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Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazole und ihrer Derivate
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Gruppe von Pyrazolen, nämlich der 1-substituierten 3-Aminopyrazole der allgemeinen Formel : R-R * k s !"
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oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe und Rg Wasserstoff oder einen substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffrest, wie Alkyl, bedeuten, und der Salze dieser Verbindungen.
2-Substituierte 3-Amino-pyrazol-4-carbonsäuren und ihre Derivate sind bereits bekannt. Sie werden z. B. durch Kondensation einer
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methylen-cyanessigsäureester, mit monosubstituierten Hydrazinen gewonnen. (Österr. Patentschrift Nr. 200575). Desgleichen erhält man durch Umsetzen von Hydrazin mit Äthoxymalondinitril 3-Amino-4-cyanpyrazole (USA-Patentschrift Nr. 2, 759, 949).
Es wurde nun gefunden, dass man die bis anhin unbekannten 1-substituierten 3-Amino-pyrazol- 4-carbonsäuren oder ihre Derivate ausgehend von den gleichen oc-Cyan- -oxo-propionsäuren oder ihren funktionellen Säure- und/oder Oxoderivaten gewinnen kann, wenn man diese Ver-
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abspaltbaren Rest tragen, kondensiert, die erhaltenen offenkettigen Produkte mit hydrolisierenden Mitteln behandelt und den Pyrazolring schliesst.
Funktionelle Säurederivate der als Ausgangsstoffe verwendeten < x-Cyan-ss-oxopropionsäuren,
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Ester, wie niedere Alkylester, Amide, Thioamide, Amidine oder das Nitril.
Funktionelle Oxoderivate sind vor allem Enoläther, besonders diejenigen von a-Cyan-a-formyl-essigsäure. In erster Linie verwendet man Alkoxymethylencyanessigsäure-niederalkylester, wie den Äthoxymethylencyanessigsäure-äthylester, ferner auch die entsprechenden Amide oder Nitrile, wie das Äthoxymethylenmalonitril.
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Mono-aralkyl-, wie Benzyl- oder Phenyläthyl-, Monoheterocyc1yl-, wie Pyridyl-, oder Mono-aryl-, wie Mono-phenylhydrazine, in Frage, wobei die Arylreste auch substituiert sein können, z. B. durch Halogenatome, wie Chlor oder Brom, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen.
Der durch Hydrolyse abspaltbare Substituent an den N2-Stickstoffatomen dieser Ni-monosubstituierten Hydrazine ist besonders ein Acylrest, wie ein aliphatischer Carbonsäurerest, z. B. ein niederer Alkanoylrest, wie der Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylrest, oder ein Methylidenrest, wie ein Aryliden-, z. B. ein Benzylidenrest, wobei der Arylrest auch substituiert sein kann, z. B. wie oben angegeben.
Die Kondensation der Hydrazine mit den α-Cyan-ss-oxo-propionsäuren oder ihren Derivaten verläuft z. B. nach dem Reaktionsschema :
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worin Ri, R4 und Rs die oben angeführte Bedeutung haben, R ein niederer Alkylrest und Xi
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ist. Sie erfolgt in An- oder Abwesenheit von
Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren, zweckmässig bei erhöhter Temperatur und vor- teilhaft in Gegenwart von Verdünnungsmitteln, wie Alkoholen, z. B. Äthanol, aromatischen
Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol oder Toluol, oder halogenierten aliphatischen Kohlenwasser- stoffen, z. B. Chloroform.
Die Hydrolyse wird vorteilhaft mit Säuren vorgenommen, wobei man z. B. in wässerigem, wässerig-alkoholischem oder besser in alkoholi- schem Medium, z. B. mit alkoholischer Salzsäure, arbeitet, wobei im letztgenannten Fall die Hydro- lyse als Alkoholyse verlaufen kann. Dabei tritt zugleich Ringschluss zum gewünschten 1-sub- stituierten 3-Amino-pyrazolderivat ein.
Die erhaltenen Verbindungen der eingangs angeführten Formel und die Salze davon sind neu. Darin ist die funktionell abgewandelte
Carboxylgruppe R4 eine Carbalkoxy-, Carbamid-, Thiocarbamid-, Amidin- oder eine Nitrilgruppe. Der Kohlenwasserstoffrest R steht für einen Alkyl-, wie niederen Alkylrest, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Isoamyl ; oder einen Cycloalkylrest, z. B. Cyclopentyloder Cyclohexylrest ; oder einen Oxyalkyl-, z. B. ss-Oxyäthyl-, oder einen Halogenalkyl-, z. B. ss-Chloräthylrest ; oder einen heterocyclischen Rest, wie einen Pyridylrest oder einen Arylrest, z. B. den Phenyl- oder einen Halogen-, Alkyloder Alkoxyphenylrest und Rg bedeutet Wasserstoff oder einen substituierten oder unsubstistuierten Kohlenwasserstoffrest, wie einen niederen Alkyl-, z. B. den Methylrest.
Die Ester leiten sich insbesondere von niederen Alkanolen, z. B. Methyl- oder Äthylalkohol, ab. Die freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in 4-Stellung kann in üblicher Weise weiter funktionell verändert werden. So lässt sich z. B. eine veresterte Carboxylgruppe verseifen, eine freie Carboxylgruppe verestern oder eine Cyangruppe zur Carbonamidgruppe verseifen.
Die neuen Pyrazole besitzen eine sedative Wirkung und können als Medikamente, z. B. mit Tranquilizer-Wirkung, verwendet werden.
Besonders wertvoll in dieser Hinsicht sind l-R-3-Amino-4-cyan-5-R'-pyrazole, worin R einen niederen Alkyl-oder Cycloalkylrest oder einen Oxy-oder Halogen-niederalkylrest bedeutet und R'Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest darstellt, insbesondere solche Verbindungen dieser Formel, in denen R ein Alkyl-oder Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen ist, wie der Isopropyl-, sek.-Butyl-, Isoamyl-, Cyclopentyl-oder Cyclohexylrest. Diese 4-Cyan-pyrazole bilden einen besonderen Gegenstand der Erfindung.
Die neuen Verbindungen sind jedoch auch wertvolle Ausgangsstoffe für die Herstellung von 2-substituierten Pyrazolo [3, 4-d] pyrimidinen, die analog den in den österr. Patentschriften
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gischen Patentschrift Nr. 554881 beschriebenen 1-substituierten Verbindungen erhalten werden und als Heilmittel z. B. mit koffeinartigen, antibakteriellen, antimykotischen oder Antitumor- Wirkungen Verwendung finden können. Solche Umsetzungen zu den coronarerweitemd wirk-
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falls bekannt.
Je nach den vorhandenen Substituenten in den Verfahrensprodukten lassen sich verschiedene Salze herstellen. Besitzen sie saure Gruppen, wie freie Carboxylgruppen, so können Metallsalze gewonnen werden, z. B. durch Lösen in Alkalilaugen. Verbindungen von basischem Charakter bilden Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. Als salzbildende Säuren kommen beispielsweise in Frage : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure ; aliphatische, alicycli- sche, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-,
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oder Sulfanilsäure.
Die neuen pharmakologisch wertvollen Verbindungen, ihre Salze oder entsprechende Ge- mische können z. B. in Form pharmazeutischer
Präparate Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den beschriebenen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Wasser, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger.
Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Ein Ausgangsstoff lässt sich auch in Gegenwart der andern Reaktionsteilnehmer bilden.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Äthanol wird während 12 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft dann vom Äthanol im
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haltenden öligen Rückstand mit 150 cm3 8-n. alkoholischer Salzsäure und kocht während 2 Stunden am Rückfluss. Hierauf dampft man erneut im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 2-n. wässeriger Salzsäure auf, nutscht von wenig Ungelöstem ab und stellt mit Natronlauge auf pH = 8-9. Nun wird mit Chloroform ausgezogen und der Chloroformrückstand aus Cyclohexan umkristallisiert.
Man erhält so 1-Isopropyl- 3-amino-4-carbäthoxypyrazol der Formel :
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in weissen Kristallen vom F. 72-73
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cyanessigsäureäthylester in 500 cm Benzol wird 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Es entsteht ein Niederschlag, den man abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält den ss- (N2-Benzyliden-N1-methyl-hydrazino)-α-cyan- acrylsäureäthylester in schwach gelben Kristallen vom F. 155-156 .
80 g dieses Esters werden 2 Stunden mit 10 n. alkoholischer Salzsäure unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel entfernt man hierauf durch Destillation im Vakuum. Der Rückstand wird in 200 cm3 2-n. Salzsäure aufgenommen und die saure Lösung mit Äther ausgeschüttelt. Nach Abtrennung der wässerigen Schicht wird diese durch Zugabe von 2-n. Natronlauge alkalisch gemacht. Die ausgeschiedene Base extrahiert man durch mehrmaliges Ausschütteln mit Äther.
Der nach dem Abtrennen, Trocknen und Eindampfen des Ätherextraktes verbleibende Rückstand wird bei 1300/0, 01 mm Hg destilliert. Es wird so 1-Methyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyr- azol der Formel :
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erhalten, das bei 92-930 schmilzt.
Beispiel 3 : g Ni-Isopropyl-N -benzyliden- hydrazin und 8 g Äthoxymethylen-cyanessigsäureäthylester werden in 50 cm Benzol während 10 Stunden auf 800 erwärmt. Nachdem man das Lösungsmittel im Vakuum entfernt hat, wird der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
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Prismen vom F. 118-120 .
4 g dieses Esters kocht man 2 Stunden mit 10-n. alkoholischer Salzsäure und entfernt hierauf den Alkohol durch Destillation im Vakuum. Der Rückstand wird in 200 cm3 2-n. Salzsäure aufgenommen und die Lösung wird mit Äther extrahiert. Nach dem Abtrennen der wässerigen Lösung wird diese durch Zugabe von 2-n.
Natronlauge alkalisch gemacht. Die ausgeschiedene Base extrahiert man mit Äther. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Äthers bleibt l-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel :
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zurück, das aus Cyclohexan in weissen Blättchen vom F. 72-730 auskristallisiert.
In ähnlicher Weise kann man das l-Äthyl-3amino-4-carbäthoxy-pyrazol vom Kp. o/lll gewinnen.
Beispiel 4 : 10 g l-Isopropyl-3-amino-4carbäthoxy-pyrazol, erhalten nach den Angaben der Beispiele 1 und 3, werden mit 100 cm3 2-n.
Natronlauge während 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Man stellt hierauf mit 6-n. Salzsäure auf PH 3-4 und nutscht von dem ausgefallenen Niederschlag ab. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man l-Isopropyl-3-amino-4-carb- oxy-pyrazol der Formel :
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in weissen Kristallen vom F. 141-142 unter
Decarboxylierung.
Beispiel 5 : Zu einer Lösung von 122 g Äthoxymethylen-malondinitril in 150 cm Benzol werden 134 g N1-Methyl-N2-benzylidenhydrazin gegeben. Nach kurzem Stehen bei Zimmertemperatur entsteht ein Niederschlag, den man abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das ss-(N2-Benzyliden-N1-methylhydrazino)- α-cyan-acrylsäurenitril in Kristallen vom F. 218 .
50 g dieses Nitrils werden mit 30 cm3 konz.
Salzsäure in 400 cm 3 Äthanol 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum gibt man zum Rückstand 200 cm3 Äther und filtriert den ausgefallenen kristallinen Niederschlag ab. Dieser wird mit 50 cm3 10-n. Natronlauge versetzt und hierauf mehrmals mit Chloroform extrahiert. Der nach dem Trocknen und Eindampfen des Chloroformauszuges verbleibende Rückstand wird aus Methylenchlorid-Petroläther umkristallisiert. Man erhält so das 1-Methyl-3-amino-4-cyan-pyrazol der Formel :
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'in Kristallen vom F. 135-136 .
Beispiel 6 : 105gNi-Isopropyl-N2-benzyliden- hydrazin und 89 g Äthoxymethylen-malondi- nitril werden in 300 cm Äthanol 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach einigem Stehen bei Zimmertemperatur scheiden sich schwach gelbe Kristalle ab, die man aus Äthanol umkri-
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(Nrbenzyliden-NI-iso-152 .
30 g dieses Nitrils kocht man mit 15 cm3 konz. Salzsäure und 150 cm3 Äthanol während 20 Minuten. Das Lösungsmittel wird hierauf im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Äther versetzt. Es scheiden sich Kristalle aus, die abgenutscht und mit Äther gewaschen werden.
Der kristalline Rückstand wird mit 15 cm3 10-n. Natronlauge versetzt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Extraktes bleibt ein fester Rückstand, den man aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 1-Isopropyl-3-amino-4-cyan-pyrazol der Formel :
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vom F. 97 .
Beispiel 7 : Eine Lösung von 10 g 1-Methyl- 3-amino-4-cyan-pyrazol, erhalten nach den Angaben des Beispiels 5, in 30 cm3 3 Äthanol und 30 cm3 2-n. Natronlauge wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird hierauf im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 1-Methyl-3-amino-4-carbamyl-pyrazol der Formel :
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in weissen Prismen, die nach Sublimitation im Hochvakuum bei 1780 schmelzen.
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Benzol so lange am Wasserabscheider gekocht, bis sich 36 cm3 Wasser abgeschieden haben.
Es bildet sich hiebei N1-ss-Hydroxyäthyl-N2benzyliden-hydrazin. Hierauf gibt man 338 g Äthoxymethylen-cyanessigsäureäthylester zu und kocht 6 Stunden. Beim Abkühlen scheidet sich
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29 g dieses Esters werden mit 11 cm3 konz.
Salzsäure in 100 cm3 Äthanol 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird hierauf eingedampft und der Rückstand wird mit Äther ausgewaschen. Es verbleibt eine kristalline Masse, die nach Zugabe von 2-n.
Natronlauge mit Äther extrahiert wird. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt ein Öl zurück, das nach einigem Stehen kristallisiert. Durch Umkristallisation aus Benzol erhält man das 1- (ss-Hydroxyäthyl) -3- amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel :
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in Kristallen vom F. 75 .
Beispiel 9 : 49 g N1-Phenyl-N2-benzyliden- hydrazin und 42 g Äthoxy-methylen-cyanessig- säureäthylester werden ohne Lösungsmittel 8 Stunden auf 1800 erwärmt. Das feste Reaktionsprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert. Man
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Kristallen vom F. 180 .
10 g dieses Esters werden mit 4 cm3 konz.
Salzsäure in 100 cm3 Äthanol gekocht. Das Lösungsmittel wird hierauf im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 10-n. Natronlauge versetzt und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt ein kristalliner Rückstand, der durch Sublimation gereinigt wird. Man erhält so das l-Phenyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel :
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in Kristallen vom F. 105 .
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