CH529734A

CH529734A - Antiinflammatory pregnene-diones

Info

Publication number: CH529734A
Application number: CH859872A
Authority: CH
Inventors: Andor Fuerst; Marcel Mueller; Peter Mueller; Arno Johannes Schocher; Elisabeth Becher
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1969-12-17
Filing date: 1969-12-17
Publication date: 1972-10-31
Also published as: DE2061183C3; AT315397B; ZA708096B; CA955931A; AT316772B; FR2081369A1; ES403723A2; CH531494A; CH531490A; CH531491A; CH531487A; AT315396B; CH531486A; GB1276419A; CH531492A; AT316774B; AT316773B; JPS4920774B1; AT308292B; DE2061183B2

Abstract

Trihydroxypregnene-3,20-diones (I) and especially 11 beta, 17 alpha, 21-trihydroxy-15, 16 beta-methylene-pregnene (4)-(and pregna-1,4-diene)-3,20-dione, for use as anti-inflammatories. R6 and R9 independently are H, halogen, R17, R21 independently are OH or O-acyl; Z is CO or beta-CH2OH. Preparation of (I) and 1,2-dehydro-deriv. by numerous methods e.g. (a) microbiological 11-hydroxylation of (I) (Z=CH2); (b) 1,2-dehydrogenation of a cmpd. (I); (c) adding HOCl or HOBr to the 9,11-double bond a cmpd. (I) or its, 1,2-dehydro-derivs. (Z = HC). In an example 11 beta, 17 alpha-21-trihydroxy-15,16 beta-methylene-pregnene (4)-3,20-dione, m.p. 219-221 degrees is obtained by microbiological hydroxylation of 17 alpha, 21-dihydroxy-15,16 beta-methylene-pregnene (4)-3,20-dione using Coniothyrium hellebori as organism.

Description

       

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Steroide der Pregnanreihe
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Steroide der Formel
EMI1.1     
 in der R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,   Rg    Chlor oder Brom und R17 und R21 unabhängig voneinander Hydroxy oder Acyloxy bedeuten, bzw. deren 1,2-Dehydroderivate.



   Eine Acyloxygruppe enthält vorzugsweise den Rest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, einer araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 C-Atomen. Beispiele solcher Säuren sind, Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Önanthsäure, Ölsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Cyclohexylpropionsäure, Phenylessigsäure und Benzoesäure.



   Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen R6 Wasserstoff oder Fluor und R17 und R21 Hydroxy oder C1¯6-Alkanoyloxy darstellen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man an die 9,11-Doppelbindung einer Verbindung der Formel
EMI1.2     
 in der R6, R17 und   R21    die obige Bedeutung haben, oder deren 1,2-Dehydroderivat unterchlorige oder unterbromige Säure anlagert.



   Zweckmässig löst man das Ausgangssteroid in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem Keton, wie Aceton und lässt unterchlorige bzw. unterbromige Säure einwirken. Die unterchlorige oder unterbromige Säure wird zweckmässig im Reaktionsgemisch selbst erzeugt; z. B. aus N-Brom oder N-Chloramiden oder -imiden, wie N-Chlorsuccinimid oder N-Bromacetamid und einer starken Säure, vorzugsweise Perchlorsäure.



   Zur Herstellung der Ausgangsstoffe kann auf die belgische Patentschrift Nr. 760 392 verwiesen werden.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Steroide sind endocrin, insbesondere antiinflammatorisch, wirksam. Sie können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate  können in fester Form, in   halbfester    Form, oder in flüssiger Form, vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.



   Beispiel
Zu einer Lösung von 3,98 g 21-Acetoxy-17a-hydroxy  15,16ss-methylen-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion    in 80 ml Dioxan werden 3 ml 0,5n Perchlorsäure und anschliessend innerhalb 30 Minuten 1,65 g N-Bromacetamid in drei Portionen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden gerührt, auf 200 ml 5 %ige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Aufarbeiten des Extraktes liefert   21-Acetoxy-9a-brom- 11ss,17a-dihydroxyr      15,16ss-rnethylen-pregn-4-en-3,20-dion.    



  
 



  Process for the production of new steroids of the Pregnan range
The invention relates to a process for the preparation of new steroids of the formula
EMI1.1
 in which R6 is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, Rg is chlorine or bromine and R17 and R21 are independently hydroxy or acyloxy, or their 1,2-dehydro derivatives.



   An acyloxy group preferably contains the residue of a saturated or unsaturated aliphatic or cycloaliphatic, an araliphatic or aromatic carboxylic acid having up to 20, preferably up to 12, carbon atoms. Examples of such acids are formic acid, acetic acid, pivalic acid, propionic acid, butyric acid, caproic acid, enanthic acid, oleic acid, palmitic acid, stearic acid, succinic acid, malonic acid, fumaric acid, citric acid, cyclohexylpropionic acid, phenylacetic acid and benzoic acid.



   A preferred group of compounds of the formula I are those in which R6 is hydrogen or fluorine and R17 and R21 are hydroxy or C1 C16-alkanoyloxy.



   The process according to the invention is characterized in that the 9,11 double bond of a compound of the formula
EMI1.2
 in which R6, R17 and R21 have the above meaning, or their 1,2-dehydroderivative adds hypochlorous or hypobromous acid.



   The starting steroid is expediently dissolved in a suitable solvent, e.g. B. an ether such as tetrahydrofuran or dioxane, a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, or a ketone such as acetone and allows hypochlorous or hypobromous acid to act. The hypochlorous or hypobromous acid is expediently generated in the reaction mixture itself; z. B. from N-bromine or N-chloramides or imides, such as N-chlorosuccinimide or N-bromoacetamide and a strong acid, preferably perchloric acid.



   For the preparation of the starting materials, reference can be made to Belgian patent specification No. 760 392.



   The steroids obtainable according to the invention are endocrine, in particular anti-inflammatory, effective. You can use as a remedy e.g. B. can be used in the form of pharmaceutical preparations which contain them as a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral, percutaneous or parenteral administration. The pharmaceutical preparations can be in solid form, in semi-solid form, or in liquid form. They may contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.



   example
To a solution of 3.98 g of 21-acetoxy-17a-hydroxy 15,16ss-methylene-pregna-4,9 (11) -diene-3,20-dione in 80 ml of dioxane, 3 ml of 0.5N perchloric acid and then 1.65 g of N-bromoacetamide were added in three portions within 30 minutes. The reaction mixture is stirred for 5 hours, poured onto 200 ml of 5% sodium hydrogen carbonate solution and extracted with methylene chloride. Working up the extract yields 21-acetoxy-9a-bromo-11ss, 17a-dihydroxyr 15,16ss-methylene-pregn-4-en-3,20-dione.

Claims

PATENTANSPRUCH PATENT CLAIM

Verfahren zur Herstellung neuer Steroide der Formel EMI2.1 in der R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, R9 Chlor oder Brom und R17 und R21 unabhängig voneinander Hydroxy oder Acyloxy bedeuten, bzw. deren 1,2-Dehydroderivate, dadurch gekennzeichnet, dass man an die 9,11 Doppelbindung einer Verbindung der Formel EMI2.2 oder deren 1,2-Dehydroderivat unterchlorige oder unterbromige Säure anlagert. Process for making new steroids of the formula EMI2.1 in which R6 is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, R9 is chlorine or bromine and R17 and R21 are independently hydroxy or acyloxy, or their 1,2-dehydro derivatives, characterized in that the 9.11 double bond of a compound of the formula EMI2.2 or its 1,2-dehydroderivative adds hypochlorous or hypobromous acid.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel II ausgeht, in denen R5 Wasserstoff oder Fluor, und R17 und R21 Hydroxy oder Alkanoyloxy mit 1 bis 6 C-Atomen darstellen. SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that one starts from compounds of the formula II in which R5 is hydrogen or fluorine, and R17 and R21 are hydroxy or alkanoyloxy having 1 to 6 carbon atoms.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 21-Acetoxy-17a-hydroxy-15 ,16ss-methylen- pregna4,9(11)-dien-3,20-dion mit unterbromiger Säure behandelt. 2. The method according to claim, characterized in that 21-acetoxy-17a-hydroxy-15, 16ss-methylene pregna4,9 (11) -diene-3,20-dione is treated with hypobromous acid.