CH563995A5 - 3, 4- dihydro-2 (1h)-quin azolinones - anti-inflammatories and analge - Google Patents

Description

  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Dihydrochinazolinone der allgemeinen Formel:
EMI1.1     
 in der R1 und R2 Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylsulfonylreste, Nitrooder Trifluormethylgruppen bedeuten,   R5    ein Rest der allgemeinen Formel:
EMI1.2     
 ist, in der R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, oder   Rs    eine Naphthylgruppe, einen niederen Cycloalkylrest, einen niederen Cycloalkenylrest, eine Pyridyl-, Pyrrolyl-,   Thienyl-    oder   Furylgruppe    darstellt, R einen niederen Cycloalkylrest, einen Trihalogenmethylrest, einen niederen Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkanoyloxyrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel:

  :
EMI1.3     
 bedeutet, in der R5 und R6 niedere Alkylreste darstellen oder   R5    und R, zusammen mit dem Stickstoffatom einen unsubstituierten oder substituierten 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist
Spezielle Beispiele für niedere Alkylreste sind die Methyl-,   Äthyl-,    n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert. Butylgruppe. Spezielle Beispiele für niedere Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxygruppe. Spezielle Beispiele für niedere Cycloalkylreste sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Methylcyclopropyl- und Dimethylcyclopropylgruppe.

  Spezielle Beispiele für niedere Alkanoyloxyreste sind die Acetoxy- und Propionyloxygruppe. Spezielle Beispiele für die Trihalogenmethylgruppe sind die Trifluormethyl-, Trichlormethly- und Chlor-difluormethylgruppe. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage. Beispiele für den Alkylenrest   CnH2n    sind die Methylen-, Äthylen-,   1 -Methyläthylen-,    2-Methyläthylen- und Trimethylengruppe.



   Chinazolinone der allgemeinen Formel I werden gemäss der Erfindung dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI1.4     
 in der R1 R2,   R,    R und n die vorstehende Bedeutung haben, erhitzt.



   Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure durchgeführt.



  Als Säuren können Mineralsäuren, wie Schwefelsäure und Salzsäure, oder organische Säuren, wie Essigsäure, verwendet   werden.    Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von 90 bis   120 C    durchgeführt.



   Die Chinazolinone der allgemeinen Formel I sind aufgrund ihrer ausgezeichneten antiphlogistischen und analgetischen Eigenschaften und ihrer geringen Toxizität wertvolle Arzneistoffe sowie wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneistoffe. Die antiphlogistische Wirkung dieser Verbindungen ist höher als die des 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo4-n-butyl-pyrazolidins (Phenylbutazon), während ihre akute, subakute und chronische Toxizität wesentlich niederiger ist.



   Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.



   Beispiel I
Eine Lösung von 2,9 g 2-(2'-Äthoxyäthylamino)-5-chlor -benzhydrol in 30 ml Essigsäure wird mit 0,9 g Kaliumcyanat versetzt. Das Gemisch wird gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit verdünnter Natronlauge und anschliessend mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus   Athanol    umkristallisiert, wobei   1 -(2'-Äthoxy-      äthyl)-4-phenyl-6-chlor-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon    vom Smp.   =    127,0 bis   128,5"C    erhalten wird.



   Beispiel 2
Durch einstündiges Erhitzen eines Gemisches aus 1,58 g   2-(2',2',2'-Trifluoräthylamino)-5-chlor-benzhydrol,    3,0 g Carbaminsäureäthylester und 0,2 g Zinkchlorid auf   180"C    wird   2-N-Carbamoyl-(2',2',2'-trifluoräthyl)-amino] -5-chlor-    benzhydrol hergestellt, worauf das erhaltene Gemisch noch während weiteren 2 Stunden erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen mit Chloroform versetzt, worauf die erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird.

  Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird ein Rückstand erhalten, der beim Umkristallisieren aus   ittha-    nol   1-(2',2',2'-Trifluoräthyl)4-phenyl-6-chlor-3,4-dihydro-      -2(1H)ihinazolinon,    Smp.   =   169,5 bis 170,50C, liefert.



   Beispiel 3
Nach der in Beispiel 2 angegebenen Arbeitsweise lassen sich auch die folgenden Chinazolinone herstellen.



     1 -Cyclopropylmethyl-phenyl-ihlor-3,4 < lihydro.2(1 H)-    -chinazolinon, Smp. = 167,0 bis   168,00C;     1   .Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-methyl-3 ,4-dihydro-2(1 H)-    -chinazolinon, Smp. = 131,0 bis   132,0 C;    1   -Cyclopropylmethyl4-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2(1H > -    -chinazolinon, Smp. = 133,0 bis   134,0 C;    1-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-nitro-3,4-dihydro-2(1H) -chinazolinon, Smp. = 159,0 bis   160,0 C;    1   -Cyclopropylmethyl4-phenyl-6 -trifluormethyl-3,4-dihydro-    -2(1H)-chinazolidin, Smp. = 161,5 bis   162,50C;      1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-methylthio-3,4-dihydro-      -2(1H)-chinazolinon,    Smp. = 159,0 bis   160,00C;

  ;    1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-methylsulfonyl-3,4-dihydro -2(1H)-chinazolinon, Smp. = 165,0 bis   166,0 C;    1 -Cyclopropylmethyl-4-(2'-thienyl)-6-chlor-3,4-dihydro -2(1H)-chinazolinon, Smp. = 140,0 bis   141,0 C;      1 -Cyclopropylmethyl.4-(2'-pyndyi).6-chlor-3,4-dihydro-    -2(1H)-chinazolinon, Smp. = 152,0 bis   153,00C;    1   -(2'-Äthoxyäthyl)-4-(o-fluorphenyl)-6-chlor-3,4-dihydro-    -2(1H)-chinazolinon, Smp. = 109,0 bis   110,000;    1   -(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4-phenyl-3 ,1-dihydro-2(1H)    -chinazolinon, Smp. = 158,0 bis   160,0 C; 

  ;    1   -(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydro-      -2(1H)-chinazolinon,    Smp. = 171,0- 171,50Cund 1 -(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4-(2'-thienyl) -6-methoxy-3 ,4-dihydro -2(1H)-chinazolinon, Smp. = 178,0 bis   179,000.    

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrochinazolinonen der allgemeinen Formel: EMI2.1 in der Rt und R2 Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylsulfonylreste, Nitrooder Trifluormethylgruppen bedeuten, Ra ein Rest der allgemeinen Formel: EMI2.2 ist, in der R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, oder R, eine Naphthylgruppe, einen niederen Cy cloalkylrest, einen niederen Cycloalkenylrest, eine Pyridyl-, Pyrrolyl-, Thienyl- oder Furylgruppe darstellt, R einen niederen Cycloalkylrest, einen Trihalogenmethylrest, einen niederen Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkanoyloxyrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel:

   : EMI2.3 bedeutet, in der R5 und R6 niedere Alkylreste darstellen oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom einen unsubstituierten oder substituierten 5- oder 6gliedrigen heterocycli schen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel: EMI2.4 in der R1, R2-, Rss, R und n die vorstehende Bedeutung haben, erhitzt UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer Säure durchführt.