DE1054991B - Process for the dehydration of oxysteroids of the androstane and pregnane series - Google Patents

Description

Verfahren zur Dehydratisierung von Oxysteroiden der Androstan- und Pregnanreihe Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Dehydratisierung von Steroiden, die im Kern eine oder mehrere nicht in 11-Stellung befindliche Hydroxylgruppen enthalten.Process for the dehydration of oxysteroids of the androstan- and Pregnancy The present invention relates to a new method for Dehydration of steroids that are essentially one or more not in the 11 position contained hydroxyl groups.

Im Patent 1029 375 ist ein Verfahren zur Dehydratisierung von 11-Oxysteroiden unter Bildung der entsprechenden in 9(11)-Stellung ungesättigten Verbindungen beschrieben. Es wurde nun gefunden, daß sich die dort angewandten Verfahrensmaßnahmen auch auf die Dehydratisierung von Oxysteroiden anwenden lassen, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen in anderen Stellungen als in der 11-Stellung des Steroidkernes enthalten. Hierdurch ist es möglich, eine große Anzahl ungesättigter Steroide herzustellen, die entweder selbst bemerkenswerte physiologische Wirksamkeit besitzen, oder zur Herstellung anderer physiologisch wirksamer Steroidverbindungen geeignet sind. Von besonderer Bedeutung in dieser Hinsicht sind die aus 9a- (oder ß)-Oxysteroiden herstellbaren, in 9(11)-Stellung ungesättigten Steroide, die in die physiologisch wirksamen 9-Halogen-llß-Oxysteroide oder in die entsprechenden, in 9(11)-Stellung gesättigten Steroide übergeführt werden können. Letztere lassen sich ihrerseits in weitere Steroide mit physiologischer Wirksamkeit umwandeln. Wichtig sind aber auch in anderen als in 9(11)-Stellung ein- und mehrfach ungesättigte Steroide, wie das 6-Methyl-4-pregnen-3,11,20-trion, das 4,14-Pregnadien und das 4,16-Androstadien-3-on.Patent 1029,375 describes a process for the dehydration of 11-oxysteroids with the formation of the corresponding compounds which are unsaturated in the 9 (11) position. It has now been found that the procedural measures used there can also be applied to the dehydration of oxysteroids which contain one or more hydroxyl groups in positions other than the 11-position of the steroid nucleus. This makes it possible to produce a large number of unsaturated steroids which either themselves have remarkable physiological activity or are suitable for the production of other physiologically active steroid compounds. Of particular importance in this regard are the steroids which can be prepared from 9a- (or β) -oxysteroids and are unsaturated in the 9 (11) position, which are converted into the physiologically active 9-halogen-11β-oxysteroids or into the corresponding steroids shown in 9 (11) ) Position saturated steroids can be transferred. The latter can in turn be converted into other steroids with physiological effectiveness. However, mono- and polyunsaturated steroids other than in the 9 (11) position are also important, such as 6-methyl-4-pregnen-3,11,20-trione, 4,14-pregnadiene and 4,16 -Andro stages-3-on.

Erfindungsgemäß wird ein Steroid, das eine oder mehrere nicht in 11-Stellung befindliche Hydroxylgruppen enthält, unter wasserfreien Bedingungen in einem nichtreagierenden basischen organischen Medium mit einem N-Halogenamid oder -imid und wasserfreiem Schwefeldioxyd umgesetzt. Das wasserfreie Schwefeldioxyd kann in gasförmiger oder flüssiger Form oder in Form eines Materials verwendet werden, das wie die Alkalimetallhyposulfite (Me2S204) in sitze S02 bildet.According to the invention, a steroid which has one or more not in the 11-position contains located hydroxyl groups, under anhydrous conditions in a non-reactive basic organic medium with an N-halo amide or imide and anhydrous Sulfur dioxide implemented. The anhydrous sulfur dioxide can be in gaseous or liquid form or in the form of a material such as the alkali metal hyposulfites (Me2S204) in seats S02 forms.

Wie im Patent 1029 375 an den dort als Ausgangsstoffen verwendeten 11-Oxysteroiden beschrieben ist, erfolgt auf Grund der Anwendung von wasserfreiem Schwefeldioxyd weder eine Oxydation noch eine Halogenierung des Steroidkernes, sondern eine Dehydratisierung unter Ausbildung einer Doppelbindung. Die Behandlung mit dem Halogenamid bzw. -imid führt wahrscheinlich sehr rasch zur Bildung eines Hypohalogenits, das durch das Schwefeldioxyd in ein Halogensulfat übergeführt wird. Dieses ist in Gegenwart der Base nicht beständig und wandelt sich unter Abspaltung von Halogenwasserstoff und Schwefeltrioxyd in die entsprechende ungesättigte Verbindung um. Vermutlich geht das basische Lösungsmittel mit dem SO, eine Komplexverbindung ein. Diese Komplexbildung beeinträchtigt den Reaktionsverlauf sowie die Aufnahme des während der Reaktion gebildeten Halogenwasserstoffs durch das basische Medium jedoch nicht. Wird die Zugabe des Schwefeldioxyds verzögert, so lagert sich das intermediär gebildete Hypohalogenit in die entsprechende Ketoverbindung um. Diese Umlagerung ist jedoch eine Funktion der Zeit. Eine hohe Ausbeute an ungesättigter Verbindung kann daher erhalten werden, wenn man das Schwefeldioxyd innerhalb etwa 2 Stunden nach der Herstellung des Hypohalogenits zufügt. Diese Zeitspanne schwankt jedoch in Abhängigkeit von dem verwendeten besonderen Ausgangssteroid.As described in patent 1029 375 for the 11-oxysteroids used as starting materials there, due to the use of anhydrous sulfur dioxide, neither oxidation nor halogenation of the steroid nucleus takes place, but dehydration with the formation of a double bond. Treatment with the halogen amide or imide probably leads very quickly to the formation of a hypohalite, which is converted into a halogen sulfate by the sulfur dioxide. This is not stable in the presence of the base and converts into the corresponding unsaturated compound with elimination of hydrogen halide and sulfur trioxide. The basic solvent probably forms a complex compound with the SO. However, this complex formation does not impair the course of the reaction or the uptake of the hydrogen halide formed during the reaction by the basic medium. If the addition of the sulfur dioxide is delayed, the hypohalite formed as an intermediate is rearranged into the corresponding keto compound. However, this rearrangement is a function of time. A high yield of unsaturated compound can therefore be obtained if the sulfur dioxide is added within about 2 hours after the preparation of the hypohalite. However, this length of time will vary depending on the particular parent steroid used.

Als Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren werden, wie bereits erwähnt, Steroide verwendet, die eine oder mehrere, nicht in 11-Stellung befindliche Hydroxylgruppen enthalten, und in anderen Stellungen des Steroidmoleküls weitere Substituenten besitzen können. Dementsprechend ist es bei geeigneter Auswahl der Ausgangsstoffe möglich, mit dem erfindungsgemäßen Verfahren Steroidverbindungen herzustellen, die in 1(2)-, 2(3)-, 3(4)-, 4(5)-, 5(6)-, 7(8)-, 8(9)-, 8(14)-, 9(11)-, 1l(12)-, 14(15)-, 15(16)- und 16(17)-Stellung Doppelbindungen enthalten.As a starting material for the process according to the invention, as already mentioned using steroids that contain one or more non-11-position steroids Contain hydroxyl groups, and in other positions of the steroid molecule more May have substituents. Accordingly, with a suitable selection it is the Starting materials possible with the method according to the invention steroid compounds manufacture, which in 1 (2) -, 2 (3) -, 3 (4) -, 4 (5) -, 5 (6) -, 7 (8) -, 8 (9) -, 8 (14) -, 9 (11) -, 1l (12), 14 (15), 15 (16) and 16 (17) positions contain double bonds.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 Dehydratisierung von 3a-Oxypregnan-11,20-dion Zu 3 ccm über Bariumoxyd destilliertem Pyridin wurden 20 mg (0,06 @lillimol) 3a-Oxypregnan-11,20-dion gegeben und die erhaltene Lösung auf 25°C gekühlt. Dann wurde eine Lösung von 17 mg (0,12 Millimol) N-Bromacetamid in 1 ccm Pyridin zugesetzt und anschließend 30 Minuten bei 25°C geschüttelt. Darauf wurde auf 12°C gekühlt und trockenes Schwefeldioxyd zugeführt bis angesäuertes Kaliumjodid-Stärke-Papier negativ reagierte. Zu diesem Zeitpunkt setzte man tropfenweise unter Schütteln 12 ccm Wasser zu, wobei man die Temperatur unter 30°C hielt. Die erhaltene Schlämmung wurde auf 0 bis 5°C gekühlt und 4 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Dann wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 100°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhielt eine Rohausbeute von 8,9 mg 3-Pregnen-11,20-dion. Die angenommene Struktur wurde durch die papierchromatographische und Infrarotanalyse bestätigt.The following examples explain the process according to the invention. example 1 Dehydration of 3a-Oxypregnan-11,20-dione Distilled to 3 cc over barium oxide Pyridine was added to 20 mg (0.06 @lillimol) of 3a-oxypregnane-11,20-dione and the obtained Solution cooled to 25 ° C. Then there was a solution of 17 mg (0.12 millimoles) of N-bromoacetamide added in 1 cc pyridine and then shaken at 25 ° C for 30 minutes. Thereon was cooled to 12 ° C and dry sulfur dioxide added to acidified potassium iodide starch paper reacted negatively. At this point, 12 was added dropwise with shaking ccm of water, keeping the temperature below 30 ° C. The slurry obtained was cooled to 0 to 5 ° C and held at this temperature for 4 hours. Then became filtered off, washed with water and in a vacuum oven at 100 ° C to constant weight dried. A crude yield of 8.9 mg of 3-pregnene-11,20-dione was obtained. The accepted Structure was confirmed by paper chromatographic and infrared analysis.

Beispiel 2 Dehydratisierung von 3a-Oxypregnan-11,20-dion Anstatt (wie im vorstehenden Beispiel 1) der Lösung des 3a-Oxypregnan-11,20-dions zuerst das N-Bromacetamid und dann das Schwefeldioxyd zuzusetzen, wurden 34 mg (0,24 Millimol) N-Bromacetamid in 2 ccm Pyridin mit Schwefeldioxyd behandelt bis die Reaktion auf Kaliumjodid-Stärke-Papier negativ war. Das erhaltene Gemisch wurde bei 25°C mit 20 mg 3a-Oxypregnan-11,20-dion in 3 ccm über Bariumoxyd destilliertem Pyridin vereinigt. Anschließend wurde 25 Minuten geschüttelt, auf 12° C gekühlt und dann tropfenweise 12 ccm Wasser zugesetzt. Nach vierstündigem Kühlen bei 0 bis 5° C wurde filtriert, der Filterrückstand mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 100° C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhielt eine Rohausbeute von 24 mg 3-Pregnen-11,20-dion. Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigte an, daß das erhaltene Produkt keine Hydroxylgruppe mehr enthielt.Example 2 Dehydration of 3a-Oxypregnan-11,20-dione Instead of (like in the above example 1) the solution of 3a-Oxypregnan-11,20-dione first the N-bromoacetamide and then adding the sulfur dioxide were 34 mg (0.24 millimoles) N-bromoacetamide in 2 cc pyridine treated with sulfur dioxide until the reaction occurs Potassium iodide starch paper was negative. The resulting mixture was at 25 ° C with 20 mg 3a-oxypregnane-11,20-dione combined in 3 ccm pyridine distilled over barium oxide. It was then shaken for 25 minutes, cooled to 12 ° C. and then dropwise 12 cc of water added. After four hours of cooling at 0 to 5 ° C, it was filtered, the filter residue washed with water and placed in a vacuum oven at 100 ° C to dried to constant weight. A crude yield of 24 mg of 3-pregnene-11,20-dione was obtained. The infrared absorption spectrum indicated that the product obtained did not have a hydroxyl group contained more.

Beispiel 3 Dehydratisierung von 5a-Oxy-6-methylpregnan-3,11,20-trion Einer Lösung von 7,50 kg 5a-Oxy-6-methyl-pregnan-3,11,20-trion in 71,5 1 über Ba0 destilliertem und getrocknetem Pyridin von Raumtemperatur wurden 6,950 kg N-Bromacetamid zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde lf2 Stunde bei 25° C gerührt, dann auf 0° C gekühlt und während der folgenden Zugabe von 19,3 kg Schwefeldioxyd zwischen 0 und 10° C gehalten. Anschließend wurde das Gemisch auf 25° C erwärmt, 11/2 Stunde gerührt und dann auf 0 bis 5° C gekühlt. Zu diesem Zeitpunkt wurden 200 1 wäßrige l0volumprozentige Schwefelsäure von 0° C und anschließend unter Rühren 36 1 Wasser zugesetzt und weitere 3 Stunden gerührt. Die ausgeschiedenen Feststoffe wurden abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz bei 60° C im Vakuum getrocknet. Man erhielt eine Ausbeute von 6,484 kg (90,70/, der Theorie) an 6ß-Methyl-4-pregnen-3,11,20-trion. Schmelzpunkt 162,5 bis 165° C; [a]n = 207° (Chloroform) ; E,"" 23s = 16 067.Example 3 Dehydration of 5a-Oxy-6-methylpregnane-3,11,20-trione A solution of 7.50 kg of 5a-oxy-6-methyl-pregnane-3,11,20-trione in 71.5 liters of Ba0 distilled and dried pyridine at room temperature were 6.950 kg of N-bromoacetamide added. The resulting mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour, then at 0 ° C cooled and during the subsequent addition of 19.3 kg of sulfur dioxide between 0 and held at 10 ° C. The mixture was then warmed to 25 ° C. for 11/2 hours stirred and then cooled to 0 to 5 ° C. At this point, 200 liters of aqueous 10 percent by volume sulfuric acid at 0 ° C and then 36 liters of water with stirring added and stirred for a further 3 hours. The precipitated solids were filtered off, Washed thoroughly with water and under vacuum at 60 ° C until constant weight dried. A yield of 6.484 kg (90.70% of theory) of 6β-methyl-4-pregnen-3,11,20-trione was obtained. Melting point 162.5 to 165 ° C; [a] n = 207 ° (chloroform); E, "" 23s = 16 067.

Beispiel 4 Dehydratisierung von 6ß-Oxy-11-ketoprogesteron Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung von 10,3 mg 6ß-Oxy-11-ketoprogesteron als Ausgangsmaterial eine Rohausbeute von 9,5 mg Produkt erhalten. Auf Grund papierchromatographischer Unter-Buchungen enthielt das Produkt kein 6ß-Oxy-ll-ketoprogesteron mehr. Es wurde durch Infrarotanalyse als 4,6-Pregnadien-3,11,20-trion identifiziert. Man beobachtete Absorptionen -bei 1698 cm-' (nichtkonjugiertes Keton); 1650 cm-' (konjugiertes Keton) sowie 1620 und 1586 cm-' (Doppelbindung in 4- und 6-Stellung).Example 4 Dehydration of 6β-Oxy-11-ketoprogesterone According to the The procedure of Example 1 was carried out using 10.3 mg of 6β-oxy-11-ketoprogesterone obtained as starting material a crude yield of 9.5 mg of product. Due to paper chromatography Under bookings, the product no longer contained 6β-oxy-II-ketoprogesterone. It was identified as 4,6-pregnadiene-3,11,20-trione by infrared analysis. One observed Absorptions -at 1698 cm- '(non-conjugated ketone); 1650 cm- '(conjugated ketone) as well as 1620 and 1586 cm- '(double bond in 4- and 6-positions).

Beispiel 5 Dehydratisierung von 6ß-Oxy-ll-ketoprogesteron Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurde unter Verwendung von 6ß-Oxy-11-ketoprogesteron als Ausgangsmaterial 4,6-Pregnadien-3,11,20-trion hergestellt. Die Infrarotanalyse bewies die angenommene Struktur und war mit der des Beispiels 4 identisch.Example 5 Dehydration of 6β-Oxy-II-ketoprogesterone According to the The procedure of Example 2 was carried out using 6β-oxy-11-ketoprogesterone as the Starting material 4,6-pregnadiene-3,11,20-trione produced. The infrared analysis proved assumed the structure and was identical to that of Example 4.

Beispiel 6 Dehydratisierung von 6ß-Oxy-5ß-pregnan-3,11,20-trion Nach dem, Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung von 10,8 mg 6ß-Oxy-5ß-pregnan-3,11,20-trion als Ausgangsmaterial eine Rohausbeute von 8,1 mg 6-Pregnen-3,11,20-trion erhalten. Die Infrarotanalyse zeigte schwach restliches Hydroxyl und stark nichtkonjugiertes Keton an.Example 6 Dehydration of 6β-oxy-5β-pregnane-3,11,20-trione The procedure of Example 1 was carried out using 10.8 mg of 6β-oxy-5β-pregnane-3,11,20-trione obtained as a starting material a crude yield of 8.1 mg of 6-pregnene-3,11,20-trione. Infrared analysis showed weakly residual hydroxyl and strong unconjugated Ketone.

Beispiel 7 Dehydratisierung von 6ß-Oxy-5ß-pregnan-3,11,20-trion Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurde unter Verwendung von 10,8 mg 6ß-Oxy-5ß-pregnan-3,11,20-trion als Ausgangsmaterial eine Rohausbeute von 11,0 mg 6-Pregnen-3,11,20-trion erhalten. Die Infrarotanalyse zeigte schwach restliches Hydroxyl und stark nichtkonjugiertes Keton an.Example 7 Dehydration of 6β-oxy-5β-pregnane-3,11,20-trione Following the procedure of Example 2, using 10.8 mg of 6β-oxy-5β-pregnane-3,11,20-trione obtained as starting material a crude yield of 11.0 mg 6-pregnene-3,11,20-trione. Infrared analysis showed weakly residual hydroxyl and strong unconjugated Ketone.

Beispiel 8 Dehydratisierung von 7ß-Oxy-4-androsten-3,17-dion Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurden unter Verwendung von 9,7 mg 7ß-Oxy-4-androsten-3,17-dion als Ausgangsmaterial 6,8 mg Rohprodukt erhalten. Das Hauptprodukt war 4,6-Androstadien-3,20-dion. Die mit der angenommenen Struktur übereinstimmende Infrarotanalyse zeigte Absorptionen bei 1730 cm-' (17-Keton) ; 1657 cm-' (konjugiertes Keton) ; 1615 und 1580 cm-' (konjugierte C = C-Bindung) an. Die Ultraviolettanalyse ergab eine Absorption bei 283 mp, (Doppelbindung in 4- und 6-Stellung).Example 8 Dehydration of 7β-Oxy-4-androstene-3,17-dione Nach following the procedure of Example 1 using 9.7 mg of 7β-oxy-4-androstene-3,17-dione 6.8 mg of crude product were obtained as starting material. The main product was 4,6-androstadiene-3,20-dione. Infrared analysis, consistent with the assumed structure, showed absorptions at 1730 cm- '(17-ketone); 1657 cm- '(conjugated ketone); 1615 and 1580 cm- '(conjugated C = C bond). Ultraviolet analysis indicated an absorption at 283 mp, (double bond in 4- and 6-position).

Beispiel 9 Dehydratisierung von 7ß-Oxy-4-androsten-3,17-dion Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurden unter Verwendung von 7ß-Oxy-4-androsten-3,17-dion als Ausgangsmaterial 4,3 mg rohes 4,6-Androstadien-3,20-dion erhalten. Die Infrarotanalyse stimmte mit der angenommenen Struktur überein und war mit der für das gleiche Produkt im Beispiel-8 erhaltenen identisch.Example 9 Dehydration of 7β-Oxy-4-androstene-3,17-dione Nach following the procedure of Example 2 using 7β-oxy-4-androstene-3,17-dione 4.3 mg of crude 4,6-androstadiene-3,20-dione were obtained as starting material. The infrared analysis agreed with the assumed structure and was the same as that for the same product obtained in Example-8 identical.

Beispiel 10 Dehydratisierung von 9a-Oxyprogesteron Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurden unter Verwendung von 9,9 mg 9a-Oxyprogesteron als Ausgangsmaterial 3,0 mg rohes 9(11)-Dehydroprogesteron erhalten. Die papierchromatographische und die Infrarotanalyse stimmten mit der angenommenen Struktur überein; es wurden Absorptionen bei 1695 cm-' (20-Keton), 1668 cm-' (konjugiertes Keton) und 1611 cm-' (Doppelbindungen in 4-Stellung) beobachtet.Example 10 Dehydration of 9a-Oxyprogesterone According to the procedure of Example 1 were prepared using 9.9 mg of 9a-oxyprogesterone as a starting material Obtained 3.0 mg of crude 9 (11) -dehydroprogesterone. The paper chromatographic and the infrared analysis was consistent with the assumed structure; it became absorptions at 1695 cm- '(20-ketone), 1668 cm-' (conjugated ketone) and 1611 cm- '(double bonds in 4-position).

Beispiel 11 Dehydratisierung von 9a-Oxyprogesteron Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurde unter Verwendung von 19,8 mg 9a-Oxyprogesteron als Ausgangsmaterial eine Rohausbeute von 14,3 mg 9(11)-Dehydroprogesteron erhalten. Die papierchromatographische und die Infrarotanalyse stimmten mit der angenommenen Struktur überein und waren mit denen des Beispiels 10 identisch.Example 11 Dehydration of 9a-Oxyprogesterone According to the procedure of Example 2 was prepared using 19.8 mg of 9a-oxyprogesterone as a starting material one Crude yield of 14.3 mg of 9 (11) -dehydroprogesterone obtained. The paper chromatographic and the infrared analysis were consistent with the assumed structure and were identical to those of Example 10.

Beispiel 12 Dehydratisierung von 14a-Oxyprogesteron Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurden unter Verwendung von 9,9 mg 14a-Oxyprogesteron als Ausgangsmaterial 8,6 mg rohes 14 (15)-Dehydroprogesteron erhalten. Die Infrarotanalyse stimmte mit der angenommenen Struktur überein und zeigte kein restliches Hydroxyl mehr an. Es wurden Absorptionen bei 1695 cm-1 (20-Keton),1668 cm-1(konjugiertes Keton)und 1611 cm-' (Doppelbindung in 4-Stellung) beobachtet.Example 12 Dehydration of 14a-Oxyprogesterone According to the procedure of Example 1 were prepared using 9.9 mg of 14a-oxyprogesterone as a starting material Obtained 8.6 mg of crude 14 (15) -dehydroprogesterone. The infrared analysis agreed the assumed structure and showed no more residual hydroxyl. It absorptions were at 1695 cm-1 (20-ketone), 1668 cm-1 (conjugated ketone) and 1611 cm- '(double bond in 4-position) observed.

Beispiel 13 Dehydratisierung von 14a-Oxyprogesteron Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurde unter Verwendung von 9,9 mg 14a-Oxyprogesteron als Ausgangsmaterial eine Rohausbeute von 7,5 mg 14 (15)-Dehydroprogesteron erhalten. Die Infrarotanalyse stimmte mit der angenommenen Struktur überein und war mit der des Beispiels 12 identisch.Example 13 Dehydration of 14a-Oxyprogesterone According to the procedure of Example 2 was prepared using 9.9 mg of 14a-oxyprogesterone as a starting material obtained a crude yield of 7.5 mg of 14 (15) -dehydroprogesterone. The infrared analysis agreed with the assumed structure and was identical to that of Example 12.

Beispiel 14 Dehydratisierung von 14a-Oxy-l-dehydroprogesteron Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung von 19,6 mg 14a-Oxy-l-dehydroprogesteron als Ausgangsmaterial eine Rohausbeute von 15,5 mg 1,14(15)-Dehydroprogesteron erhalten. Die papierchromatographische Analyse zeigte, daß im Endprodukt kein Ausgangsmaterial mehr enthalten war. Die Infrarotanalyse stimmte mit der angenommenen Struktur überein; es wurden Absorptionen bei 1690, 1688-1 (nichtkonjugiertes Keton), 1652 cm-' (konjugiertes Keton) 1618 und 1597 cm-' (Doppelbindung in 1- und 4-Stellung) beobachtet.Example 14 Dehydration of 14a-Oxy-1-dehydroprogesterone According to The procedure of Example 1 was carried out using 19.6 mg of 14a-oxy-l-dehydroprogesterone obtained as starting material a crude yield of 15.5 mg 1.14 (15) -dehydroprogesterone. The paper chromatographic analysis showed that there was no starting material in the final product more was included. The infrared analysis was consistent with the assumed structure; absorptions were found at 1690, 1688-1 (non-conjugated ketone), 1652 cm- '(conjugated Ketone) 1618 and 1597 cm- '(double bond in 1 and 4 positions).

Beispiel 15 Dehydratisierung von 14a-Oxy-l-dehydroprogesteron Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurde unter Verwendung von 9,8 mg 14a-Oxy-l-dehydroprogesteron als Ausgangsmaterial eine Rohausbeute von 8,1 mg 1,14 (15)-Dehydroprogesteron erhalten. Die Infrarotanalyse stimmte mit der angenommenen Struktur überein und war mit der des Beispiels 14 identisch.Example 15 Dehydration of 14a-Oxy-1-dehydroprogesterone After The procedure of Example 2 was carried out using 9.8 mg of 14a-oxy-1-dehydroprogesterone obtained as starting material a crude yield of 8.1 mg of 1.14 (15) -dehydroprogesterone. The infrared analysis was consistent with the assumed structure and was with the of example 14 is identical.

Beispiel 16 Dehydratisierung von 15a-Oxyprogesteron Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurden unter Verwendung von 9,9 mg 15a-Oxyprogesteron als Ausgangsmaterial 7,3 mg Produkt erhalten. Die papierchromatographische Analyse zeigte eine Spur nicht umgewandeltes 15-Oxyprogesteron an; die Infrarotanalyse stimmte mit der Struktur des 14 (15)-Dehydroprogesterons überein und war mit der des Beispiels 12 identisch. Beispiel 17 Dehydratisierung von 15a-Oxyprogesteron Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurden unter Verwendung von 9,9 mg 15a-Oxyprogesteron als Ausgangsmaterial 9,8 mg Produkt erhalten. Die papierchromatographische Analyse zeigte eine geringe Menge Pyridin-Schwefeldioxyd-Komplex an. Die Infrarotanalyse stimmte mit der Struktur des 14 (15)-Dehydroprogesterons überein und war mit der des Beispiels 12 identisch. Beispiel 18 Dehydratisierung von 15a-Oxy-4-androsten-3,17-dion Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurde unter Verwendung von 36,2 mg 15a-Oxy-l-androsten-3,17-dion als Ausgangsmaterial eine Rohausbeute von 10,8 mg 4,14(15)-Androstadien-3,17-dion erhalten. Die Infrarotanalyse zeigte eine Spur restliches Hydroxyl an und stimmte mit der angenommenen Struktur überein. Es wurden die folgenden Absorptionen beobachtet :1730 cm-1 (nichtkonjugiertes Keton), 1660 cm-' (iJ4 3-Keton) und 1615 cm-' (Doppelbindung in 4-Stellung).Example 16 Dehydration of 15a-Oxyprogesterone By the Procedure of Example 1 were prepared using 9.9 mg of 15a-oxyprogesterone as a starting material 7.3 mg of product obtained. The paper chromatographic analysis showed no trace converted 15-oxyprogesterone on; the infrared analysis was consistent with the structure des 14 (15) -dehydroprogesterone and was identical to that of Example 12. Example 17 Dehydration of 15a-oxyprogesterone Following the procedure of the example 2 using 9.9 mg of 15a-oxyprogesterone as starting material became 9.8 mg of product obtained. Paper chromatographic analysis showed a small amount Pyridine-sulfur dioxide complex. Infrared analysis agreed with the structure des 14 (15) -dehydroprogesterone and was identical to that of Example 12. Example 18 Dehydration of 15a-Oxy-4-androstene-3,17-dione According to the procedure of Example 2 was prepared using 36.2 mg of 15a-oxy-l-androstene-3,17-dione as a starting material, a crude yield of 10.8 mg of 4,14 (15) -androstadiene-3,17-dione obtain. Infrared analysis indicated a trace of residual hydroxyl and was correct agrees with the assumed structure. The following absorptions were observed : 1730 cm-1 (non-conjugated ketone), 1660 cm- '(iJ4 3-ketone) and 1615 cm-' (double bond in 4 position).

Beispiel 19 Dehydratisierung von Testosteron Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung von 8,7 mg Testosteron als Ausgangsmaterial eine Rohausbeute von 7,2 mg 4,16-Androstadien-3-on erhalten. Die Infrarotanalyse zeigte kein Hydroxyl mehr an und stimmte mit der angenommenen Struktur überein; es wurden Absorptionen beobachtet bei 1670 cm-'-(d4 3-Keton) und 1615-1 (Doppelbindung in 4-Stellung). Beispiel 20 Dehydratisierung von Testosteron Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurden unter Verwendung von 8,7 mg Testosteron als Ausgangsmaterial 6,4 mg Produkt erhalten. Die Infrarotanalyse stimmte mit der angenommenen Struktur überein und war mit der des Beispiels 19 identisch.Example 19 Dehydration of Testosterone According to the method of Example 1 was made using 8.7 mg testosterone as a starting material Crude yield of 7.2 mg of 4,16-androstadien-3-one obtained. The infrared analysis showed no more hydroxyl and agreed with the assumed structure; there were Absorptions observed at 1670 cm-'(d4 3-ketone) and 1615-1 (double bond in 4 position). Example 20 Dehydration of Testosterone According to the method of Example 2 was made using 8.7 mg testosterone as a starting material 6.4 mg of product obtained. The infrared analysis agreed with the assumed structure and was identical to that of Example 19.

Aus den vorstehenden Beispielen folgt,daß die erfindungsgemäße Umsetzung mit einem N-Halogenamid oder -imid unter wasserfreien Bedingungen in einem basischen Medium lediglich die kernständige Hydroxylgruppe angreift, während der übrige Teil des Steroidmoleküls im wesentlichen unbeeinflußt bleibt. Veränderungen in der Reaktionsdauer und -temperatur sowie Veränderungen der Konzentration der Reaktionsteilnehmer sind ohne merkliche Beeinträchtigung des normalen Verfahrensablaufs zulässig. Wie in den Beispielen 1 und 2 speziell erläutert ist, ist es unwesentlich, ob das Ausgangssteroid und die N-Halogenverbindung zuvor gemischt und dann mit dem Schwefeldioxyd versetzt oder ob die N-Halogenverbindung zuerst mit dem Schwefeldioxyd zusammengebracht und die Mischung dann mit dem Ausgangssteroid vereinigt wird.From the above examples it follows that the reaction according to the invention with an N-halo amide or imide under anhydrous conditions in a basic one Medium attacks only the hydroxyl group in the nucleus, while the remaining part of the steroid molecule remains essentially unaffected. Changes in response time and temperature and changes in the concentration of the reactants permissible without noticeably impairing the normal course of the procedure. As in is specifically explained in Examples 1 and 2, it is unimportant whether the starting steroid and the N-halogen compound previously mixed and then mixed with the sulfur dioxide or whether the N-halogen compound is first contacted with the sulfur dioxide and the mixture is then combined with the parent steroid.

Die als Reaktionsmedium verwendete basische Substanz reagiert zwar nicht mit den Ausgangssteroiden und den N-Halogenamiden und N-Halogenimiden, setzt sich jedoch mit dem Halogenwasserstoff um, der im Verlauf der Dehydratisierung gebildet wird. Sie verhindert dadurch die Halogenierung des Steroidmoleküls. Es ist auch wahrscheinlich, daß das Schwefeldioxyd mit einem Teil des Reaktionsmediums einen Komplex bildet.The basic substance used as the reaction medium reacts not with the parent steroids and the N-haloamides and N-haloimides However, it deals with the hydrogen halide that is formed in the course of the dehydration will. It thereby prevents the halogenation of the steroid molecule. It is also probably that the sulfur dioxide with a part of the reaction medium one Complex forms.

Claims (4)

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Dehydratisierung von Oxysteroiden der Androsten- und Pregnanreihe durch Umsetzung mit einem Halogenamid oder -imid und wasserfreiem Schwefeldioxyd unter wasserfreien Bedingungen in einem basischen, nicht reagierenden organischen Medium und Abtrennung des gebildeten dehydratisierten Steroids aus dem Reaktionsgemisch nach dem Verfahren des Patents 1029 375, dadurch gekennzeichnet, daB man ein entsprechendes Steroid mit im Kern, aber nicht in 11 -Stellung befindlicher Hydroxylgruppe als Ausgangsverbindung verwendet. PATENT CLAIMS: 1. Process for the dehydration of oxysteroids of the androstene and pregnane series by reaction with a halogenamide or imide and anhydrous sulfur dioxide under anhydrous conditions in a basic, non-reacting organic medium and separation of the dehydrated steroid formed from the reaction mixture according to the method of the patent 1029 375, characterized in that a corresponding steroid with a hydroxyl group in the nucleus but not in the 11 position is used as the starting compound. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB man als basisches, nichtreagierendes organisches Medium tertiäre Amine, insbesondere Pyridin, niedrige Fettsäureamide oder deren Gemische verwendet. 2. The method according to claim 1, characterized in that the basic, non-reactive organic medium tertiary amines, especially pyridine, low Fatty acid amides or their mixtures are used. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenamid N-Bromacetamid und als Halogenimid N-Chlorsuccinimid verwendet. 3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that the halogenamide is N-bromoacetamide and the halogenimide N-chlorosuccinimide is used. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daB man als Ausgangsstoff 4-Androsten-9a-ol-3,17-dion, 4-Pregnen-9a,17,21-triol-3,20-dion-21-acetat und 6-Methylpregnan-5a-ol-3,11,20-trion verwendet.4. The method according to claim 1 to 3, characterized in that that the starting material is 4-androsten-9a-ol-3,17-dione, 4-pregnen-9a, 17,21-triol-3,20-dione-21-acetate and 6-methylpregnan-5a-ol-3,11,20-trione are used.