CH535754A - Verfahren zur Herstellung neuer 18-Methyl-5a-H-androstane - Google Patents

Description

  Die Erfindung     betrifft    ein Verfahren zur Herstellung  neuer 18-Methyl-5α-H-androstan-Derivate der Formel  
EMI0001.0001     
    worin R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet.  Als Acylrest R sollen insbesondere diejenigen solcher  Säuren verstanden sein, die in der Steroidchemie Bekannter  weise zur Veresterung freier Hydroxylgruppen verwendet  werden. Bevorzugt geeignet sind die Reste aliphatischer  Carbonsäuren mit insbesondere 1 bis 11 Kohlenstoffatomen  im Säurerest, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure,  Capronsäure, Undecylsäure, u. ä.

   Selbstverständlich können  diese Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder  in üblicher Weise substituiert sein; beispielsweise genannt  seien Trimethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Phenylessig  säure, Cyclopentylpropionsäure, Halogenessigsäure,     Amino-          essigsäure,    Oxypropionsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure,  Adipinsäure u. a.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekenn  zeichnet, dass man die A1-Doppelbindung von Verbindungen  der Formel  
EMI0001.0004     
  
EMI0001.0005     
  
    Tabelle
<tb>  Nr. <SEP> Substanz <SEP> Dosis <SEP> Organgew. <SEP> (mg/kg/Körpergew.)
<tb>  mg/Tier/Tag <SEP> Levator <SEP> ani <SEP> Samenblase
<tb>  I <SEP> 17ss-Propionyloxy-4  androsten-3-on <SEP> 1,0 <SEP> 55 <SEP> 529
<tb>  II <SEP> 17ss-Acetoxy-5&alpha;-androstan  3-on <SEP> 1,0 <SEP> 51 <SEP> 401
<tb>  III <SEP> 17ss-Acetoxy-1-methyl-5&alpha;  androst-1-en-3-on <SEP> 1,0 <SEP> 51 <SEP> 371
<tb>  VII <SEP> 1&alpha;-Hydroxy-17ss-acetoxy  18-methyl-5&alpha;-androstan-3-on <SEP> 1,0 <SEP> 52 <SEP> 248       epoxydiert, wobei Verbindungen der Formel  
EMI0001.0006     
    entstehen, und anschliessend den 1,2-Epoxydring reduktiv  aufspaltet.  



  Die Ausgangsverbindungen der Formel II können nach  dem Schweizer Patent Nr. 528 492 hergestellt werden. Diese  Verbindungen sind stark anabol wirksame Substanzen.  



  Je nach der Bedeutung von R kann eine freie     17-Hydroxyl-          gruppe    acyliert oder eine 17-Acyloxygruppe verseift werden.  Man kann z. B. in der Weise vorgehen, dass man nach  Epoxydierung der A1-Doppelbindung den 1,2-ständigen  Epoxyring gegebenenfalls nach intermediärem Schutz der  3-Ketogruppe mit z. B. komplexen Metallhydriden, wie  Lithiumaluminiumhydrid, reduktiv aufspaltet. Zwecks Ver  meidung des intermediären 3-Ketonschutzes ist die Reduktion  mit Lithium in flüssigem Ammoniak bevorzugt.

   In diesem  Zusammenhang sei darauf hingewiesen, dass bei der nachträg  lichen Veresterung der 17-Hydroxylgruppe die     1&alpha;-Hydroxyl-          gruppe    in der Regel ebenfalls acyliert wird:  Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der For  mel I sind stark anabol wirksame Substanzen, die sich insbe  sondere auch durch eine hohe Dissoziation der gewünschten  anabolen Hauptwirkung zur unerwünschten androgenen  Nebenwirkung auszeichnen, wie die nachfolgende Tabelle  am Beispiel der neuen Verbindung     VII    im Vergleich zu den  bekannten Verbindungen I bis     III    zeigt.

   Die aufgeführten  Vergleichsversuche wurden im üblichen Samenblasen- und       Levator-ani-Test    nach     subcutaner    Applikation des Wirkstof  fes an der Ratte ermittelt.      Im     medizinischen    Gebrauch können die erfindungsgemäss  hergestellten Verbindungen als oral applizierbare Arznei  mittel oder als Spritzpräparate angewandt werden.  



  Zur Herstellung oral anwendbarer Arzneimittel werden  die neuen Wirkstoffe in der Regel mit den in der galenischen  Pharmazie üblichen Trägersubstanzen und     Geschmackskorre-          gentien    verarbeitet und dann in die letztlich gewünschte  Form von pharmazeutischen Präparaten gebracht.  



  Die Herstellung der Spritzpräparate erfolgt gewöhnlich  durch Lösen des     Wirkstoffes    in vorzugsweise Ölen, wie insbe  sondere Sesamöl oder Rizinusöl, nach den in der galenischen  Pharmazie üblichen Methoden. Gewünschtenfalls können zur       Steigerung    der Löslichkeit den Lösungsmitteln noch Ver  dünnungsmittel bzw. Lösungsvermittler, wie z. B.     Benzylben-          zoat,    zugesetzt werden.    Beispiel  3,5 g 17ss-Acetoxy-18-methyl-5&alpha;-androst-1-en-3-on  werden in 60 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung mit    1 ml 10%iger wässriger Natronlauge und 4 ml 30%iger Wasser-    stoffperoxidlösung versetzt.

   Nach 10 Minuten bei 0  C fällt  man das Reaktionsprodukt in Eiswasser, filtriert den ent  standenen Niederschlag ab, wäscht diesen mit Wasser und  trocknet ihn im Vakuum bei 50  C. Nach Kristallisation aus  Diisopropyläther erhält man 3,3 g     17ss-Acetoxy-l&alpha;,2&alpha;-          epoxy-18-methyl-5&alpha;-androstan-3-on,    F. 157-158'C.  



  In 50 ml flüssigem Ammoniak werden 45 mg Lithium ge  löst. Zu dieser Lösung lässt man 200 mg     17ss-Acetoxy-l&alpha;,2&alpha;-          epoxy-18-methyl-5&alpha;-androstan-3-on    in 5 ml Tetrahydrofuran  tropfen. Nach 30 Minuten bei -70 C wird bis zur     Entfär-          bung    der Lösung langsam festes Ammoniumchlorid zugege  ben. Danach lässt man das Ammoniak verdampfen, nimmt  die Substanz in Äther auf und wäscht die organische Phase  mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Ver  dampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation des Rück  standes aus Hexan/Aceton erhält man 50 mg     1&alpha;,17ss-Di-          hydroxy-18-methyl-5&alpha;-androstan-3-on,    F. 205-209 C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer 18-Methyl-5α-H- androstanderivate der Formel EMI0002.0017 worin R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die d '-Doppelbindung von Verbindungen der Formel EMI0002.0018 epoxydiert, wobei Verbindungen der Formel EMI0002.0019 entstehen, und anschliessend den 1,2-Epoxydring reduktiv aufspaltet. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man erhaltene Verbindungen mit freien la- und/ oder 17-Hydroxygruppen verestert. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man erhaltene Verbindungen mit einer 17-Acyl- oxygruppe verseift. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man 1α-Hydroxy-17ss-acetoxy-18-methyl-5α- androstan-3-on herstellt. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man 1α,17ss-Dihydroxy-18-methyl-5α-androstan- 3-on herstellt. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man die reduktive Aufspaltung des 1,2-Epoxydrin- ges in flüssigem Ammoniak mit Lithium durchführt.