La presente invention a pour objet un procédé de preparation d'α-aminoalcools de formule generale I:
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dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou une chaine alcoyle droite ou ramifiée contenant de 1 ä 5 atomes de carbone, et leurs sels d'addition d'acide. Des exemples de ces sels sont le chlorhydrate, le bromhydrate, I'iodhydrate, le sulfate, le phosphate, le methane- sulfonate, le cyclohexylsulfonate, le p-toluènesulfonate, etc. A partir de ces sels on peut obtenir les bases libres correspondantes, en traitant le sel choisi avec une quantité équimoléculaire d'un agent basique approprié, par exemple un hydroxyde de metal alcalin.
La plupart des procédés utilisés jusqu'ä maintenant pour la synthese des dérivates d'α-aminoalcools consistent pratiquement en la reduction catalytique des a-nitroalcools correspondants.
Bien que les rendements du stade réducteur soient en general tout à fait bons, la preparation des a-nitroalcools de depart est tout à fait fastidieuse et difficile, notamment pour ce qui est de la synthese de ceux qui sont inferieurs, qui sont des liquides tres sensibles à la chaleur et qu'on ne peut pas isoler avantageusement par distillation du milieu reactionnel dans lequel ils sont préparés en faisant reagir un 1-nitroalcane approprié avec le formaldehyde dans des conditions chimiques analogues ä celles de la condensation d'un aldol [voir par exemple le brevet d'Allemagne de rEst N 58516 et Basic Principles of Organic Chemistry , page 680, de J.D. Roberts et M.C. Caserio, W.A. Benjamin Inc., New York Amsterdam (1965)].
En outre il est aussi connu que des procédés appropriés pour introduire le groupe -NO2 exclusivement sur la position désirée d'une chaine alcoyle n'existent pas en general; en fait la nitration d'un alcane est une reaction non spécifique avec un mécanisme d'un radical qui donne comme produits finals des melanges complexes de dérivés mono- et poly-substitués, même avec un nombre d'atomes de carbone inleneur à celui de l'alcane de depart, qu'on ne peut isoler que tres difficilement par distillation fractionnee.
Il est donc clair que les anciens procédé de preparation des α-aminoalcools presentent plusieurs desavantages qui les rendent non économiques principalement à cause de la perte en matieres de départ et intermédiaires utiles, et de la nécessité d'opérer dans des conditions severement reglers: en d'autres termes, etant donne les rendements globaux bas.
D'autre part, un procédé commode de preparation des a-amino- alcools est tout à fait souhaitable, surtout lorsqu'on considere que le composé de formule I ci-dessus dans laquelle R est un groupe ethyle est le composé intermédiaire cle pour la preparation de la substance antituberculeuse bien connue qui est le (+ kN,N'-bis- (1-hydroxy-2-butyl)-1,2-diaminoéthane (ethambutol).
Donc la presente invention a pour objet principal un nouveau procédé simple et utile pour la préparation des a-aminoalcools de formule I ci-dessus.
Ainsi, dans le present procédé, on utilise comme matiere de depart des produits peu couteux qu'on trouve dans le commerce et on a aussi trouve que la conversion d'un produit intermediaire en un deuxieme produit intermediaire selon le schema esquissé plus bas a lieu si doucement qu'on obtient les composés de formule I ci-dessus finals avec des rendements généralement supérieurs à
75%.
On peut representer le procédé par le schema à trois stades suivants:
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où R a la signification ci-dessus, R' est un groupe benzyle ou
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oil R" et R"' sont choisis independamment parmi 1'atome d'hydrogene et un groupe alcoyle contenant de 1 ä 4 atomes de carbone, et Hal represente un atome d'halogene qui est le chlore ou le brome.
Tandis que le procédé peut avoir lieu avec une grande variété d'oxydes de 1,2-alcoylène de formule
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et des alcools de formule R'- OH, on a trouve qu'on obtient d'excellents resultats lorsqu'on utilise le 1,2-epoxybutane et ralcooi benzylique comme corps en reaction. Ainsi, conformément au stade 1) du schema ci-dessus, on fait reagir un composé de formule I avec un alcool de formule R'OH en presence d'un solvant organique qu'on peut choisir par exemple parmi le benzene, acetate d'éthyle, le diethylether, le tetrahydrofuranne, etc.; avantageusement on peut utiliser un exces de raicool lui-meme comme solvant.
On utilise habituellement un exces d'environ 5 à environ 7 équivalents molaires de ralcool.
Une quantité catalytique d'un catalyseur basique, par exemple d'un metal alcalin est nécessaire pour accélérer le stade de condensation qui peut avoir lieu dans une vaste gamme de temperature, et de préférence entre environ 140 C et environ 170 C.
La réaction est generalement complète après 2 à 4 h, puis on met en contact le composé de formule III obtenu avec un léger exces d'un halogenure de rapide p-toluènesulfonique en general le chlorure de p-toluènesulfonyle, selon le stade 2) du schema esquissé plus haut. Dans ce cas, la presence d'une base est nécessaire, pour bloquer acide halogenhydrique qui se forme au cours de la réaction. Des bases appropriées dans ce but sont les bases organiques tertiaires contenant de razote, par exemple des tri-alcoylamines dans lesquelles le groupe alcoyle comprend de 1 à 4 atomes de carbon. Cependant on utilise de préférence la pyridine ou ses dérivés methyle puisqu'ils agissent aussi bien comme agents fixateurs d'acide que comme solvants.
On conduit la reaction de sulfonylation à des temperatures comprises habituellement entre environ -5 C et environ 20 C, et eile est complete apres environ 24 h. II se forme le composé de formule IV, qu'on traite dans un systeme ferme selon le stade 3) du schema propose, avec un fort excès d'ammoniac gazeux (par exemple un exces d'environ 40 à environ 60 molaires ou plus) sous pression, à une temperature variant d'environ 95 C à environ 120 C, en presence d'un solvant organique inerte qui est choisi avantageusement parmi des alcanols aliphatiques ayant de 1 à 4 atomes de carbone, le tétrahydro- furanne, le dioxanne, etc. Pendant ce stade, initialement la pression d'ammoniac augmente puis diminue dans une certaine mesure lorsque rammoniac n'est plus absorbé.
Apres refroidissement, on melange le melange réactionnel avec une certaine quantité d'un hydroxyde de metal alcalin, puis on conduit plusieurs extractions au benzene et ensuite avec une grande quantité de solution aqueuse froide d'acide chlorhydrique. On chauffe à reflux la portion acide pendant environ 2 à 4 h jusqu'à ce qu'une huile se separe qui consiste essentiellement en une substance de formule R'-Hal dans laquelle R' et Hai ont la signification ci-dessus, qu'on enleve du milieu reactionnel par distillation en phase vapeur. On travaille le residu en procedant selon des procédés connus du metier, et ainsi on obtient le composé de formule I sous forme de son chlorhydrate.
Si on le desire, on peut preparer la base libre selon des procédés connus, en traitant par exemple ce chlorhydrate avec une quantité équimoléculaire d'une base, par exemple un hydroxyde de metal alcaiin.
Il résulte du schéma réactionnel ci-dessus qu'on obtient généralement les composés de formule I ou leurs sels d'addition d'acide en tant que mélange des deux isomeres optiquement actifs possibles, à cause de la presence de l'atome de carbone asymétrique portant le groupe amino.
La separation des deux isomeres en leurs formes optiquement actives pures est aussi à la portée de rinvention. On obtient ce dédoublement selon des procédés connus, tels que par exemple la formation de sels ayant des solubilités differentes avec des acides optiquement actifs. Des acides appropriés sont acide mandélique, malique, camphre-sulfonique, glutamique, etc. On peut séparer les sels obtenus par cristillisation fractionnée et isoler les isomères optiquement actifs purs libres du sel correspondant par la reaction avec une quantité appropriée d'un agent alcalin.
L'exemple suivant illustre une forme d'exécution préférée du présent procédé.
Exemple:
Préparation du 2-amino-1-butanol
A) I-benzyloxy-2-butanol
On verse 15,4 g (0,67 mole) de sodium dans un ballon contenant 3500 g (35,2 moles) d'alcool benzylique sous une atmosphere d'azote.
Lorsque le sodium est dissous, on amène la temperature à 160 C, puis on ajoute goutte à goutte 481 g (6,7 moles) de 1,2-époxybutane.
On maintient la temperature à 160 C pendant le temps d'addition qui est d'approximativement 2 h. Ensuite on abaisse la température à 120 C et on chasse par distillation l'excès de 1,2-époxybutane de depart; on ajoute alors 33,8 g (0,335 mole) d'acide sulfurique concentre et 36 ml d'eau au melange reactionnel et on separe par filtration le sulfate de sodium obtenu. On distille le filtrat sous pression réduite, et on isole ainsi le 1-benzyloxy-2-butanol pur avec un rendement de 90%. II bout à 128-132 C/6 mm de Hg.
B) p-toluènesulfonate de l-benzyloxy-2-butanol
A une solution de 1000 g (5,45 moles) de 1-benzyloxy-2-butanol dans 2000 ml de pyridine, on ajoute 1170 g (6,04 moles) de chiorure de p-toluènesulfonyle par petites portions au cours d'environ 30 mn à la temperature ordinaire. Pendant addition la temperature s'élève, mais on la maintient à la temperature ordinaire en refroidissant le melange réactionnel au moyen d'une circulation extérieure d'eau glacée; on agite alors vigoureusement la solution, toujours à la temperature ordinaire, pendant environ 16 à 20 h. Après l'avoir refroidie à 0 C, on verse la solution dans de l'eau glacée et une huile précipite qu'on separe de la phase aqueuse par décantation.
On extrait deux fois au benzene la portion aqueuse restante; puis on réunit les phases huileuse et benzénique et on refroidit la solution benzénique obtenue jusqu'ä environ 10 C. Ensuite, on lave cette solution organique avec de l'acide chlorhydrique concentre, puis avec une solution saturee de bicarbonate de sodium et finalement avec de l'eau, et on la sèche sur du sulfate de sodium. Après distillation du solvant on obtient un residu qui est le p-toulène- sulfonate de 1-benzyloxy-2-butanol qui se décompose à la distillation. Le rendement de ce stade est de 100%.
C) 2-amino-1-butanol
On verse 2700 ml d'ethanol et 900 g (2,7 moles) de p-toluène- sulfonate de 1-benzyloxy-2-butanol dans un autoclave, puis on ajoute 800 g (47 moles) d'ammoniac gazeux jusqu'à ce qu'on atteigne une pression d'environ 5 atmosphères. On laisse la temperature s'élever jusqu'ä environ 100 ä 110 C tout en agitant le melange réactionnel et on atteint une pression d'ammoniac de 25 à 26 atmosphères, qui diminue ensuite jusqu'ä 22 à 23 lorsque l'absorption d'ammoniac a cesse.
On laisse refroidir le melange réactionnel, on chasse l'ammoniac n'ayant pas réagi, et on verse le residu obtenu dans un ballon, on le concentre sous vide et on le dissout avec une solution de 116 g (2,9 moles) d'hydroxyde de sodium dans 665 ml d'eau. On extrait la solution alcaline aqueuse à de nombreuses reprises avec du benzene, on lave la phase organique avec de reau puis on l'extrait trois fois avec 600 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 25% froide. On reunit les extraits acides et on chauffe à reflux le mélange obtenu pendant 2 à 3 h. Au cours de ce stade une huile se separe, qui consiste en chlorure de benzyle, qu'on separe du milieu Réactionnel par distillation en phase vapeur.
On concentre sous vide la phase aqueuse restante jusqu'ä un volume reduit, on extrait au benzene le residu huileux obtenu, et on refroidit la solution benzénique jusqu'ä environ 5 C jusqu'ä ce qu'il se forme un précipité solide cristallin qu'on separe par filtration et qu'on seche sur du pentoxyde de phosphore. Le rendement de ce stade est de 77%.
Le composé obtenu est le chlorhydrate de 2-amino-1-butanol (qui fond à 78 à 80 C).
Pour obtenir le 2-amino-1-butanol libre, on ajoute 46,2 g (1,122 mole) d'hydroxyde de sodium à 1,103 ml d'ethanol absolu et on chauffe à reflux le melange obtenu jusqu'ä dissolution de l'hydroxyde de sodium. A cette solution chaude on ajoute 144,5 g (1,122 mole) de chlorhydrate de 2-amino-1-butanol en agitant, pendant environ 30 mn, puis on refroidit de nouveau jusqu'ä environ -10 C.
On separe par filtration le chlorure de sodium formé. on concentre le filtrat jusqu'à un petit volume sous vide. On distille le residu sous pression reduite et on obtient ainsi le 2-amino1-butanol avec un rendement de 98,5%. II bout à 178 C.
The present invention relates to a process for preparing α-aminoalcohols of general formula I:
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wherein R is hydrogen or a straight or branched alkyl chain containing 1 to 5 carbon atoms, and their acid addition salts. Examples of these salts are hydrochloride, hydrobromide, hydrochloride, sulfate, phosphate, methanesulfonate, cyclohexylsulfonate, p-toluenesulfonate, etc. From these salts, the corresponding free bases can be obtained by treating the selected salt with an equimolecular amount of a suitable basic agent, for example an alkali metal hydroxide.
Most of the processes heretofore used for the synthesis of α-aminoalcohol derivatives consist essentially of the catalytic reduction of the corresponding α-nitroalcohols.
Although the yields of the reducing stage are in general quite good, the preparation of the starting a-nitroalcohols is quite tedious and difficult, especially as regards the synthesis of those which are inferior, which are very liquids. sensitive to heat and which cannot advantageously be isolated by distillation from the reaction medium in which they are prepared by reacting an appropriate 1-nitroalkane with formaldehyde under chemical conditions analogous to those of the condensation of an aldol [see eg German Patent No. 58516 and Basic Principles of Organic Chemistry, page 680, by JD Roberts and MC Caserio, WA Benjamin Inc., New York Amsterdam (1965)].
In addition it is also known that suitable methods for introducing the -NO2 group exclusively at the desired position of an alkyl chain do not generally exist; in fact the nitration of an alkane is a nonspecific reaction with a radical mechanism which gives as end products complex mixtures of mono- and poly-substituted derivatives, even with a number of carbon atoms less than that of the starting alkane, which can only be isolated with great difficulty by fractional distillation.
It is therefore clear that the old processes for the preparation of α-aminoalcohols present several disadvantages which make them uneconomic mainly because of the loss of useful starting materials and intermediates, and of the need to operate under severely regulated conditions: in other words, given the low overall returns.
On the other hand, a convenient process for the preparation of α-amino alcohols is highly desirable, especially when considering that the compound of formula I above wherein R is an ethyl group is the key intermediate for the preparation. preparation of the well-known anti-tuberculosis substance which is (+ kN, N'-bis- (1-hydroxy-2-butyl) -1,2-diaminoethane (ethambutol).
Thus, the main object of the present invention is a new simple and useful process for the preparation of the α-aminoalcohols of formula I above.
Thus, in the present process, inexpensive products which are commercially available are used as starting material and it has also been found that the conversion of an intermediate product into a second intermediate product according to the scheme outlined below takes place. so slowly that the final compounds of formula I above are obtained with yields generally greater than
75%.
We can represent the process by the following three stages diagram:
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where R has the meaning above, R 'is a benzyl group or
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where R "and R" 'are independently selected from a hydrogen atom and an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms, and Hal represents a halogen atom which is chlorine or bromine.
While the process can take place with a wide variety of 1,2-alkylene oxides of the formula
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and alcohols of the formula R'-OH, excellent results have been found to be obtained when 1,2-epoxybutane and benzyl alcohol are used as the reactant. Thus, in accordance with stage 1) of the above diagram, a compound of formula I is reacted with an alcohol of formula R′OH in the presence of an organic solvent which can be chosen, for example, from benzene, acetate of ethyl, diethylether, tetrahydrofuran, etc .; advantageously, an excess of raicool itself can be used as a solvent.
Usually about 5 to about 7 molar equivalents of alcohol is used.
A catalytic amount of a basic catalyst, for example an alkali metal is required to accelerate the condensation stage which can take place over a wide range of temperatures, and preferably between about 140 C and about 170 C.
The reaction is generally complete after 2 to 4 h, then the compound of formula III obtained is brought into contact with a slight excess of a rapid p-toluenesulfonic halide, generally p-toluenesulfonyl chloride, according to stage 2) of diagram sketched above. In this case, the presence of a base is necessary, to block the hydrohalic acid which forms during the reaction. Suitable bases for this purpose are tertiary organic nitrogen-containing bases, for example tri-alkylamines in which the alkyl group comprises from 1 to 4 carbon atoms. However, pyridine or its methyl derivatives are preferably used since they act both as acid scavengers and as solvents.
The sulfonylation reaction is carried out at temperatures usually between about -5 ° C and about 20 ° C., and it is complete after about 24 hours. The compound of formula IV is formed, which is treated in a closed system according to stage 3) of the proposed scheme, with a strong excess of gaseous ammonia (for example an excess of about 40 to about 60 molars or more) under pressure, at a temperature varying from approximately 95 ° C. to approximately 120 ° C., in the presence of an inert organic solvent which is advantageously chosen from aliphatic alkanols having from 1 to 4 carbon atoms, tetrahydrofuran, dioxane, etc. During this stage, initially the ammonia pressure increases and then decreases to some extent when the ammonia is no longer absorbed.
After cooling, the reaction mixture is mixed with a certain amount of an alkali metal hydroxide, then several extractions are carried out with benzene and then with a large amount of cold aqueous hydrochloric acid solution. The acid portion is refluxed for about 2 to 4 hours until an oil separates out which consists essentially of a substance of the formula R'-Hal in which R 'and Hai have the meanings above, which the reaction medium is removed by vapor phase distillation. The residue is worked by proceeding according to methods known in the art, and thus the compound of formula I is obtained in the form of its hydrochloride.
If desired, the free base can be prepared according to known methods, for example by treating this hydrochloride with an equimolecular amount of a base, for example an alkali metal hydroxide.
It follows from the above reaction scheme that the compounds of formula I or their acid addition salts are generally obtained as a mixture of the two possible optically active isomers, due to the presence of the asymmetric carbon atom. bearing the amino group.
The separation of the two isomers into their pure optically active forms is also within the scope of the invention. This resolution is obtained according to known processes, such as for example the formation of salts having different solubilities with optically active acids. Suitable acids are mandelic, malic, camphor-sulfonic, glutamic, etc. The salts obtained can be separated by fractional crystallization and the free pure optically active isomers of the corresponding salt can be isolated by reaction with an appropriate amount of an alkaline agent.
The following example illustrates a preferred embodiment of the present method.
Example:
Preparation of 2-amino-1-butanol
A) I-benzyloxy-2-butanol
15.4 g (0.67 mol) of sodium are poured into a flask containing 3500 g (35.2 mol) of benzyl alcohol under a nitrogen atmosphere.
When the sodium is dissolved, the temperature is brought to 160 C, then 481 g (6.7 moles) of 1,2-epoxybutane are added dropwise.
The temperature is maintained at 160 ° C. during the addition time which is approximately 2 hours. Then the temperature is lowered to 120 ° C. and the excess starting 1,2-epoxybutane is distilled off; 33.8 g (0.335 mol) of concentrated sulfuric acid and 36 ml of water are then added to the reaction mixture and the sodium sulfate obtained is separated by filtration. The filtrate is distilled off under reduced pressure, and the pure 1-benzyloxy-2-butanol is thus isolated in a yield of 90%. It boils at 128-132 C / 6 mm Hg.
B) 1-Benzyloxy-2-butanol p-toluenesulfonate
To a solution of 1000 g (5.45 moles) of 1-benzyloxy-2-butanol in 2000 ml of pyridine is added 1170 g (6.04 moles) of p-toluenesulfonyl chloride in small portions over the course of about 30 minutes at ordinary temperature. During the addition the temperature rises, but it is maintained at the ordinary temperature by cooling the reaction mixture by means of an external circulation of ice water; the solution is then stirred vigorously, still at room temperature, for about 16 to 20 hours. After having cooled to 0 C, the solution is poured into ice-cold water and an oil precipitates which is separated from the aqueous phase by decantation.
The remaining aqueous portion is extracted twice with benzene; then the oily and benzene phases are combined and the benzene solution obtained is cooled to about 10 C. Then this organic solution is washed with concentrated hydrochloric acid, then with a saturated solution of sodium bicarbonate and finally with sodium bicarbonate. water, and dried over sodium sulfate. After distillation of the solvent, a residue is obtained which is 1-benzyloxy-2-butanol p-toulenesulphonate which decomposes on distillation. The yield of this stage is 100%.
C) 2-amino-1-butanol
2700 ml of ethanol and 900 g (2.7 moles) of 1-benzyloxy-2-butanol p-toluenesulphonate are poured into an autoclave, then 800 g (47 moles) of gaseous ammonia are added until that we reach a pressure of about 5 atmospheres. The temperature is allowed to rise to about 100-110 ° C. while stirring the reaction mixture and an ammonia pressure of 25-26 atmospheres is reached, which then decreases to 22-23 when absorption of ammonia. ammonia has ceased.
The reaction mixture is allowed to cool, the unreacted ammonia is removed, and the residue obtained is poured into a flask, concentrated in vacuo and dissolved with a solution of 116 g (2.9 moles) of sodium hydroxide in 665 ml of water. The aqueous alkaline solution was extracted many times with benzene, the organic phase was washed with water and then extracted three times with 600 ml of a cold 25% aqueous hydrochloric acid solution. The acid extracts are combined and the mixture obtained is heated under reflux for 2 to 3 h. During this stage an oil separates, which consists of benzyl chloride, which is separated from the reaction medium by vapor phase distillation.
The remaining aqueous phase is concentrated in vacuo to a reduced volume, the oily residue obtained is extracted with benzene, and the benzene solution is cooled to about 5 ° C. until a crystalline solid precipitate forms. 'separated by filtration and dried over phosphorus pentoxide. The yield at this stage is 77%.
The compound obtained is 2-amino-1-butanol hydrochloride (which melts at 78 to 80 ° C.).
To obtain the free 2-amino-1-butanol, 46.2 g (1.122 mol) of sodium hydroxide are added to 1.103 ml of absolute ethanol and the mixture obtained is refluxed until the hydroxide has dissolved. sodium. To this hot solution is added 144.5 g (1.122 mole) of 2-amino-1-butanol hydrochloride with stirring, for about 30 min, then cooled again to about -10 ° C.
The sodium chloride formed is separated by filtration. the filtrate is concentrated to a small volume in vacuo. The residue is distilled off under reduced pressure and 2-amino1-butanol is thus obtained with a yield of 98.5%. It boils at 178 C.