La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation d'un nouveau dérivé de l'acide phényl alcanoïque. On a trouvé dans celui-ci des propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques qui sont surprenantes, sans compter qu'il ne présente pas les désavantages qu'offrent des compositions thérapeutiques du même genre, telles que l'acide acétyl salicylique, la phényl butazone et les corticostéroïdes.
Il a été trouvé que les composés répondant à la formule générale I
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dans lesquels R1 = isobutyle, R2 éthyle et M représente de l'hydrogène, ainsi que les sels non toxiques dudit acide aussi bien organiques qu'inorganiques, avaient les propriétés citées plus haut et surtout présentaient des toxicités extrêmement basses qui n'irritaient en aucune manière la muqueuse gastrique, même au cours de traitements prolongés, contrairement à ce qui se passe avec les anti-inflammatoires classiques.
Etant donné que son point de fusion est bas, le composé obtenu par le procédé de cette invention peut être administré de préférence sous forme de sel, soit par exemple de sel sodique, dont le point de fusion se situe entre 188 et 191 C, soit de sel calcique.
On peut se rendre compte des propriétés pharmacologiques de ce nouveau composé en jetant un coup d'oeil sur le tableau 1, où le produit obtenu selon le procédé de cette invention est appelé par son nom international Butibufen, qui est recommandé par l'OMS (Organisation Mondiale de la Santé). Le résultat le plus remarquable qu'il y a lieu de noter sur ce tableau, c'est le fait que la capacité ulcérogène du produit est environ sept fois plus petite que celle de la phényl butazone, tout en ayant une activité antiinflammatoire qui est comparable à celle de cette dernière.
Les tests pharmacologiques qui ont été utilisés pour déterminer son activité anti-inflammatoire et analgésique sont respectivement ceux qui ont été décrits par Winter et ses collaborateurs dans Proc. Soc. Exp. Biol. Med. , 111, 544 (1962) et par Haffner et ses collaborateurs dans Deutsch. Med. Wochr. , 55, 731 (1969). Quant au test pharmacologique dont on s'est servi pour déterminer sa capacité ulcérogéne, c'est celui qui a été décrit par
Wong et ses collaborateurs, dans J. Pharmacol. Exp. Ther. , 181,127(1973).
Les préparations pharmaceutiques contenant ce produit sont surtout prévues pour être administrées par voie orale (sous forme de capsules qui contiennent entre 200 et 400 mg du produit, ou sous forme de sirop), ou par voie rectale (sous forme de suppositoires qui contiennent entre 500 et 700 mg du produit), ainsi que pour être utilisées comme médicaments topiques.
En résumé, il a été trouvé que non seulement l'acide mais encore les sels de cet acide sont supérieurs à la phényl butazone et à l'acide acétyl salicylique, en ce sens qu'ils nous prouvent qu'en comparaison avec eux ils offrent pour le moins l'un ou l'autre des avantages suivants:
a) ils sont moins toxiques;
b) ils sont beaucoup moins ulcérogènes;
c) ils ont une force thérapeutique de loin supérieure;
d) les sels sont très solubles et, de ce fait, ils s'avèrent très utiles pour la préparation de compositions à prendre par voie orale.
La préparation de l'acide 2(Sisobutyle phényl)butyrique peut être menée à bonne fin à partir du p-isobutyle phényl acétonitrile qui peut être obtenu au moyen de procédés connus, tels que la chlorométhylation, avec du paraformaldéhyde et du Cl2Zn, de l'isobutyle benzol, suivi d'un traitement avec du cyanure du chlorure obtenu.
Selon l'invention, ce nitrile est traité avec du carbonate de diéthyle et de l'éthoxyde sodique, de manière à obtenir le cyanacétate (II).
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où R1 = isobutyle.
Ce composé II est éthylé en milieu basique avec de l'iodure d'éthyle pour donner le composé III.
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Ce nitrile est facilement hydrolysé et décarboxylé en milieu acide au nitrile éthylé en x de formule (IV).
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lequel par hydrolyse est transformé en le produit voulu de formule (I)
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Le procédé d'obtention se trouve expliqué en détail dans l'exemple qui est donné ci-après.
Exemple 1:
Dans un réacteur de 700 ml, qui est doté d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un entonnoir à clé et d'un appareil de distillation qui comporte une colonne de 19 cm remplie d'anneaux Feske, on fait chauffer 52 grammes de nitrile et 230 grammes de carbonate de diéthyle. Quand on atteint la température de 901 C, on ajoute goutte à goutte l'EtONa qui aura été récemment préparé avec 9,2 grammes de Na et 200 ml d'éthanol absolu. On observe la distillation d'un liquide entre 78 et 80' C. Lorsqu'il s'est presque tout à fait distillé, on observe que la température atteint entre 120 et 130 C. On la maintient à ce niveau durant une heure moyennant une agitation vigoureuse.
On sépare l'équipement du chauffeur et on entoure le matras avec de la glace broyée sans sel. Tout en agitant le mélange, on y ajoute 35 ml d'acide acétique glacial et ensuite 130 ml de H2O. On sépare les deux phases, on extrait l'ester cyanacétique avec de l'éther, on le lave avec du CO3HNa, H2O et on le sèche sur du
SO4Mg anhydre.
Une fois sec, on le filtre, on en élimine le dissolvant et on le distille. On recueille d'abord du carbonate de diéthyle et ensuite le produit qui passe entre 150 et 155"C/1 mm Hg. On obtient 58 grammes d'un liquide incolore ou quelque peu jaunâtre, qui correspond à un rendement de 80%.
Dans un matras de 700 ml, qui est doté d'un agitateur, d'un entonnoir à clé, d'un thermomètre, d'un réfrigérant de reflux et d'une entrée de gaz, on place 150 cm3 d'éthanol absolu. On branche l'agitateur et l'on ajoute avec précaution et sous N2 5 grammes de sodium en petits morceaux, et l'on attend qu'ils soient tout à fait dissous. A la température de 50 , on ajoute goutte à goutte 52 grammes du nitrile précédent (II) qu'on aura dissous, moyennant agitation et sans arrêter le passage du gaz, dans 50 cm3 d'éthanol absolu. On y ajoute ensuite 81 grammes d'iodure d'éthyle et l'on chauffe le mélange à reflux durant deux heures et demie, avec agitation et sans N2. Le mélange aura pris de la sorte une couleur blanchâtre.
On élimine dans le vide l'ètha- nol et l'iodure d'éthyle, et l'on dilue le résidu dans une quantité d'eau égale au triple de son volume. On extrait l'ester cyanacétique avec trois fois 50 cm3 d'éther. On lave les extraits avec une solution de 20% de SO4HNa dans de l'eau et on les séche sur du SO4Mg anhydre.
On filtre, on élimine l'éther et on dilue le résidu, de telle sorte qu'on obtient 45 grammes du produit (III) à une température entre 150 et 155"C/3 mm Hg (78%).
Dans un réacteur qui a une capacité de deux litres, qui est doté d'un agitateur et d'un réfrigérant de reflux, on place 129 grammes du composé précédent (III) et 980 ml de KOH méthanolique à 20%. Puis, on chauffe le mélange à une température de 40' C et on l'agite durant une heure à cette température. Tout en l'agitant, on fait refluer le mélange pendant trois heures supplémentaires et l'on y observe l'apparition d'un précipité blanc.
On le verse sur un litre et demi d'eau et on l'acidule jusqu'à un indice pH de 2,5 avec ClH 1:1 et en l'agitant. On observe alors le dégagement de CO2. On extrait le nitrile avec de l'éther, on lave l'extrait avec du CO3HNa saturé, puis avec de l'eau jusqu'à un indice pH 6, on le séche sur du SO4Mg et on le distille. On recueille de la sorte 86,5 grammes de produit, qui passent entre 124 et l28C/l,5 mm Hg. Rendement de 91%.
Dans un matras de 250 ml, qui est doté d'un agitateur et d'un réfrigérant de reflux, on place 40 grammes du nitrile précédent.
On y ajoute 78 ml d'une solution qui aura été préparée récemment avec 28 grammes de NaOH solide et 25 ml d'eau distillée. On complète ce mélange avec du méthanol à concurrence de 100 ml et, tout en l'agitant, on chauffe ce mélange à reflux pendant 9 heures.
On distille le méthanol et une partie de l'eau. On laisse refroidir et l'on observe l'apparition du sel sodique. On y ajoute 150 ml d'eau, on lave la phase aqueuse avec deux fois 25 ml d'éther et
I'on ajoute du chlorure de sodium (36 grammes pour 10 ml) jusqu'à ce que le sel se précipite.
On fait refroidir à une température de 5 C et l'on filtre. On égoutte bien et l'on cristallise en alcool isopropylique. Le sel obtenu ainsi est séché dans le vide à 1 mm jusqu'à ce qu'il ait un poids constant. Point de fusion: entre 189 et 191 C (67%).
A 25 grammes de ce sel, qu'on a fait dissoudre dans 100 cm3 d'eau distillée, on ajoute à froid Hcl 1:1 jusqu'à un indice pH ¯ 1.
C'est ainsi qu'apparaît une graisse qui se solidifie dans la glacière pour former un solide blanc, qu'on filtre et qu'on sèche comme il faut. Il se cristallise en éther de pétrole. Point de fusion entre 50 et 52 C. On en obtient 22 grammes. Rendement de 95%.
Calculé pour C14H2002:
C 76,32 H 9,15%
Trouvé: 76,2 9,14%
Exemple 2:
On fait dissoudre 5 grammes d'acide 2(4-isobutyle phényl)butyrique dans 20 cm3 d'éther anhydre. A cette solution on en ajoute une autre qui a été préparée en faisant dissoudre 2,3 grammes de morpholine dans 20 cm3 d'éther anhydre. On agite durant cinq minutes la solution qui en résulte et on la laisse dans la glacière pendant une nuit. On obtient de la sorte un solide blanc qui est à filtrer et qui, une fois qu'il est sec, présente un point de fusion qui est situé entre 79 et 81 C.
The present invention relates to a process for the preparation of a novel derivative of phenyl alkanoic acid. Surprisingly anti-inflammatory, analgesic and antipyretic properties have been found in it, besides that it does not have the disadvantages offered by therapeutic compositions of the same kind, such as acetyl salicylic acid, phenyl butazone and corticosteroids.
It has been found that the compounds corresponding to the general formula I
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in which R1 = isobutyl, R2 ethyl and M represents hydrogen, as well as the non-toxic salts of said acid, both organic and inorganic, had the properties mentioned above and above all exhibited extremely low toxicities which in no way irritated way the gastric mucosa, even during prolonged treatments, unlike what happens with conventional anti-inflammatory drugs.
Since its melting point is low, the compound obtained by the process of this invention can preferably be administered in the form of a salt, either for example sodium salt, the melting point of which is between 188 and 191 C, or of calcium salt.
The pharmacological properties of this new compound can be seen by looking at Table 1, where the product obtained according to the process of this invention is called by its international name Butibufen, which is recommended by the WHO ( World Health Organization). The most remarkable result that should be noted in this table is the fact that the ulcerogenic capacity of the product is approximately seven times smaller than that of phenyl butazone, while having anti-inflammatory activity which is comparable. to that of the latter.
The pharmacological tests which have been used to determine its anti-inflammatory and analgesic activity are, respectively, those which were described by Winter et al. In Proc. Soc. Exp. Biol. Med. , 111, 544 (1962) and by Haffner et al in Deutsch. Med. Wochr. , 55, 731 (1969). As for the pharmacological test which was used to determine its ulcerogenic capacity, it is that which was described by
Wong et al, in J. Pharmacol. Exp. Ther. , 181, 127 (1973).
The pharmaceutical preparations containing this product are mainly intended to be administered orally (in the form of capsules which contain between 200 and 400 mg of the product, or in the form of syrup), or rectally (in the form of suppositories which contain between 500 and 700 mg of the product), as well as for use as topical drugs.
In summary, it has been found that not only the acid but also the salts of this acid are superior to phenyl butazone and acetyl salicylic acid, in the sense that they prove to us that in comparison with them they offer at least one or more of the following advantages:
a) they are less toxic;
b) they are much less ulcerogenic;
c) they have far superior therapeutic strength;
d) the salts are very soluble and, therefore, they prove to be very useful for the preparation of compositions to be taken orally.
The preparation of 2 (Sisobutyl phenyl) butyric acid can be carried out successfully from p-isobutyl phenyl acetonitrile which can be obtained by means of known methods, such as chloromethylation, with paraformaldehyde and Cl2Zn, from l 'isobutyl benzol, followed by treatment with cyanide of the chloride obtained.
According to the invention, this nitrile is treated with diethyl carbonate and sodium ethoxide, so as to obtain cyanacetate (II).
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where R1 = isobutyl.
This compound II is ethylated in a basic medium with ethyl iodide to give compound III.
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This nitrile is easily hydrolyzed and decarboxylated in an acidic medium with the x-ethylated nitrile of formula (IV).
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which by hydrolysis is converted into the desired product of formula (I)
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The method of obtaining is explained in detail in the example which is given below.
Example 1:
In a 700 ml reactor, which is equipped with a stirrer, a thermometer, a key funnel and a distillation apparatus which has a 19 cm column filled with Feske rings, 52 grams of nitrile and 230 grams of diethyl carbonate. When the temperature of 901 C is reached, the EtONa which has been recently prepared with 9.2 grams of Na and 200 ml of absolute ethanol is added dropwise. The distillation of a liquid is observed between 78 and 80 ° C. When it has almost completely distilled, the temperature is observed to reach between 120 and 130 C. It is maintained at this level for one hour by means of a vigorous agitation.
The driver's equipment is separated and the flask is surrounded with crushed ice without salt. While stirring the mixture, 35 ml of glacial acetic acid are added thereto and then 130 ml of H2O. The two phases are separated, the cyanoacetic ester is extracted with ether, washed with CO3HNa, H2O and dried over
SO4Mg anhydrous.
Once dry, it is filtered, the solvent is removed and distilled. First collected diethyl carbonate and then the product which passes between 150 and 155 ° C / 1 mm Hg. 58 grams of a colorless or somewhat yellowish liquid are obtained, which corresponds to a yield of 80%.
In a 700 ml flask, which is equipped with a stirrer, a key funnel, a thermometer, a reflux condenser and a gas inlet, 150 cm3 of absolute ethanol are placed. The stirrer is switched on and 5 grams of sodium in small pieces are added carefully and under N 2, and wait until they are completely dissolved. At a temperature of 50, 52 grams of the above nitrile (II) are added dropwise, which will have been dissolved, with stirring and without stopping the passage of the gas, in 50 cm3 of absolute ethanol. 81 grams of ethyl iodide are then added thereto and the mixture is heated under reflux for two and a half hours, with stirring and without N2. The mixture will have taken on a whitish color.
Ethanol and ethyl iodide are removed in vacuo, and the residue is diluted with three times its volume of water. The cyanoacetic ester is extracted with three times 50 cm3 of ether. The extracts were washed with a solution of 20% SO4HNa in water and dried over anhydrous SO4Mg.
It is filtered, the ether is removed and the residue is diluted, so that 45 grams of product (III) are obtained at a temperature between 150 and 155 "C / 3 mm Hg (78%).
In a reactor which has a capacity of two liters, which is equipped with a stirrer and a reflux condenser, 129 grams of the preceding compound (III) and 980 ml of 20% methanolic KOH are placed. Then, the mixture is heated to a temperature of 40 ° C. and stirred for one hour at this temperature. While stirring, the mixture is refluxed for a further three hours and the appearance of a white precipitate is observed.
It is poured onto a liter and a half of water and acidified to a pH value of 2.5 with ClH 1: 1 and with stirring. The release of CO2 is then observed. The nitrile is extracted with ether, the extract is washed with saturated CO3HNa, then with water to a pH value of 6, it is dried over SO4Mg and distilled. In this way, 86.5 grams of product are collected, which pass between 124 and 128C / 1.5 mm Hg. Yield 91%.
In a 250 ml flask, which is equipped with a stirrer and a reflux condenser, 40 grams of the above nitrile are placed.
To this is added 78 ml of a solution which will have been prepared recently with 28 grams of solid NaOH and 25 ml of distilled water. This mixture is made up to 100 ml of methanol and, while stirring, this mixture is heated under reflux for 9 hours.
The methanol and part of the water are distilled off. Allowed to cool and the appearance of sodium salt is observed. 150 ml of water are added thereto, the aqueous phase is washed with twice 25 ml of ether and
Sodium chloride (36 grams per 10 ml) is added until the salt precipitates out.
Cooled to a temperature of 5 ° C. and filtered. Drain well and crystallize in isopropyl alcohol. The salt thus obtained is dried in a vacuum at 1 mm until it has a constant weight. Melting point: between 189 and 191 C (67%).
To 25 grams of this salt, which has been dissolved in 100 cm3 of distilled water, Hcl is added cold 1: 1 to a pH value ¯ 1.
This is how a fat appears which solidifies in the cooler to form a white solid, which is filtered and dried properly. It crystallizes in petroleum ether. Melting point between 50 and 52 C. We obtain 22 grams. 95% yield.
Calculated for C14H2002:
C 76.32 H 9.15%
Found: 76.2 9.14%
Example 2:
5 grams of 2 (4-isobutyl phenyl) butyric acid are dissolved in 20 cm3 of anhydrous ether. To this solution is added another which was prepared by dissolving 2.3 grams of morpholine in 20 cm3 of anhydrous ether. The resulting solution is stirred for five minutes and left in the cooler overnight. This gives a white solid which has to be filtered and which, once it is dry, has a melting point which is between 79 and 81 C.