Procédé de préparation de nouvelles amines organiques
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles 2-alcoylamino-2-phényl-cyclohexano- nefs, qui sous forme de base libre peuvent être représentées par la formule:
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et des sels d'addition de ceux-ci. Dans cette formule A représente un radical alcoylène inférieur qui sépare les groupes auxquels il est fixé par au moins 2 atomes de carbone; R représente un radical alcoyle inférieur; et
A et R ensemble contiennent au total moins de 6 atomes de carbone. Ainsi, le groupe-A-OR représente un radical alcoxyalcoyle ayant moins de 6 atomes de carbone par exemple un groupe méthoxyéthyle éthoxyéthyle, méthoxypropyle, éthoxypropyle ou propoxyéthyle.
Conformément à l'invention, on prépare les composés ci-dessus par Ie chauffage d'une cétimine de formule:
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ou d'un de ses sels d'addition; dans cette formule A et R ont la signification définie plus haut. Cette réaction est un réarrangement thermique. Si on le désire, on peut la conduire en absence de solvant, mais il est préférable d'utiliser un solvant. Des exemples de solvants satisfaisants sont des hydrocarbures à point d'ébullition élevé tels que l'hexacosane et le biphényle; des éthers à points d'ébullition élevés, tels que le diphényléther et le pen tylphényléther; des fractions neutres de pétrole à point d'ébullition élevé; des huiles minérales et des mélanges de ceux-ci.
Un solvant préféré est le mélange eutectique contenant 73,5 0/o de diphényléther et 26,5 0/o de biphényle. On conduit le procédé par chauffage à une température d'environ 175 à 2750 C, ou éventuellement sensiblement à une température plus élevée, pendant 1 à 15 minutes. Les conditions réactionnelles préférées sont environ 200 à 2500 C pendant 5 à 10 minutes, les températures plus élevées étant utilisées pour le réarrangement de la base libre et les températures plus basses étant utilisées pour le réarrangement d'un sel d'addition d'acide.
En général, on préfère utiliser la matière de départ sous forme de sel d'addition d'acide pour le présent procédé.
On isole le produit soit comme base libre, soit comme sel d'addition d'acide par l'ajustage du pH, suivant les besoins.
On peut préparer les cétimines utilisées comme matières de départ pour le procédé ci-dessus selon diverses méthodes. On peut par exemple monobromer la cyclopentylphénylcétone puis faire réagir la l-bromocyclopentylphénylcétone avec la méthylamine pour obtenir la l-hydroxycyclopentylphényl-N-méthylcétimine. On hydrolyse ce dernier composé par chauffage avec un acide minéral dilué pour obtenir la l-hydroxycyclopentylphényl cétone, On peut aussi préparer le meme composé en faisant réagir du bromure de phényl-lithium ou de phénylmagnésium avec l'éther tétrahydro-2-pyranylique de la cyclopentanonecyanhydrine dans de l'éther anhydre, suivi de l'hydrolyse du produit avec de l'acide minéral dilué chaud.
On fait alors réagir la l-hydroxycyclopentylphé nylcétone avec une alcoxy inférieur-alcoylamine pour obtenir les 1 -hydroxycylopentylphényl-N-(alcoxyalcoyl) cétimines utilisées comme matières de départ.
Les bases libres obtenues par le procédé selon l'invention forment des sels d'addition d'acide avec divers acides inorganiques et organiques. On forme des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables par la réaction avec des acides tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, succinique, citrique, maléique et pamolque. On convertit les sels d'addition d'acide en bases libres par la réaction avec une base telle que l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium ou le bicarbonate de potassium. Les bases libres et leurs sels d'addition d'acides diffèrent par leurs propriétés de solubilité, mais en général elles sont équivalentes par ailleurs pour les besoins de l'invention.
Les composés obtenus par le procédé selon la présente invention sont utiles comme agents pharmacologiques et comme produits chimiques intermédiaires.
Lorsqu'on les utilise comme agents pharmacologiques ils produisent un effet dépressif sur le système nerveux central. Ce sont des agents anesthésiques capables de produire une anesthésie générale, et de plus ce sont des agents anticonvulsifs. On peut mesurer leur activait6 comme agents anticonvulsifs par la détermination de leur pouvoir d'empêcher que des convulsions se produisent après un électrochoc. Un composé anticonvulsif préféré est la 2- (3 -méthoxypropyl)-amino-2-phénylcyclo- hexanone. En tant qu'agents anesthésiques, ces composés présentent une puissance modérée dont la durée d'action est courte à moyenne. Lorsqu'on les compare aux agents anesthésiques ayant des structures chimiques assez voisines, ils présentent un rapport puissance/durée d'action relativement élevé.
Les composés sont actifs aussi bien par administration orale que parentérale.
L'exemple suivant illustre l'invention.
Exemple
On fait passer un excès d'acide chlorhydrique sec dans une solution de 25 g de l-hydroxycyclopentylphé- nyl-N-(2-éthoxyéthyl)cétimine dans 300 mi d'un mélange contenant 73,50/0 de diphényléther et 26,S0/o de biphényle. On chauffe rapidement jusqu'à 2000 C le mélange obtenu contenant le chlorhydrate de cétimine et on le maintient à cette température pendant 10 minutes, le refroidit jusqu'à la température ordinaire et le dilue avec de l'éther. On récolte le produit insoluble sur un filtre. C'est le chlorydrate de 2-(2-éthoxyéthyl)-amino-2phénylcyclohexanone qui fond de 208 à 2090 C, après cristallisation dans de l'alcool isopropylique/éther.
On obtient la base libre par dissolution du chlorhydrate dans de l'eau, addition de carbonate de potassium et extraction à l'éther. On obtient le bromhydrate et le sulfate en traitant la base libre avec de l'acide bromhydrique sec et de l'acide sulfurique. On obtient un sel citrique par le mélange d'une solution de la base libre dans du méthanol avec une solution d'acide citrique dans du méthanol, suivi de la concentration du mélange.
En procédant comme ci-dessus, mais en substituant un poids égal de 1 -hydroxycyclopentylphényl-N-(3-mé- thoxypropyl)-cétimine à la 1 -hydroxycyclopentylphényl
N-(2-éthoxyéthyl)-cétimine, le produit obtenu est le chlorhydrate de 2-(3 -méthoxypropyl)-amino-2-phényl- cyclohexanone qui fond de 176 à 1770 C.
La matière de départ peut être obtenue par la méthode suivante:
Avec une agitation continue, on additionne 160 g de brome par petites portions à une solution agitée de 174 g de cyclopentylphénylcétone dans 600 ml de tétrachlorure de carbone, en laissant disparaître la couleur du brome après chaque addition. On évapore sous pression réduite la solution obtenue; il reste un résidu de 'l-bromoeyclopentylphénylcétone qui fond de 60 à 61 C.
En agitant, on additionne 235 g de l-bromocyclopen- tylcétone à 150 ml de méthylamine liquide maintenue de -60 à - 500 C. On laisse la solution se réchauffer jus qu'à la température ordinaire, puis la dilue avec un volume égal d'éther, puis l'évapore. On dilue avec de l'éther et évapore encore trois fois. On dilue encore une fois le résidu avec de l'éther et on sépare par filtration le bromhydrate de méthylamine insoluble. On évapore à sec le filtrat pour obtenir un résidu de 1hydroxycyclopentylphényl-N-méthylcétimine qui fond de 66 à 680 C après cristallisation dans de l'éther de pétrole.
On chauffe pendant 1 h. de 90 à 1000 C une solution de 102 g de l-hydroxycyclopentylphényl-N-méthyl- cétimine dans 1000ml d'acide chlorhydrique 1 N puis on refroidit et extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré à l'eau, le sèche et l'évapore puis on distille le résidu sous pression réduite. On obtient une fraction de l-hydroxycyclopentylphénylcétone qui bout de 92 à 940 C sous une pression de 0,15 mm.
On chauffe à reflux une solution de 18,2 g de 1hydroxycyclopentylphénylcétone et 15 g de 2-éthoxy- éthylamine dans 250 ml de toluène, en séparant de manière continue l'eau formée pendant la réaction jusqu'à ce que l'on ait récolté la quantité théorique d'eau. On évapore sous pression réduite la solution dans le toluène pour obtenir un résidu de 1 -hydroxycyclopentylphényl- N-(2-éthoxyéthyl)cétimine. Ce produit présente un maximum d'absorption dans l'infrarouge à 1650cm-1 et il est approprié à l'utilisation sans autre purification.
Selon le procédé précédent, en substituant un poids égal de 3-méthoxypropylamine à la 2-éthoxyéthylamine, le produit obtenu est la l-hydroxycyclopentylphényl-N-(3- méthoxypropyl)cétimine; l'absorption infrarouge maximum est à 1650cm-1.
On prépare une solution de phényl-lithium à partir de 470 g de bromobenzène et 48 g de lithium dans 3 litres d'éther. En agitant on ajoute 400 g de l'éther tétrahydro2-pyranylique de la cyclopentanonocyanhydrine et on agite le mélange pendant 4 h à la température ordinaire.
En agitant continuellement on le dilue avec 600 mi d'eau puis on sépare les phases. On lave la phase éthérée à l'eau, la sèche puis l'évapore. On chauffe le résidu au bain-marie bouillant pendant 30 minutes avec 2 litres d'acide chlorhydrique 2 N, puis on refroidit le mélange et l'extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré avec de l'eau, le sèche et l'évapore puis on distille le résidu sous pression réduite. On sépare la l-hydroxycyclopentylphénylcétone comme fraction bouillant de 92 à 940 C sous une pression de 0,15 mm.
Process for the preparation of new organic amines
The present invention relates to a process for the preparation of new 2-alkylamino-2-phenyl-cyclohexano-nefs, which in the form of free base can be represented by the formula:
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and addition salts thereof. In this formula, A represents a lower alkylene radical which separates the groups to which it is attached by at least 2 carbon atoms; R represents a lower alkyl radical; and
A and R together contain less than 6 carbon atoms in total. Thus, the group-A-OR represents an alkoxyalkyl radical having less than 6 carbon atoms, for example a methoxyethyl, ethoxyethyl, methoxypropyl, ethoxypropyl or propoxyethyl group.
In accordance with the invention, the above compounds are prepared by heating a ketimine of formula:
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or one of its addition salts; in this formula A and R have the meaning defined above. This reaction is a thermal rearrangement. If desired, it can be carried out in the absence of solvent, but it is preferable to use a solvent. Examples of satisfactory solvents are high boiling point hydrocarbons such as hexacosane and biphenyl; high boiling ethers, such as diphenyl ether and pentylphenyl ether; neutral high boiling petroleum fractions; mineral oils and mixtures thereof.
A preferred solvent is the eutectic mixture containing 73.5% of diphenyl ether and 26.5% of biphenyl. The process is carried out by heating at a temperature of about 175 to 2750 C, or optionally substantially higher temperature, for 1 to 15 minutes. Preferred reaction conditions are about 200 to 2500 C for 5 to 10 minutes, with higher temperatures being used for rearrangement of the free base and lower temperatures being used for rearrangement of an acid addition salt.
In general, it is preferred to use the starting material as an acid addition salt for the present process.
The product is isolated either as a free base or as an acid addition salt by adjusting the pH, as needed.
The ketimines used as starting materials for the above process can be prepared by various methods. For example, cyclopentylphenyl ketone can be monobromerated and then 1-bromocyclopentylphenyl ketone can be reacted with methylamine to obtain 1-hydroxycyclopentylphenyl-N-methyl ketimine. The latter compound is hydrolyzed by heating with dilute mineral acid to obtain 1-hydroxycyclopentylphenyl ketone. The same compound can also be prepared by reacting phenyl-lithium or phenylmagnesium bromide with tetrahydro-2-pyranyl ether of cyclopentanonecyanhydrin in anhydrous ether, followed by hydrolysis of the product with hot dilute mineral acid.
The 1-hydroxycyclopentylphenyl ketone is then reacted with lower alkoxy-alkylamine to give the 1-hydroxycylopentylphenyl-N- (alkoxyalkyl) ketimines used as starting materials.
The free bases obtained by the process according to the invention form acid addition salts with various inorganic and organic acids. Pharmaceutically acceptable acid addition salts are formed by reaction with acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, succinic, citric, maleic and pamolque acid. Acid addition salts are converted to free bases by reaction with a base such as sodium hydroxide, potassium carbonate or potassium bicarbonate. Free bases and their acid addition salts differ in their solubility properties, but in general they are otherwise equivalent for the purposes of the invention.
The compounds obtained by the process according to the present invention are useful as pharmacological agents and as chemical intermediates.
When used as pharmacological agents they produce a depressive effect on the central nervous system. They are anesthetic agents capable of producing general anesthesia, and in addition they are anticonvulsant agents. Their activity as anticonvulsant agents can be measured by determining their ability to prevent seizures from occurring after electroshock. A preferred anticonvulsant compound is 2- (3 -methoxypropyl) -amino-2-phenylcyclohexanone. As anesthetic agents, these compounds exhibit moderate potency with short to medium duration of action. When compared to anesthetic agents with fairly similar chemical structures, they exhibit a relatively high potency / duration of action ratio.
The compounds are active both by oral and parenteral administration.
The following example illustrates the invention.
Example
An excess of dry hydrochloric acid is passed through a solution of 25 g of 1-hydroxycyclopentylphenyl-N- (2-ethoxyethyl) ketimine in 300 ml of a mixture containing 73.50 / 0 of diphenyl ether and 26, SO / o of biphenyl. The resulting mixture containing ketimine hydrochloride is quickly heated to 2000 ° C. and maintained at this temperature for 10 minutes, cooled to room temperature and diluted with ether. The insoluble product is collected on a filter. It is 2- (2-ethoxyethyl) -amino-2phenylcyclohexanone hydrochloride which melts at 208 to 2090 C, after crystallization from isopropyl alcohol / ether.
The free base is obtained by dissolving the hydrochloride in water, adding potassium carbonate and extracting with ether. The hydrobromide and sulfate are obtained by treating the free base with dry hydrobromic acid and sulfuric acid. A citric salt is obtained by mixing a solution of the free base in methanol with a solution of citric acid in methanol, followed by the concentration of the mixture.
By proceeding as above, but substituting an equal weight of 1 -hydroxycyclopentylphenyl-N- (3-methoxypropyl) -ketimine for 1 -hydroxycyclopentylphenyl
N- (2-ethoxyethyl) -ketimine, the product obtained is 2- (3 -methoxypropyl) -amino-2-phenyl-cyclohexanone hydrochloride which melts at 176 to 1770 C.
The starting material can be obtained by the following method:
With continuous stirring, 160 g of bromine are added in small portions to a stirred solution of 174 g of cyclopentylphenyl ketone in 600 ml of carbon tetrachloride, allowing the color of the bromine to disappear after each addition. The solution obtained is evaporated off under reduced pressure; a residue of 1-bromoeyclopentylphenyl ketone remains which melts at 60-61 C.
While stirring, 235 g of 1-bromocyclopentyl ketone are added to 150 ml of liquid methylamine maintained at -60 to -500 C. The solution is allowed to warm to room temperature, then diluted with an equal volume of ether, then evaporates it. Diluted with ether and evaporated three more times. The residue is further diluted with ether and the insoluble methylamine hydrobromide is filtered off. The filtrate is evaporated to dryness to give a residue of 1hydroxycyclopentylphenyl-N-methyl ketimine which melts at 66 to 680 ° C. after crystallization from petroleum ether.
It is heated for 1 hour. from 90 to 1000 C a solution of 102 g of 1-hydroxycyclopentylphenyl-N-methyl-ketimine in 1000 ml of 1N hydrochloric acid then cooled and extracted with ether. The ethereal extract is washed with water, dried and evaporated, then the residue is distilled under reduced pressure. A 1-hydroxycyclopentylphenyl ketone fraction is obtained which boils at 92 to 940 ° C. under a pressure of 0.15 mm.
A solution of 18.2 g of hydroxycyclopentylphenyl ketone and 15 g of 2-ethoxyethylamine in 250 ml of toluene is refluxed, continuously separating the water formed during the reaction until the water formed during the reaction has been collected. the theoretical amount of water. The toluene solution is evaporated under reduced pressure to obtain a residue of 1-hydroxycyclopentylphenyl-N- (2-ethoxyethyl) ketimine. This product exhibits maximum infrared absorption at 1650cm-1 and is suitable for use without further purification.
According to the preceding process, by substituting an equal weight of 3-methoxypropylamine for 2-ethoxyethylamine, the product obtained is 1-hydroxycyclopentylphenyl-N- (3-methoxypropyl) ketimine; the maximum infrared absorption is at 1650cm-1.
A solution of phenyllithium is prepared from 470 g of bromobenzene and 48 g of lithium in 3 liters of ether. With stirring, 400 g of the tetrahydro2-pyranyl ether of cyclopentanonocyanhydrin are added and the mixture is stirred for 4 h at room temperature.
By continuously stirring it is diluted with 600 ml of water and then the phases are separated. The ethereal phase is washed with water, dried and then evaporated. The residue is heated in a boiling water bath for 30 minutes with 2 liters of 2N hydrochloric acid, then the mixture is cooled and extracted with ether. The ethereal extract is washed with water, dried and evaporated, then the residue is distilled under reduced pressure. 1-hydroxycyclopentylphenyl ketone is separated as a fraction boiling at 92 to 940 ° C. under a pressure of 0.15 mm.