CH531487A

CH531487A - Antiinflammatory pregnene-diones

Info

Publication number: CH531487A
Application number: CH860172A
Authority: CH
Inventors: Andor Fuerst; Marcel Mueller; Peter Mueller; Arno Johannes Schocher; Elisabeth Becher
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1969-12-17
Filing date: 1969-12-17
Publication date: 1972-12-15
Also published as: YU298070A; FI47484B; AT316774B; CH531491A; AT316771B; IE34816B1; CA955931A; CH531485A; AT308292B; ES403723A2; FR2081369A1; CH531492A; AT315397B; HU162802B; YU34700B; BE760392A; NL7016761A; AT315396B; NO135528B; ES386503A1

Abstract

Trihydroxypregnene-3,20-diones (I) and especially 11 beta, 17 alpha, 21-trihydroxy-15, 16 beta-methylene-pregnene (4)-(and pregna-1,4-diene)-3,20-dione, for use as anti-inflammatories. R6 and R9 independently are H, halogen, R17, R21 independently are OH or O-acyl; Z is CO or beta-CH2OH. Preparation of (I) and 1,2-dehydro-deriv. by numerous methods e.g. (a) microbiological 11-hydroxylation of (I) (Z=CH2); (b) 1,2-dehydrogenation of a cmpd. (I); (c) adding HOCl or HOBr to the 9,11-double bond a cmpd. (I) or its, 1,2-dehydro-derivs. (Z = HC). In an example 11 beta, 17 alpha-21-trihydroxy-15,16 beta-methylene-pregnene (4)-3,20-dione, m.p. 219-221 degrees is obtained by microbiological hydroxylation of 17 alpha, 21-dihydroxy-15,16 beta-methylene-pregnene (4)-3,20-dione using Coniothyrium hellebori as organism.

Description

       

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Steroide der Pregnanreihe
Die Erfindung betrifft ein neuer Steroide der Formel
EMI1.1     


<tb> Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> OH2 <SEP> R21
<tb>  <SEP> 2 <SEP> 21
<tb>  <SEP> H,C
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> 1370
<tb>  <SEP> ) <SEP> 1
<tb>  <SEP> R
<tb>  <SEP> R6
<tb>  in der R6 und   Rg    unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, R17 Hydroxy oder Acyloxy und R21 Acyloxy bedeuten bzw. deren 1,2-Dehydroderivaten.



   Eine Acyloxygruppe enthält vorzugsweise den Rest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, einer araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 C-Atomen. Beispiele solcher Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Önanthsäure, Ölsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Cyclohexylpropionsäure, Phenylessigsäure und Benzoesäure.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
  in der R6 und   Rg    die obige Bedeutung haben, oder ein entsprechendes 1,2-Dehydroderivat davon mindestens in der Stellung 21 acyliert.



   Die erfindungsgemässe Acylierung kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel, wie einem Acylchlorid oder -anhydrid, z.B. Acetylchlorid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin, erfolgen.



   Die Acylierung einer 17-Hydroxygruppe wird zweckmässig in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, vorgenommen.



   Zur Herstellung der Ausgangsstoffe kann auf die belgische Patentschrift Nr. 760392 verwiesen werden.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Steroide sind endocrin, insbesondere antiinflammatorisch, wirksam. Sie können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester, in halbfester oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

 

   Beispiel
0,5 g   17,21-Dihydroxy-15ss,16ss-methylen-pregn-4-en-    3,11,20-trion wurden mit 5 ml Pyridin und 5 ml Acetanhydrid 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Zur Aufarbeitung goss man auf Eiswasser und extrahierte mit Äther. Der Extrakt wurde mit Wasser neutral gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisierte man aus Aceton-Hexan um und erhielt reines   21 -Acetoxy- 17-hydroxy- 15ss,1 6ss-methylen-pregn-4      en-3,11,20-trion    vom Schmelzpunkt   259,5-262,5 .   



     [ai25    =   +1900    (c = 0,1 in Dioxan) 



  
 



  Process for the production of new steroids of the Pregnan range
The invention relates to a new steroid of the formula
EMI1.1


<tb> Process <SEP> for <SEP> production <SEP> OH2 <SEP> R21
<tb> <SEP> 2 <SEP> 21
<tb> <SEP> H, C
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> 1370
<tb> <SEP>) <SEP> 1
<tb> <SEP> R
<tb> <SEP> R6
<tb> in which R6 and Rg are each independently hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, R17 is hydroxy or acyloxy and R21 is acyloxy or their 1,2-dehydro derivatives.



   An acyloxy group preferably contains the residue of a saturated or unsaturated aliphatic or cycloaliphatic, an araliphatic or aromatic carboxylic acid having up to 20, preferably up to 12, carbon atoms. Examples of such acids are formic acid, acetic acid, pivalic acid, propionic acid, butyric acid, caproic acid, enanthic acid, oleic acid, palmitic acid, stearic acid, succinic acid, malonic acid, fumaric acid, citric acid, cyclohexylpropionic acid, phenylacetic acid and benzoic acid.



   The inventive method is characterized in that a compound of the formula
EMI1.2
  in which R6 and Rg have the above meaning, or a corresponding 1,2-dehydro derivative thereof is acylated at least in the 21-position.



   The acylation according to the invention can be carried out in a manner known per se by treatment with an acylating agent such as an acyl chloride or anhydride, e.g. Acetyl chloride, in the presence of an acid binding agent such as pyridine.



   The acylation of a 17-hydroxy group is expediently carried out in the presence of an acidic catalyst, such as p-toluenesulphonic acid.



   For the preparation of the starting materials, reference can be made to Belgian patent specification No. 760392.



   The steroids obtainable according to the invention are endocrine, in particular anti-inflammatory, effective. They can be used as remedies in the form of pharmaceutical preparations which they contain as a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral, percutaneous or parenteral administration. The pharmaceutical preparations can be in solid, semi-solid or liquid form. They may contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.

 

   example
0.5 g of 17,21-dihydroxy-15ss, 16ss-methylene-pregn-4-ene-3,11,20-trione were allowed to stand with 5 ml of pyridine and 5 ml of acetic anhydride for 2 hours at room temperature. For work-up, it was poured into ice water and extracted with ether. The extract was washed neutral with water, dried with Na2SO4 and evaporated in vacuo. The residue was recrystallized from acetone-hexane and pure 21-acetoxy-17-hydroxy-15ss, 16ss-methylene-pregn-4en-3,11,20-trione with a melting point of 259.5-262.5 was obtained.



     [ai25 = +1900 (c = 0.1 in dioxane)

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Steroide der Formel EMI2.1 in der R6 und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, R1, Hydroxy oder Acyloxy und R21 Acyloxy bedeuten bzw. deren 1,2-Dehydroderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.2 oder ein entsprechendes 1,2-Dehydroderivat davon mindestens in der Stellung 21 acyliert. PATENT CLAIM Process for the manufacture of new steroids of the formula EMI2.1 in which R6 and Rg are independently hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, R1, hydroxy or acyloxy and R21 are acyloxy or their 1,2-dehydro derivatives, characterized in that a compound of the formula EMI2.2 or a corresponding 1,2-dehydro derivative thereof is acylated at least in the 21-position.