydrofuranne, etc.; avantageusement on peut utiliser un exces de raicool lui-meme comme solvant.
On utilise habituellement un exces d'environ 5 à environ 7 équivalents molaires de ralcool.
Une quantité catalytique d'un catalyseur basique, par exemple d'un metal alcalin est nécessaire pour accélérer le stade de condensation qui peut avoir lieu dans une vaste gamme de temperature, et de préférence entre environ 140 C et environ 170 C.
La réaction est generalement complète après 2 à 4 h, puis on met en contact le composé de formule III obtenu avec un léger exces d'un halogenure de rapide p-toluènesulfonique en general le chlorure de p-toluènesulfonyle, selon le stade 2) du schema esquissé plus haut. Dans ce cas, la presence d'une base est nécessaire, pour bloquer acide halogenhydrique qui se forme au cours de la réaction. Des bases appropriées dans ce but sont les bases organiques tertiaires contenant de razote, par exemple des tri-alcoylamines dans lesquelles le groupe alcoyle comprend de 1 à 4 atomes de carbon. Cependant on utilise de préférence la pyridine ou ses dérivés methyle puisqu'ils agissent aussi bien comme agents fixateurs d'acide que comme solvants.
On conduit la reaction de sulfonylation à des temperatures comprises habituellement entre environ -5 C et environ 20 C, et eile est complete apres environ 24 h. II se forme le composé de formule IV, qu'on traite dans un systeme ferme selon le stade 3) du schema propose, avec un fort excès d'ammoniac gazeux (par exemple un exces d'environ 40 à environ 60 molaires ou plus) sous pression, à une temperature variant d'environ 95 C à environ 120 C, en presence d'un solvant organique inerte qui est choisi avantageusement parmi des alcanols aliphatiques ayant de 1 à 4 atomes de carbone, le tétrahydro- furanne, le dioxanne, etc. Pendant ce stade, initialement la pression d'ammoniac augmente puis diminue dans une certaine mesure lorsque rammoniac n'est plus absorbé.
Apres refroidissement, on melange le melange réactionnel avec une certaine quantité d'un hydroxyde de metal alcalin, puis on conduit plusieurs extractions au benzene et ensuite avec une grande quantité de solution aqueuse froide d'acide chlorhydrique. On chauffe à reflux la portion acide pendant environ 2 à 4 h jusqu'à ce qu'une huile se separe qui consiste essentiellement en une substance de formule R'-Hal dans laquelle R' et Hai ont la signification ci-dessus, qu'on enleve du milieu reactionnel par distillation en phase vapeur. On travaille le residu en procedant selon des procédés connus du metier, et ainsi on obtient le composé de formule I sous forme de son chlorhydrate.
Si on le desire, on peut preparer la base libre selon des procédés connus, en traitant par exemple ce chlorhydrate avec une quantité équimoléculaire d'une base, par exemple un hydroxyde de metal alcaiin.
Il résulte du schéma réactionnel ci-dessus qu'on obtient généralement les composés de formule I ou leurs sels d'addition d'acide en tant que mélange des deux isomeres optiquement actifs possibles, à cause de la presence de l'atome de carbone asymétrique portant le groupe amino.
La separation des deux isomeres en leurs formes optiquement actives pures est aussi à la portée de rinvention. On obtient ce dédoublement selon des procédés connus, tels que par exemple la formation de sels ayant des solubilités differentes avec des acides optiquement actifs. Des acides appropriés sont acide mandélique, malique, camphre-sulfonique, glutamique, etc. On peut séparer les sels obtenus par cristillisation fractionnée et isoler les isomères optiquement actifs purs libres du sel correspondant par la reaction avec une quantité appropriée d'un agent alcalin.
L'exemple suivant illustre une forme d'exécution préférée du présent procédé.
Exemple:
Préparation du 2-amino-1-butanol
A) I-benzyloxy-2-butanol
On verse 15,4 g (0,67 mole) de sodium dans un ballon contenant 3500 g (35,2 moles) d'alcool benzylique sous une atmosphere d'azote.
Lorsque le sodium est dissous, on amène la temperature à 160 C, puis on ajoute goutte à goutte 481 g (6,7 moles) de 1,2-époxybutane.
On maintient la temperature à 160 C pendant le temps d'addition qui est d'approximativement 2 h. Ensuite on abaisse la température à 120 C et on chasse par distillation l'excès de 1,2-époxybutane de depart; on ajoute alors 33,8 g (0,335 mole) d'acide sulfurique concentre et 36 ml d'eau au melange reactionnel et on separe par filtration le sulfate de sodium obtenu. On distille le filtrat sous pression réduite, et on isole ainsi le 1-benzyloxy-2-butanol pur avec un rendement de 90%. II bout à 128-132 C/6 mm de Hg.
B) p-toluènesulfonate de l-benzyloxy-2-butanol
A une solution de 1000 g (5,45 moles) de 1-benzyloxy-2-butanol dans 2000 ml de pyridine, on ajoute 1170 g (6,04 moles) de chiorure de p-toluènesulfonyle par petites portions au cours d'environ 30 mn à la temperature ordinaire. Pendant addition la temperature s'élève, mais on la maintient à la temperature ordinaire en refroidissant le melange réactionnel au moyen d'une circulation extérieure d'eau glacée; on agite alors vigoureusement la solution, toujours à la temperature ordinaire, pendant environ 16 à 20 h. Après l'avoir refroidie à 0 C, on verse la solution dans de l'eau glacée et une huile précipite qu'on separe de la phase aqueuse par décantation.
On extrait deux fois au benzene la portion aqueuse restante; puis on réunit les phases huileuse et benzénique et on refroidit la solution benzénique obtenue jusqu'ä environ 10 C. Ensuite, on lave cette solution organique avec de l'acide chlorhydrique concentre, puis avec une solution saturee de bicarbonate de sodium et finalement avec de l'eau, et on la sèche sur du sulfate de sodium. Après distillation du solvant on obtient un residu qui est le p-toulène- sulfonate de 1-benzyloxy-2-butanol qui se décompose à la distillation. Le rendement de ce stade est de 100%.
C) 2-amino-1-butanol
On verse 2700 ml d'ethanol et 900 g (2,7 moles) de p-toluène- sulfonate de 1-benzyloxy-2-butanol dans un autoclave, puis on ajoute 800 g (47 moles) d'ammoniac gazeux jusqu'à ce qu'on atteigne une pression d'environ 5 atmosphères. On laisse la temperature s'élever jusqu'ä environ 100 ä 110 C tout en agitant le melange réactionnel et on atteint une pression d'ammoniac de 25 à 26 atmosphères, qui diminue ensuite jusqu'ä 22 à 23 lorsque l'absorption d'ammoniac a cesse.
On laisse refroidir le melange réactionnel, on chasse l'ammoniac n'ayant pas réagi, et on verse le residu obtenu dans un ballon, on le concentre sous vide et on le dissout avec une solution de 116 g (2,9 moles) d'hydroxyde de sodium dans 665 ml d'eau. On extrait la solution alcaline aqueuse à de nombreuses reprises avec du benzene, on lave la phase organique avec de reau puis on l'extrait trois fois avec 600 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 25% froide. On reunit les extraits acides et on chauffe à reflux le mélange obtenu pendant 2 à 3 h. Au cours de ce stade une huile se separe, qui consiste en chlorure de benzyle, qu'on separe du milieu Réactionnel par distillation en phase vapeur.
On concentre sous vide la phase aqueuse restante jusqu'ä un volume reduit, on extrait au benzene le residu huileux obtenu, et on refroidit la solution benzénique jusqu'ä environ 5 C jusqu'ä ce qu'il se forme un précipité solide cristallin qu'on separe par filtration et qu'on seche sur du pentoxyde de phosphore. Le rendement de ce stade est de 77%.
Le composé obtenu est le chlorhydrate de 2-amino-1-butanol (qui fond à 78 à 80 C).
Pour obtenir le 2-amino-1-butanol libre, on ajoute 46,2 g (1,122 mole) d'hydroxyde de sodium à 1,103 ml d'ethanol absolu et on chauffe à reflux le melange obtenu jusqu'ä dissolution de l'hydroxyde de sodium. A cette solution chaude on ajoute 144,5 g (1,122 mole) de chlorhydrate de 2-amino-1-butanol en agitant, pendant environ 30 mn, puis on refroidit de nouveau jusqu'ä environ -10 C.
On separe par filtration le chlorure de sodium formé. on concentre le filtrat jusqu'à un petit volume sous vide. On distille le residu sous pression reduite et on obtient ainsi le 2-amino1-butanol avec un rendement de 98,5%. II bout à 178 C.