DE1193041B - Process for making delta 7, delta 7.9, (11), delta 7.9, (11), 16, delta 7, delta 8 or delta 8.16 steroids - Google Patents
Process for making delta 7, delta 7.9, (11), delta 7.9, (11), 16, delta 7, delta 8 or delta 8.16 steroidsInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
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Description
Verfahren zur Herstellung von d7-, d7-9(11)-, d7,9(11),18-, d7,16-, As- oder A8,16-Steroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 47-, d7>9(11)-, d7,9(11),16-, d7,16-, d8- öder A8,16-Steroiden der allgemeinen Formel in der Y ein Carbonylsauerstoffatom, eine Hydroxyl-oder Acyloxygruppe ist und X und Z Wasserstoffatome, Hydroxyl- oder Acyloxygruppen bedeuten. Von besonderem Interesse sind die erfindungsgemäß herstellbaren Endprodukte der allgemeinen Formeln in denen X und Z Wasserstoff, eine Hydroxyl-oder Acyloxygruppe bedeuten.Process for the production of d7-, d7-9 (11) -, d7,9 (11), 18-, d7,16-, As- or A8,16-steroids The invention relates to a process for the production of 47-, d7 > 9 (11) -, d7,9 (11), 16-, d7,16-, d8- or A8,16 steroids of the general formula in which Y is a carbonyl oxygen atom, a hydroxyl or acyloxy group and X and Z are hydrogen atoms, hydroxyl or acyloxy groups. The end products of the general formulas which can be prepared according to the invention are of particular interest in which X and Z are hydrogen, a hydroxyl or acyloxy group.
Die in den Formeln als Kurve gezeichnete Bindung bedeutet a- oder ß-orientierte Gruppierungen.The bond drawn as a curve in the formulas means a- or ß-oriented groups.
Die bevorzugten Acyloxyreste stammen von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, z. B. den niederen Fettsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und Trimethylessigsäure (Tert.-pentancarbonsäure), den niederen ungesättigten Fettsäuren, den monocyclischen aromatischen Carbonsäuren, wie Benzoesäure und Toluylsäure, den mit einem monocyclischen Arylrest substituierten niederen Fettsäuren, wie Phenylessigsäure und ß-Phenylpropionsäure, Cycloalkancarbonsäuren und Cycloalkencarbonsäuren.The preferred acyloxy radicals are derived from hydrocarbon carboxylic acids having less than 12 carbon atoms, e.g. B. the lower fatty acids, such as acetic acid, Propionic acid, butyric acid and trimethyl acetic acid (tert-pentanecarboxylic acid), the lower unsaturated fatty acids, the monocyclic aromatic carboxylic acids, such as benzoic acid and toluic acid, the one substituted with a monocyclic aryl radical lower fatty acids such as phenylacetic acid and ß-phenylpropionic acid, cycloalkanecarboxylic acids and cycloalkene carboxylic acids.
Diejenigen Endprodukte der Erfindung, welche in der 21-Stellung unsubstituiert sind (d. h. in denen Z Wasserstoff ist), sind physiologisch aktive Verbindungen mit progestativer Aktivität, die somit an Stelle von Progesteron, z. B. zur Behandlung von habituellem Abort verwendet werden können. Zu diesem Zweck können sie in gleicher Weise wie Progesteron verabfolgt werden. Die Dosis richtet sich nach der relativen Aktivität des jeweiligen Steroids. Diejenigen Endprodukte der Erfindung, welche in 21-Stellung eine Sauerstoffunktion tragen (d. h. in denen Z eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe ist), sind physiologisch aktive Verbindungen, welche mineralocorticoide Aktivität besitzen und daher an Stelle von Desoxycorticosteron z. B. zur Behandlung der Addisonschen Krankheit verwendet werden können. Zu diesem Zweck können sie in gleicher Weise wie z. B. Desoxycorticosteron verwendet werden. Die Dosis richtet sich nach der relativen Aktivität des jeweils verwendeten Steroids.Those end products of the invention which are unsubstituted in the 21-position (i.e., where Z is hydrogen) are physiologically active compounds with progestative activity, which thus instead of progesterone, e.g. B. for treatment can be used by habitual abortion. To this end, they can be used in the same The way progesterone is administered. The dose depends on the relative Activity of the respective steroid. Those end products of the invention which carry an oxygen function in the 21-position (i.e. in which Z is a hydroxyl or Acyloxy group), are physiologically active compounds, which are mineralocorticoids Have activity and therefore in place of deoxycorticosterone z. B. for treatment Addison's disease can be used. You can do this in same way as z. B. Deoxycorticosterone can be used. The dose adjusts depending on the relative activity of the particular steroid used.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der 47-, 47,1s-, j7.9(11)-, j7,9(11),16-, da- oder ,18,16-Steroide ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Lacton der allgemeinen Formel in der X und Y die vorstehende Bedeutung haben und B ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekolare Alkylgruppe ist, mit einem Metallhydrid reduziert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel in der X und Y die vorstehende Bedeutung haben, durch Behandlung mit Ozon und anschließende Reduktion des entstandenen Ozonids in eine Verbindung der allgemeinen Formel überführt, in der X und Y die vorstehende Bedeutung haben, und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in der 3- und/oder 16--und/oder 21-Stellung acyliert, daß man gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden die 21-Hydroxylgruppe nach vorhergehender Vereiterung gegebenenfalls anwesender freier Hydroxylgruppen in der 3- und/oder 16-Stellung mit einem organischen Sulfonsäurechlorid behandelt und das erhaltene 21-Sulfönat mit einem Alkalijodid in die 21-Jodverbindung überführt und reduziert, däß man hierauf gegebenenfalls eine 3-Acyloxygruppe selektiv verseift und zur 3-Ketogruppe oxydiert und daß man gegebenenfalls eine 16-Acyloxygruppe verseift und aus der 16-Hydroxyverbindung die Elemente des Wassers unter Bildung der A16-Verbindung abspaltet. Vorzugsweise wird als Metallhydrid Lithiumaluminiumhydrid verwendet, die Reduktion des Ozonids mit Zink und Eisessig durchgeführt und als Ausgangsverbindung 3ß-Acetoxy-24-hydroxy-48,20(22),23_lanostatrien-21-carbonsäurelacton verwendet.The process according to the invention for the preparation of the 47-, 47,1s-, j7.9 (11) -, j7,9 (11), 16-, da- or 18,16-steroids is characterized in that a lactone is used general formula in which X and Y have the above meanings and B is a hydrogen atom or a low molecular weight alkyl group, reduced with a metal hydride, the resulting compound of the general formula in which X and Y have the above meanings, by treatment with ozone and subsequent reduction of the ozonide formed into a compound of the general formula converted, in which X and Y have the above meanings, and optionally acylated in a manner known per se in the 3- and / or 16- and / or 21-position, optionally after the 21-hydroxyl group by methods known per se previous suppuration of any free hydroxyl groups present in the 3- and / or 16-position are treated with an organic sulfonic acid chloride and the 21-sulfonate obtained is converted into the 21-iodine compound with an alkali iodide and reduced, after which a 3-acyloxy group is then optionally saponified and oxidized to the 3-keto group and that optionally a 16-acyloxy group is saponified and the elements of water are split off from the 16-hydroxy compound to form the A16 compound. Lithium aluminum hydride is preferably used as the metal hydride, the ozonide is reduced with zinc and glacial acetic acid and 3ß-acetoxy-24-hydroxy-48,20 (22), 23_lanostatriene-21-carboxylic acid lactone is used as the starting compound.
Diejenigen Endprodukte der Erfindung, in welchen Z eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe ist, werden erfindungsgemäß in einem mehrstufigen Verfahren erzeugt, das von einem Triterpensäurelacton ausgeht. Der Ausdruck Triterpensäure bedeutet ein Polymethylsteroid, dessen Ring D folgende allgemeine Struktur besitzt: in der R gleich oder verschieden sein kann und entweder Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet und RI gleich oder verschieden sein kann und Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeutet. Die verfahrensgemäß eingesetzten Triterpensäurelactone leiten sich z. B. ab von Eburicolsäure, Polyporensäure C, Tumulosinsäure, Pinicolsäure, Elemolsäure, Elemonsäure, Dehydroeburicolsäure, Dehydroelemolsäure, Dehydroelemonsäure und anderen ähnlichen Säuren.Those end products of the invention in which Z is a hydroxyl or acyloxy group are produced according to the invention in a multistage process that starts from a triterpenoic acid lactone. The term triterpenic acid means a polymethyl steroid whose ring D has the following general structure: in which R can be the same or different and is either hydrogen or an alkyl group and RI can be the same or different and is hydrogen or a hydroxyl group. The triterpenic acid lactones used according to the process derive z. B. from eburicolic acid, polyporenic acid C, tumulosic acid, pinicolic acid, elemolic acid, elemonic acid, dehydroeburicolic acid, dehydroelemolic acid, dehydroelemonic acid and other similar acids.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird z. B. 3ß,24-Dihydroxy-48.20(22),23-lanostatrien-21-carbonsäurelacton durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrod zum 3 ß, 21-Dihydroxy-48,20(22),23-lanostatrien bzw. dem isomeren 3ß,21-DihydroXy-47,20(22),23-lanostatrien reduziert.To carry out the method according to the invention, for. B. 3β, 24-dihydroxy-48.20 (22), 23-lanostatriene-21-carboxylic acid lactone by treatment with lithium aluminum hydrod to the 3 ß, 21-dihydroxy-48,20 (22), 23-lanostatriene or the isomeric 3ß, 21-DihydroXy-47.20 (22), 23-lanostatriene reduced.
Diese Verbindungen werden hierauf mit Ozon oxydiert, und das erhaltene Ozonid wird unter Bildung des 3ß,21-Dihydroxy-4,4,14a-trimethyl-47-bzw. -d8-5a-pregnen-20-ons oder der Mono- oder Diester dieser Verbindungen je nach dem Vereiterungsgrad des Ausgangsmaterials reduziert.These compounds are then oxidized with ozone, and the resulting Ozonide is formed with the formation of 3ß, 21-dihydroxy-4,4,14a-trimethyl-47- or. -d8-5a-pregnen-20-ons or the mono- or diester of these compounds depending on the degree of suppuration of the Starting material reduced.
Die erhaltenen Verbindungen, die eine freie 3ß-Hydroxygruppe enthalten, können hierauf in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit Chromtrioxyd, unter Bildung der entsprechenden 3-Keto-21-hydroxy- oder.-21-acyloxyverbindungen oxydiert werden.The compounds obtained, which contain a free 3ß-hydroxy group, can then in the usual way, for. B. by treatment with chromium trioxide, under Formation of the corresponding 3-keto-21-hydroxy or 21-acyloxy compounds is oxidized will.
Wenn man eine Verbindung mit unsubstituierter 21-Stellung herstellen will (Verbindung S und T), wird eine entsprechende 3ß-Hydroxy- oder 3-Ketoverbindung, die eine freie 21-Hydroxygruppe enthält, durch Behandlung mit einem organischen Sulfonylchlorid, z. B. einem niederen Alkansulfonylchlorid, wie Mesylchlorid, oder mit Tosylchlorid unter Bildung des entsprechenden 21-Sulfonsäureesters acyliert, welcher sodann durch Behandlung mit einem Alkalijodid, wie Natriumjodid, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur in . sein 21-Jodderivat umgewandelt wird.If you make a compound with unsubstituted 21-position wants (compound S and T), a corresponding 3ß-hydroxy or 3-keto compound, containing a free 21-hydroxy group by treatment with an organic Sulfonyl chloride, e.g. B. a lower alkanesulfonyl chloride, such as mesyl chloride, or acylated with tosyl chloride to form the corresponding 21-sulfonic acid ester, which then by treatment with an alkali iodide such as sodium iodide, preferably at elevated temperature in. its 21-iodine derivative is converted.
Hierauf wird das erhaltene 21-Jodderivat z. B. durch Behandlung mit Natriumsulfit reduziert.Then the 21-iodine derivative obtained is z. B. by treatment with Sodium sulfite reduced.
Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples illustrate the process according to the invention.
Beispiel 1 a) 3ß,21-Dihydroxy-48,20(22),23-lanostatrien Eine Lösung
von 5 g 3ß-Acetoxy-24-hydroxy-48,20(22),23-lanostatrien-21-ca.rbonsäure-lacton in
210m1 frisch destilliertem Tetrahydrofuran wird innerhalb 15 Minuten zu einer unter
Rückfluß siedenden Lösung von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 125 ml Tetrahydrofuran
unter Rühren und unter Stickstoff gegeben. Man kocht weitere 2 Stunden unter Rückfluß
und kühlt dann die Lösung auf Raumtemperatur ab. Hierauf wird vorsichtig gesättigte
Natriumsulfatlösung zugesetzt, bis das gesamte Lithiumaluminiumhydrid zersetzt ist.
Danach wird das Reaktionsgemisch mehrmals mit 200-ml-Portionen Benzol ausgeschüttelt.
Die erhaltenen Benzolextrakte werden von den anorganischen Salzen dekantiert, bis
das gesamte organische Material extrahiert ist. Die lienzol-Tetrahydrofuran-Lösung
wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der hinterbleibende
Rückstand (etwa 4,6 g) wird in 100 ml Benzol aufgenommen, und die Lösung wird an
100 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Chromatographiesäule wird mit
800 ml Benzol zur Abtrennung einiger Verunreinigungen gewaschen. Das gewünschte
3ß,21-Dihydroxy-48,20(22),23-lanostatrien wird durch Eluierung mit 2800 ml 10%igem
Chloroform in Benzol erhalten. Die vereinigten Eluate werden zur Trockene eingedampft,
und der
Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. Man erhält etwa
2,06 g des reinen Triendiols, das folgende Eigenschaften hat: F0. 166 bis 168°C,
[alö = +68° (CHCl3);
9,71 und 10,40
bi) 3ß,21-Dihydroxy-4,4,14a-trimethyld 8-5a-pregnen-20-on Eine Lösung
von 232 mg vorstehend erhaltenen 3ß,21-Dihydroxy-48.20(22),23_lanostatriens in 40
ml Athylacetat wird bei -20°C mit 2,1 Moläquivalenten Ozon (0,8l1 Gas je Mol Ozon)
ozonisiert. Das erhaltene Ozonid wird bei Raumtemperatur durch Zusatz von 0,4m1
Eisessig und 2 g Zinkstaub, welcher in Portionen zugegeben wird, zersetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 21/2 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit ist der Kaliumjodid-Stärketest nicht
mehr positiv. Die Lösung wird - abfiltriert, mit Natriumchloridlösung gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrennt.
Es hinterbleibt ein kristalliner Rückstand, der nach Umkristallisation aus Methanol
etwa 77 mg 3ß,21-Dihydroxy-4,4,14a-trimethyl-d8-5a-pregnen-20-on liefert, welches
bei 214 bis 216°C schmilzt. Nach nochmaliger Umkristallisation aus dem gleichen
Lösungsmittel erhält man die reine Verbindung mit folgenden Eigenschaften: Fp. 220
bis 221°C; [a]-' = +113°. (CHCl3);
5,88 #t.
c) 3ß-Hydroxy-21-acetoxy-4,4,14a-trimethyl-A8-5a-pregnen-20-on 17,3
mg 3ß,21 - Dihydroxy - 4,4,14a - trimethyld8-5a-pregnen-20-on werden mit 2 ml einer
Lösung von Essigsäureanhydrid in Pyridin, die 1,1 Moläquivalent Essigsäureanhydrid
enthält, 18 Stunden bei Raumtemperatur monoacetyliert. Die Reagenzien werden im
Vakuum abgetrennt, und der kristalline Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
Nach zwei Umkristallisationen erhält man das 21-Monoacetat analysenrein mit folgenden
Eigenschaften: Fp. 191 bis 192°C.
b) Eine Lösung von 47 mg 3ß-Acetoxy-21 jod-4,4,14a-trimethyl-ds-5a-pregnen-20-on
in 1 ml Dioxan wird mit 0,9 ml einer 5%igen Natriumbisulfitlösung versetzt, und
das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde auf dem Dampfbad unter Rückfluß gekocht. Hierauf
gibt man Wasser und Chloroform zu, schüttelt aus, trennt die Schichten und wäscht
die Chlorformphase mit Wasser. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das hinterbleibende kristalline Material
(etwa 25,5 mg) liefert nach Umkristallisation aus Methanol das reine 3ß-Acetoxy-4,4,14a-trimethyl-ds-5a-pregnen-20-on
mit .folgenden Eigenschaften: Fp._166 bis -167°C; [a]ö=+107° (c=0,44 in CHC13);
Claims (4)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1193041XA | 1961-08-18 | 1961-08-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1193041B true DE1193041B (en) | 1965-05-20 |
Family
ID=22383675
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEO8933A Pending DE1193041B (en) | 1961-08-18 | 1962-08-17 | Process for making delta 7, delta 7.9, (11), delta 7.9, (11), 16, delta 7, delta 8 or delta 8.16 steroids |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1193041B (en) |
-
1962
- 1962-08-17 DE DEO8933A patent/DE1193041B/en active Pending
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