Procédé de préparation de 3-dialkylaminoalkoxy-lH-indazoles
La présente invention se rapporte à la préparation de nouveaux dérivés de l'indazole, les 3-dialkylaminoalkoxy-lH-indazoles, qui sont des substances pharmaceutiques ayant une action anti-inflammatoire. L'invention a pour objet un procédé de préparation de composés répondant à la formule (I) suivante:
EMI1.1
dans laquelle R et R' représentent chacun un groupe
alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et où n est un nombre entier compris entre 1 et 3.
Les composés de formule générale (I) possèdent une action pharmacologique intéressante, en particulier une action d'antiperméabilité, une action analgésique, une action anti-cedème et une action antipyrétique. Ils peuvent également être utilisés comme intermédiaires de synthèse dans la production de substances pharmaceutiques, ayant une action anti-inflammatoire.
Selon l'invention, les composés définis par la formule (I) sont préparés en condensant les sels de métaux alcalins de l'indazolone avec des halogénures de dialkylaminoalkyle répondant à la formule (II) suivante:
EMI1.2
dans laquelle R, R' et n ont la même signification que dans la formule (I), X représentant un atome d'halogène.
L'indazolone qui est utilisé comme matière de départ
dans la présente invention est une substance bien connue
qui peut être préparée, par exemple, en chauffant le
chlorhydrate de l'acide o-hydrazinobenzoique avec de
l'acide chlorhydrique concentré
Un sel de métal alcalin de l'indazolone, produit de
départ dans le procédé selon l'invention, peut être préparé en faisant réagir de l'indazolone avec un amidure alcalin dans un solvant inerte sous reflux. Cette réaction demande de 30 minutes à 3 heures. De plus, lesdits sels de métaux alcalins peuvent également être obtenus par addition d'indazolone à une solution de métal alcalin dans l'ammoniaque liquide ou dans des alcools, tels que le méthanol ou l'éthanol. Dans le cas de l'ammoniaque liquide comme solvant, une petite quantité de nitrate ferrique peut être ajoutée au besoin.
On obtient les composés de formule (I) avec un rendement élevé en faisant réagir des sels de métaux alcalins de l'indazolone avec des halogénures de dialkylaminoalylke de formule (II), dans un solvant inerte, à une température supérieure à 500 C, mais cependant inférieure au point d'ébullition du solvant utilisé, pendant un temps qui n'est pas inférieur à deux heures.
On peut utiliser comme solvant inerte n'importe quel solvant organique qui ne réagit pratiquement pas avec l'indazolone et avec les halogénures de dialkylaminoalkyle, de sorte que le dioxane, le benzène, le toluène, le xylène, la pyridine, le diméthylformamide, le n-butanol, l'isopropanol et le n-butyl cellosolve peuvent être avantageusement utilisés.
Aucune méthode spéciale n'est nécessaire pour isoler les composés obtenus selon la présente invention du mélange réactionnel, les composés recherchés pouvant être facilement isolés par les procédés habituellement utilisés à cette fin, comme, par exemple, par chromatographie en colonne, en utilisant un gel de silice, de l'alumine, etc., ou par cristallisation fractionnée.
Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention et la préparation des produits de départ.
Exemple 1: 3-y-dîmétliylaminopropyloxy-iH-indazole
On dissout 2,68 g d'indazolone dans 30 ml d'ammoniaque liquide dans un récipient de réaction. On ajoute ensuite 20mg de nitrate ferrique et 0,51g de sodium métallique à cette solution. On laisse ensuite la solution reposer à température ambiante pendant environ une heure après l'addition du sodium métallique, puis on y introduit 30 ml de dioxane anhydre. On évapore ensuite complètement l'ammoniaque liquide et on ajoute 2,92 g de chlorure de y-diméthylaminopropyle fraîchement distillé, et on chauffe sous reflux pendant cinq heures.
Quand la réaction est achevée, on élimine le solvant par évaporation sous pression réduite. On dissout le résidu dans 15 mi d'acide chlorhydrique à 10 0/o, puis on le lave avec de l'éther. Cette solution acide est rendue basique par addition d'une solution aqueuse de soude à 30 /o, puis on procède à l'extraction à l'éther. On lave ensuite l'extrait ainsi obtenu avec de l'eau, puis on le sèche sur du sulfate de sodium, et on élimine l'éther. On obtient ainsi 3,85 g d'un produit huileux (avec un rendement de 88 O/o).
On purifie ce produit dans une colonne de chromatographie en utilisant un gel de silice et on obtient 2,70 g d'une base huileuse pure (avec un rendement de 70 oxo de la chromatographie). Le chlorhydrate de cette base fond entre 193 et 1940 C et une analyse élémentaire, ainsi qu'un examen du spectre d'absorption des rayons infrarouge donnent les résultats suivants:
Formule brute: C10H18N3OCl
Poids formulaire:
255,749
Analyse élémentaire:
C H N Cl
Calculé o/o 56,36 7,09 16,43 13,86
Trouvé o/o 56,05 7,32 16,23 13,48
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr):
Nombre d'ondes en cm - i
pour -NH 3230
-C = N 1520
Exemple 2: 3-y-diméthylaminopropyloxy-1H-indazole
On ajoute 2,68 g d'indazolone à 0,86 g d'amidure de sodium et 16 ml de pyridine anhydre et on chauffe sous reflux pendant une heure. On sépare le sel de sodium de l'indazolone ainsi produit qui présente la consistance d'une bouillie. A ce produit de réaction, on ajoute une solution de 2,66 g de chlorure de y-diméthylaminopropyl et 13 ml de toluène anhydre et on chauffe sous reflux pendant deux heures et demie.
Quand la réaction est achevée, on élimine le solvant par évaporation sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'acide acétique à 10 O/o, puis on le filtre.
On lave le filtrat à l'éther et on rend la solution basique avec 4 ml d'une solution aqueuse de soude à 50 /o, puis on procède à une extraction à l'éther. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium.
On élimine le solvant et on obtient 3,50 g d'un produit huileux (avec un rendement de 80 oxo). On neutralise ce résidu avec de l'acide chlorhydrique dans du méthanol absolu. A cette solution, on ajoute de l'acétate d'éthyle et on concentre la solution par évaporation sous une pression réduite. On obtient ainsi des aiguilles de chlorhydrate de 3 - diméthylaminopropyloxy - 1H - in - dazole. Le point de fusion de ce composé, après purification par recristallisation, se situe entre 190-1910 C et n'est pas abaissé lorsqu'on le mélange avec le produit obtenu dans l'exemple 1.
De plus, ce produit a le même spectre d'absorption des rayons infrarouges que celui de l'exemple 1.
Exemple 3: 3-B-dimérhylaminoéthoxy-IH-indazole
On dissout 2,68 g d'indazolone dans 30 ml d'ammoniaque liquide dans un récipient de réaction. On ajoute 20 mg de nitrate ferrique et 0,51 g de sodium métallique à la solution, puis on la laisse reposer à la température ambiante pendant environ une heure. On ajoute ensuite 30 ml de dioxane anhydre à la solution, puis on élimine complètement l'ammoniaque liquide par évaporation; on ajoute 2,58 g de chlorure de ,-diméthylaminoéthyle obtenu par distillation à la solution et on chauffe sous reflux pendant cinq heures.
Quand la réaction est achevée, on élimine le solvant par évaporation sous pression réduite. On dissout le résidu dans 15 ml d'acide chlorhydrique à 10 oxo et on le lave à l'éther. On rend cette solution basique avec une solution aqueuse de soude à 30 o/o, puis on la soumet à une extraction à l'éther. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium. On évapore ensuite le solvant et on obtient 3,57 g de produit brut (avec un rendement de 87 O/o). On purifie ce produit brut dans une colonne de chromatographie et l'on obtient 2,11 g d'une base libre huileuse (avec un rendement de 59 O/o de la chromatographie).
Le chlorhydrate de ce composé fond à 174-175,5 C et une analyse élémentaire, ainsi qu'un examen de son spectre d'absorption aux rayons infrarouges donnent les résultats suivants:
Formule brute: C1lHle,N3OCl
Poids formulaire: 241,723
Analyse élémentaire:
C H N Cl
Calculé o/o 54,66 6,67 17,38 14,76
Trouvé o/o 54,84 7,07 17,03 14,79
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr):
Nombre d'ondes en cm
pour -NH 3180
C=N 1510
Exemple 4: 3-y-diméthylaminopropyloxy- iH-indazole
On ajoute 2,68 g d'indazolone à 0,86 g d'amidure de sodium et 16 ml de dioxane anhydre et on chauffe sous reflux pendant 1 heure et demie.
A ce mélange, on ajoute 2,92 g de chlorure distillé de y-diméthylaminopropyle et 8 ml de dioxane anhydre, puis on chauffe sous reflux pendant 10 heures.
On élimine le solvant par évaporation sous pression réduite et on dissout le résidu dans 20 ml d'acide chlorhydrique à 100/o, puis on lave à l'éther. On rend la solution basique avec 9ml d'une solution aqueuse de soude à 20 oxo et on la soumet à une extraction à l'éther.
On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium. On évapore ensuite le solvant et on obtient 3,53 g d'un produit huileux (avec un rendement de 80,5 /o). On purifie ce produit dans une colonne de chromatographie utilisant du gel de silice et on obtient 2,09g de 3-y-diméthylaminopropyloxy-1H-indazole pur huileux (avec un rendement de 59,2 o/o de la chromatographie).
On prépare le chlorhydrate de ce composé à partir d'une solution d'acide chlorhydrique dans le méthanol absolu et son point de fusion est de 190 à 1920 C. De plus, le point de fusion de ce produit n'est pas abaissé lorsqu'on le mélange avec le produit obtenu dans l'exemple 1.
Exemple 5: 3-y-diméthylaminopropyloxy-iH-indazole
On ajoute 2,68 g d'indazolone à 0,86 g d'amidure de sodium et 16ml de xylène anhydre et on chauffe sous reflux pendant deux heures et demie. On ajoute 2,92 g de chlorure de y-diméthylaminopropyle fraîchement distillé et 8 ml de xylène anhydre et on chauffe sous reflux pendant 5 heures. On refroidit le mélange de réaction et on le soumet à une extraction avec 50 ml d'acide chlorhydrique à 10 O/o. On rend cette solution basique avec 13 ml d'une solution aqueuse de soude à 20 oxo et on la soumet à une extraction à l'éther. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium.
On évapore ensuite le solvant pour obtenir 3,35 g d'un produit brut huileux (avec un rendement de 76,5 O/o).
On purifie ce produit brut dans une colonne de chromatographie à gel de silice et on obtient 1,79 g de 3-u- diméthylaminopropyloxy- 1H-indazole pur huileux (avec un rendement de 53,3 O/o de la chromatographie). Le point de fusion du chlorhydrate de ce composé est de 192 à 1930 C et n'est pas abaissé lorsqu'on le mélange avec le produit obtenu dans l'exemple 1. De plus, ce produit a le même spectre d'absorption des rayons infrarouges que celui de l'exemple 1.
Exemple 6: 3-fi-diéthylaminoéthoxy-lH-indazole
On dissout 459,7 mg de sodium métallique dans 50 mi d'alcool éthylique absolu. A cette solution, on ajoute 2,68 g d'indazolone.
On soumet ensuite cette solution à une évaporation sous une pression réduite et on obtient une poudre jaunâtre. On broie cette poudre et on la mélange à 3,26 g de chlorure de ,8-diéthylaminoéthyle fraîchement distillé et à 60 ml de dioxane anhydre, puis on chauffe sous reflux pendant cinq heures.
On évapore le solvant sous une pression réduite, puis on dissout le résidu dans 15 ml d'acide chlorhydrique à 10 O/o et on le lave avec de l'éther. On rend la solution basique avec 6ml d'une solution aqueuse de soude à 30 O/o et on procède à une extraction à l'éther. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium. On évapore le solvant et on obtient 3,66 g de produit brut (avec un rendement de 78,40/o).
On purifie ce produit brut dans une colonne de chromatographie à alumine et on obtient 2,75 g de 3-p-di- éthylaminoéthoxy-1H-indazole sous la forme de cristaux (avec un rendement de 75 o/o de la chromatographie). Le chlorhydrate de ce composé fond à 154-1550 C et une analyse élémentaire suivie d'un examen de son spectre d'absorption aux rayons infrarouges donnent les résultats suivants
Formule brute: Ct3H20N3OCI
Poids formulaire:
269,776
Analyse élémentaire:
C H N Cl
Calculé o/o 57,88 7,47 15,58 13,14
Trouvé o/o 57,84 7,63 15,41 12,09
Spectre d'absorption des rayons infrarouges:
Nombre d'ondes en cm-t
pour NH 3170
-C = N 1515
Exemple 7: 3-y-diméthylaminopiopyloxy- IH-indazole
On fait réagir 2,68 g d'indazolone avec 0,78 g de potassium métallique et 20g de nitrate ferrique dans 30ml d'ammoniaque liquide pendant une heure, puis on ajoute 30 ml de n-butanol. On élimine ensuite complètement l'ammoniaque liquide par évaporation et on ajoute 2,92g de chlorure de y-diméthylaminopropyle à la solution.
On fait bouillir ce mélange sous reflux pendant cinq heures et l'on obtient 2,10 g d'un produit brut (avec un rendement de 48 /o). On On purifie ce produit brut par chromatographie sur du gel de silice et on obtient du 3-y- diméthylaminopropyloxy -1H-indazole pur huileux.
Le spectre d'absorption des rayons infrarouges de ce composé est le suivant:
Nombre d'ondes en cm-1
pour -NH 3150
C=N 1520
Exemple 8: 3-y-diméthylaminopropyloxy- iH-indazole
On dissout 0,48 g de sodium métallique et 2,68 g d'indazolone dans 72 ml de méthanol absolu. On obtient ainsi une poudre jaunâtre après évaporation du méthanol.
A cette poudre jaunâtre, on ajoute 60ml de diméthylformamide dans lesquels 2,92g de chlorure de r-di- méthylaminopropyl ont été dissous. On chauffe cette solution sous reflux pendant 5 heures et on obtient ainsi 2,28 g d'un produit brut (avec un rendement de 52 /o).
On purifie ce produit brut par chromatographie sur gel de silice et on obtient du 3-y-diméthylaminopropyloxy 1H-indazole pur huileux. Le spectre d'absorption des rayons infrarouges de ce composé présente les caractéristiques d'absorption suivantes:
Nombre d'ondes en cm-
pour -NH 3150
-C = N 1520