Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues und vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen der allgemeinen Formel I
EMI1.1
in der R1 einen der Reste
EMI1.2
in denen R4 einen niederen Alkylrest oder einen Benzylrest und R5 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Benzylrest bedeuten, darstellt, Rz als Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R3 als Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und X als ein Alkylrest mit maximal 6 Kohlenstoffatomen oder für den Fall, dass die Reste R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, als die Gruppierung
EMI1.3
definiert ist, in der n eine ganze Zahl von 2-12 bedeutet und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, oder von deren Salzen.
Diese Aminoketone sind in erster Linie Zwischenprodukte für die Herstellung von sympathomimetisch wirksamen Phenylalkanolaminderivaten, unter denen sich solche mit hervorragender broncholytischer Wirkung und auch solche mit blutdruckerhöhender Wirkung befinden. Sie besitzen aber auch selbst wertvolle pharmazeutische Eigenschaften.
Es ist bekannt, dass nach der sog. Houben-Hoesch Synthese aromatische Ketone, auch Aminoketone der Adrenalonreihe, durch Kondensation von entsprechend substituierten aromatischen Verbindungen mit Nitrilen hergestellt werden, wobei in der Regel mit Kondensationsmitteln wie Zinkchlorid, aber auch Aluminiumchlorid und in Gegenwart von Halogenwasserstoffsäuren gearbeitet wird. Die Zersetzung der primär entstehenden Komplexe mit dem Kondensationsmittel wird dabei mittels Eingiessen in Eiswasser vorgenommen, wobei als Zwischenprodukte anfallende Iminoverbindungen, ohne isoliert werden zu können, gleichzeitig zu Ketonen hydrolysiert werden.
Aminoketone konnten auf diese Weise bisher aber nur in schlechten Ausbeuten oder unbefriedigender Reinheit erhalten werden, was zum Teil auf die gute Wasserlöslichkeit der Produkte und die damit verbundenen Schwierigkeiten bei der Isolierung zurückzuführen sein dürfte. Überraschenderweise konnte nun gefunden werden, dass sich die Aminoketone der Formel I aus Aminonitrilen auf sehr günstige Art und Weise über eine Houbon Hoesch-Synthese herstellen lassen, wenn die Umsetzung bei Temperaturen unter 40 C durchgeführt wird und anstelle der üblichen Zersetzung mit Eiswasser eine solche mit niedrigen, aliphatischen Alkoholen verwendet wird, wobei die Hydrolyse zu den Ketonen mit Wasser gleichzeitig oder anschliessend vorgenommen wird.
Das Verfahren zur Herstellung der Aminoketone der Formel I, ist demnach dadurch gekennzeichnet, dass Aminonitrile der allgemeinen Formel
EMI1.4
in der R2 und R3 wie oben definiert sind und X' einen Alkylrest mit maximal 6 C-Atomen oder für den Fall, dass die Reste R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, die Gruppe -(CH2)n-NH-CH2-CNs in der n wie oben definiert ist, darstellt, oder deren Salze mit Phenolen oder deren Äthern der allgemeinen Formel
R1H (III) in der R1 wie oben definiert ist, in Gegenwart von Aluminiumchlorid und Halogenwasserstoffsäuren in einem Lösungsmittel bei Temperaturen unterhalb 40 C, vorzugsweise von maximal 30 C, umgesetzt,
im Reaktionsgemisch durch Zusatz von niederen aliphatischen Alkoholen Iminoverbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.1
in der R1, R2 und R3 wie oben definiert sind und X" einen Alkylrest mit maximal 6 Kohlenstoffatomen oder für den Fall, dass R2 und Rs Wasserstoff bedeuten, die Gruppe
EMI2.2
darstellt, oder deren Salze in Freiheit gesetzt und diese, gegebenenfalls nach Isolierung, mit Wasser oder wässrigen Alkoholen zu den Aminoketonen der Formel I hydrolysiert werden und die Verfahrensprodukte als Salze oder freie Basen gewonnen werden.
Als Lösungsmittel sind alle für solche Reaktionen gebräuchlichen Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff, Schwefelkohlenstoff usw. brauchbar. Besonders günstig gestaltet sich die Umsetzung in Nitrobenzol, da hier die günstigsten Löslichkeitsverhältnisse herrschen. In der Regel wird so gearbeitet, dass zunächst das Aluminiumchlorid im Lösungsmittel aufgelöst wird und dann das Aminonitril der Formel II am zweckmässigsten in Form seiner Hydrohalogenide und das Phenol bzw. der Phenoläther der Formel III zugegeben werden. Während der Zugabe der Reaktionspartner muss durch Kühlung dafür gesorgt werden, dass die angegebene Temperatur nicht überschritten wird. Der Halogenwasserstoff kann entweder während der Reaktion laufend eingeleitet werden, es ist aber auch möglich, unter einem gewissen Druck von Halogenwasserstoff in geschlossener Apparatur zu arbeiten.
Die Zersetzung des Reaktionsgemisches mit dem Alkohol wird zweckmässigerweise durch Eintragen desselben unter Rühren in den vorgelegten Alkohol vorgenommen. Die exotherme Zersetzungsreaktion kann durch die Eintragungsgeschwindigkeit und die durch das Lösungsmittel gegebene Temperaturgrenze auch bei grösseren Ansätzen leicht gesteuert werden.
Nach dem Erkalten des so erhaltenen Gemisches kristallisieren die Iminoverbindungen der Formel IV, die bisher noch nicht beschrieben worden sind, als Hydrohalogenide aus. Sie können durch Behandeln mit Wasser in der Wärme zu den Aminoketonen der Formel I hydrolysiert werden.
Diese Wasserbehandlung kann im heterogenen Reaktionsgemisch ohne vorhergehende Isolierung der Iminoverbindung erfolgen, wobei zweckmässig ein thberschuss an Wasser gewählt wird, der jedoch nicht so gross sein darf, dass eine Entmischung von organischem Lösungsmittel und Wasser eintritt. Die Aminoketone der Formel I, die aus dem erhaltenen Lösungsmittelgemisch als Hydrohalogenide auskristallisieren, können dann einfach durch AbfiItrieren gewonnen werden.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden jedoch zunächst die auskristallisierten Hydrqhalogenide der neuen Iminoverbindungen der Formel IV aus der Reaktionsmischung isoliert, bevor sie mit Wasser zersetzt werden. Diese zwischengeschaltete Isolierung stellt eine weitere Reinigungsstufe dar und ist vor allem dann von Bedeutung, wenn das als Ausgangsmaterial verwendete Aminonitril der Formel II an Reinheit zu wünschen übrig liess. Enthält dieses nämlich Verunreinigungen, wie z.B.
im Falle der zweikernigen Verbindungen gewisse Anteile an dem entsprechenden Polymethylendiaminderivat mit nur einer Cyanomethyigruppe im Molekül, das ebenfalls zur Kondensation mit Verbindungen der Formel III befähigt ist, so kommt es zu Verunreinigungen im Endprodukt, die sich aus dem Aminoketon der Formel I schwer entfernen lassen.
Eine Entfernung dieser Nebenprodukte ist aber dann gut möglich, wenn die aus dem Alkohol auskristallisierende Iminoverbindung der Formel IV abgetrennt und dann erst hydrolysiert wird, wobei dazu Wasser oder Gemische von Wasser und Alkoholen wie Äthanol, Isopropanol, Methanol usw. dienen können.
Ist eine Isolierung der Iminoverbindung unerwünscht und aus Gründen der Reinheit nicht erforderlich, so kann die Zersetzung so geführt werden, dass gleichzeitig auch die Hydrolyse zu den Verbindungen-der Formel I stattfindet.
Dies gelingt, wenn man das nach der Kondensation erhaltene Reaktionsgemisch gleich in ein Gemisch des zur Zersetzung nötigen niederen Alkohols mit der zur Hydrolyse nötigen Menge Wasser einträgt, wobei auch hier die Wassermenge so gewählt werden muss, dass keine Entmischung eintritt. In der Regel wird das Verhältnis zwischen Wasser und Alkohol etwa 1:10 betragen.
Die Aminoketone der Formel I fallen aus der wässrigen Lösung zumeist in Form der Hydrohalogenide aus und können als solche isoliert werden. Gewünschtenfalls werden daraus in üblicher Weise durch Alkalisieren die Basen in Freiheit gesetzt.
Natürlich ist es aber auch möglich, die wässrige Reaktionsmischung nach der Hydrolyse zu alkalisieren und direkt die Basen zu gewinnen, eine Variante, die vor allem dann anwendbar ist, wenn durch Isolierung der Iminoverbindung der Formel IV, Waschen mit dem zur Zersetzung verwendeten Alkohol und Hydrolyse derselben durch Aufnehmen des festen Produktes in Wasser oder wässrigem Alkohol eine weitgehendste Reinigung vorher schon erzielt worden war.
Die so erhaltenen Aminoketone der Formel I, von denen jene mit zwei Phenyläthanongruppierungen im Molekül noch neu sind, fallen in grosser Reinheit an. Sie sind daher als Ausgangsmaterial für die oft schwer zu reinigenden Phenyl äthanolaminderivate, besonders von solchen, die auf Grund der Stellung von OH-Gruppen im Kern sehr empfindlich sich, sehr geeignet und bieten eine bevorzugte Möglichkeit zur Herstellung dieser pharmakologisch wertvollen Verbindungen.
Die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile.
Beispiel 1
880 Teile wasserfreies Aluminiumchlorid werden in 2400 Teilen Nitrobenzol gelöst. Diese Lösung wird auf eine Temperatur knapp unterhalb 20"C abgekühlt und unter Kühlung portionenweise und abwechselnd mit 400 Teilen Hexamethylen-bis-amino-acetonitril-hydrochlorid und 640 Teilen Veratrol versetzt. Es wird dabei so intensiv gekühlt, dass die Temperatur während der Zugabe 20" C nicht übersteigt.
Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Einleitung von trockenem HCl-Gas gerührt, wobei die Temperatur zwischen 20 und 30 C gehalten wird. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch rasch in 5160 Teile absolutes Methanol eingetragen, wobei sich die methanolische Lösung bis zum Sieden erhitzt. Nach dem Er kalten scheidet sich das N,N' -Bis-[2-(3' ,4'-dimethoxy- phenyl)-2-iminoäthyl] -hexamethylendiamin-tetrahydro- chlorid in kristallisierter Form ab, es wird abgetrennt, mit Methanol nachgewaschen und getrocknet. Ausbeute 886 Teile, das sind 96,0% der Theorie. Schmelzpunkt ab 160 C unter Zersetzung.
Diese so erhaltene Bis-iminoverbindung wird unter Rühren in 3000 Teilen Wasser eingetragen und so lange erhitzt, bis alles in Lösung gegangen ist. Nach dem Erkalten scheidet sich das N,N'-Bis-[2-(3',4' -dimethoxyphenyl)-2-oxo- äthyl]-hexamethylendiamin-hydrochlorid in kristallisierter Form ab, es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 595 Teile dieser Verbindung, das sind 75,9 % der Theorie. Schmelzpunkt ab 225 " C unter Zersetzung.
Die Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten Hexamethylen-bis-aminoacetonitril-hydrochlorids gelingt, wenn man wässrige Formalinlösung mit der stöchiometrischen Menge an NaHSO3 in Lösung zur Reaktion bringt und die so erhaltene Bisulfitverbindung mit einer konzentrierten Lösung von Natriumcyanid und anschliessend mit einer Lösung von Hexamethylendiamin in Alkohol zur Reaktion bringt, wobei jeweils die stöchiometrischen Mengen zur Anwendung kommen. Das gebildete Dinitril kann aus dem Reaktionsgemisch mit Hilfe von Benzol extrahiert werden. Die nach dem Abdampfen des Benzols anfallende Base wird auf übliche Weise in das Hydrohalogenid übergeführt.
Beispiel 2
40,6 Teile wasserfreies Aluminiumchlorid werden in 120 Teilen Nitrobenzol gelöst und unter den in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen mit 17,2 Teilen Tetramethylen-bisaminoacetonitril-hydrochlorid und 28,8 Teilen Veratrol versetzt. Das Gemisch wird dann unter Rühren 6 Stunden lang auf einer Temperatur von 20-30 C gehalten, wobei laufend Chlorwasserstoffgas eingeleitet wird. Die Zersetzung erfolgt anschliessend durch Eintragen in 236 Teile Methanol unter Rühren. Das nach dem Erkalten ausgeschiedene Kristallisat wird isoliert, mit Methanol nachgewaschen und getrocknet.
Man erhält so 29,3 Teile N,N' -Bis-[2-(3',4'-dimethoxy phenyl) -2-iminoäthyl]-tetramethylendiamin-tetrahydro- chlorid, das entspricht einer Ausbeute von 69,3 % der Theorie.
Nach Hydrolyse derselben mit Wasser, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man 16,9 Teile an kristallisiertem N,N' Bis- [2- (3' ,4'-dimethoxyphenyl)-2-oxoäthyl]-tetra methylendiamin-dihydrochlorid, das sind 65,4% der Theorie, bezogen auf eingesetzte Iminoverbindung. Schmelzpunkt ab 2150 C unter Zersetzung.
Wird das Reaktionsgemisch nach der Kondensation in ein Gemisch von 236 Teilen Methanol und 23,6 Teilen Wasser eingetragen, wobei auch nach der Eintragung keine Phasentrennung eintritt und die Al-Salze in Lösung bleiben, scheidet sich das N,N'-Bis-[2-(3',4'-dimethoxy-phenyl)- 2-oxoäthyl]-tetramethylendiamin-hydrochlorid in kristallisierter Form ab. Es wird abgesaugt, aus Wasser umkristallisiert und getrocknet. Ausbeute 30,2 Teile, das sind 74,6% der Theorie. Schmelzpunkt ab 215 C unter Zersetzung. Die Herstellung des Tetramethylen-bis-aminoacetonitrils erfolgt analog der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift.
-Beispiel 3
22 Teile Aluminiumchlorid werden in 90 Teilen Nitrobenzol gelöst und auf eine Temperatur unter 20" C gekühlt.
In diese Lösung werden nach und nach 10 Teile Hexamethylen-bis-aminoacetonitril und 15,5 Teile Brenzcatechindiäthyläther eingetragen, worauf dann 6 Stunden unter Rühren Chlorwasserstoff eingeleitet wird und durch gelegentliche Kühlung dafür gesorgt wird, dass die Temperatur 300 C nicht übersteigt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in 120 Teile vorgelegtes Methanol eingetragen, das Gemisch abgekühlt und das ausgeschiedene N,N'-Bis [2-(3' ,4' -diäthoxyphenyl)-2-iminoäthyll-hexamethylen- diamin-tetrahydrochlorid abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 15,5 Teile, das sind 61,6% der Theorie. Diese Iminoverbindung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Wasser bis zur Lösung erhitzt und dann abgekühlt.
Nach Absaugen, Waschen und Trocknen des anfallenden Kristallisats erhält man das N,N'-Bis-[2-(3',4'-diäthoxyphenyl)-2-oxoäthyl]-hexamethylen-diamin-dihydrochlorid, vom Schmelzpunkt ab 1930 C unter Zersetzung.
Beispiel 4
32,7 Teile Aluminiumchlorid werden in 80 Volumteilen Nitrobenzol gelöst und bei einer Temperatur von 20 C mit 15 Teilen Isopropylaminoacetonitril-hydrochlorid und 23,1 Teilen Veratrol versetzt. Das Gemisch wird dann 6 Stunden lang unter ständigem Einleiten von HCl-Gas auf einer Temperatur von 20-30 C gehalten. Nach beendeter Reaktion wird das dunkel gefärbte Reaktionsgemisch in 225 Volumteilen Äthanol eingetragen, das Gemisch abgekühlt, wobei die Iminoverbindung auskristallisiert. Sie wird abgesaugt und mit Äthanol gewaschen. Man erhält so 30,6 Teile 3,4-Dimethoxy-a-imino-ss -isopropylaminoäthylbenzol-dihydrochlorid.
Analyse:
N gef.: 8,8% ber.: 9,0 %
Cl' gef.: 22,6% ber.: 22,9% der Aschegehalt beträgt 0,3%.
20,0 Teile dieser Iminoverbindung werden in 200 Teile einer Mischung aus 9 Volumteilen i-Propanol und 1 Vol.-Teil Wasser in der Siedehitze gelöst, nach Filtration wird die Mischung gekühlt und das ausgefallene Kristallisat abgesaugt.
Man erhält so 16,4 Teile 3,4-Dimethoxy-w-isopropylaminoacetophenon-hydrochlorid mit einem H2O-Gehalt von 4,5 %r Dies entspricht, auf trockene Substanz umgerechnet, einer Ausbeute von 88,2% der Theorie.
Beispiel 5
41,3 Teile Aluminiumchlorid werden in 100 Volumteilen Nitrobenzol gelöst und bei Temperaturen, die 20 C nicht übersteigen dürfen, mit 15 Teilen Methylaminoacetonitrilhydrochlorid und 29,2 Teilen Veratrol versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden lang bei 20-30 C reagieren gelassen, wobei laufend HCl-Gas eingeleitet wird. Nach beendeter Reaktion wird das Gemisch in 225 Volumteile Methanol eingetragen, abgekühlt, das ausgefallene Kristallisat wird abgesaugt, nachgewaschen und getrocknet. Man erhält so 33,25 Teile 3,4- Dimethoxy-a-imino-ss-methylamino-äthylbenzol-dihydrochlorid, das entspricht einer Ausbeute von 84,0% der Theorie.
Analyse:
N gef.: 9,8% ber.: 9,96%
Cl' gef.: 24,8% ber.: 25,2% Aschegehalt: 0,01%.
Diese Iminoverbindung kann analog der in Beispiel 4 enthaltenen Vorschrift durch Behandlung mit einem Gemisch von 9 Volumteilen Äthanol und 1 Vol.-Teil Wasser in das 3,4-Dimethoxy-w-methyl-aminoacetophenon umgewandelt werden. Die Ausbeute an wasserfreier Substanz beträgt hierbei 98,5% der Theorie. Bei der Ermittlung des Mikroschmelzpunktes zeigte sich ab 220 C eine Zersetzung.
Beispiel 6
360 Teile wasserfreies Aluminiumchlorid werden in 550 Teilen Nitrobenzol gelöst, die Lösung bei einer Temperatur von maximal 15 C tropfenweise mit einer Lösung von 162 Teilen Phenol in 110 Teilen Nitrobenzol und anschliessend portionenweise mit 100 Teilen Aminoacetonitril versetzt.
In dieses Gemisch wird bei einer Temperatur von- 15 bis 20 C 31/2 Stunden lang unter Rühren Salzsäuregas eingeleitet. Die so erhaltene Suspension wird unter Rühren und gleichzeitiger Kühlung in solcher Weise mit 2400 Volumteilen Methanol versetzt, dass die Innentemperatur unter 40 C bleibt. Nach Abkühlen wird das auskristallisierte p-Hydroxya-imino-ss-amino-äthylbenzol-dihydrochlorid abgesaugt nachgewaschen und getrocknet. Man erhält 184 Teile dieser Verbindung, das sind 76,6% der Theorie.
Beispiel 7
24,6 Teile Aluminiumchlorid werden in 60 Volumteilen Nitrobenzol und unter Kühlen mit 11,19 Teilen Hexamethy len-bis-aminoacetonitril-dihydrochlorid und 18,1 Teilen Veratrol versetzt. Sodann wurde HCl-Gas bis zu einem Druck von 2-2,5 atm aufgedrückt und das Gemisch 6 Stunden lang gerührt, wobei fallweise gekühlt wurde, um die Temperatur 40 C nicht übersteigen zu lassen. Nach beendeter Reaktion wurde der Überdruck beseitigt und das Reaktionsprodukt in eine Mischung von 180 Volumteilen Methanol und 15 Volumteilen Wasser eingetragen. Das ausgefallene Kristallisat wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält so 25,4 Teile an rohem N,N' Bis- [2- (3' ,4'-dimethoxyphenyl)-2-oxo-äthyl]-hexamethy- lendiamin-dihydrochlorid, das noch etwa 15-16 % NH4Cl enthält.
Diese Verunreinigung kann durch Umkristallisieren aus Wasser entfernt werden. Das so erhaltene Reinprodukt besitzt einen Schmelzpunkt von 225 C unter Zersetzung.
Beispiel 8
15,0 Teile Methylaminoacetonitril-hydrochlorid und 22,8 Teile Anisol werden in Gegenwart von 41,3 Teilen AlCl3 und Nitrobenzol nach der in den vorhergehenden Beispielen angegebenen Vorschrift umgesetzt: Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in 225 Volumteilen Äthanol eingetragen und das dabei entstandene Kristallisat wird abgesaugt. Man erhält so 25,9 Teile 4-Methoxye-imino-ss-methylamino- äthylbenzol-dihydrochlorid, das entspricht einer Ausbeute von 73,2% der Theorie. Die Substanz schmilzt ab 135 C unter Zersetzung.
Analyse: gef.: C = 47,5% ber.: C = 47,8%
H = 6,6% H =6,4% N = 10,9% N = 11,1% Asche: 0,1%
Das so erhaltene 4-Methoxy-a-imino-P-methyl-amino- äthylbenzol-dihydrochlorid wird mit Wasser versetzt, wobei man eine wässrige Lösung des 4-Methoxy-w-methyl-aminoacetophenon-hydrochlorids erhält. Zur Isolierung derselben wird diese Lösung unter Eiskühlung mit überschüssiger verdünnter Natronlauge versetzt, die ausgeschiedene Base mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung bei tiefer Temperatur abgedampft und nach Aufnehmen in absolutem Äthanol durch Zusatz von äthanolischer Salzsäure das Hydrochlorid des 4-Methoxy-w-methylamino-acetophenons ausgefällt, das isoliert und getrocknet wird.
Es zeigt folgende Analysenwerte: gef.: C 55,5% ber.: C 55,75%
H 6,6% H 6,55%
N 6,5% N 6,50%
Beispiel 9
41,3 Teile wasserfreies Aluminiumchlorid werden in 100 Volumteilen Nitrobenzol gelöst und bei einer Temperatur von maximal 20"C mit 15 Teilen Methylaminoacetonitrilhydrochlorid und 23,25 Teilen Resorcin versetzt. Unter Rühren wird 6 Stunden lang HCl-Gas durch das Reaktionsgemisch geleitet und dieses nach beendeter Reaktion in 230 Volumteile Methanol eingetragen. Nach dem Erkalten wird das kristallisiert anfallende 2,4-Dihydroxy-a 4mino-ss-methyl- amino-äthylbenzol-dihydrochlorid abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Man erhält 28,7 Teile, das sind 80,5 % der Theorie.
Die Substanz schmilzt ab 1850 C unter Zersetzung.
Analyse: gef.: Cl' 27,5% ber.: Cl' 28,5%
Asche: 0,1%
10,0 Teile 2,4-Dihydroxy-a-imino-ss-methylamino-äthyl- benzol-dihydrochlorid werden in 200 Vol.-Teilen 80%igem i-Propanol in der Wärme gelöst, filtriert und auf 100 C abgekühlt. Das ausgefallene Kristallisat wird abgesaugt, mit i-Propanol und Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält so 7,35 Teile 2,4-Dihydroxy-w-methylamino-acetophenon-dihydrochlorid, das entspricht einer Ausbeute von 85,65 % der Theorie. Es zeigt folgende Analysenwerte: gef.: N 6,4% ber.: N 6,42%
Cl 16,1% Cl 16,28%
Process for the preparation of aminoketones
The present invention relates to a new and advantageous process for the preparation of aminoketones of the general formula I.
EMI1.1
one of the residues in R1
EMI1.2
in which R4 is a lower alkyl radical or a benzyl radical and R5 is a hydrogen atom, a lower alkyl radical or a benzyl radical, Rz is a hydrogen atom or a methyl radical, R3 is hydrogen or a lower alkyl radical and X is an alkyl radical with a maximum of 6 carbon atoms or for the Case that the radicals R2 and R3 are hydrogen, as the grouping
EMI1.3
is defined in which n is an integer from 2-12 and R1 has the meaning given above, or of their salts.
These aminoketones are primarily intermediate products for the preparation of sympathomimetically active phenylalkanolamine derivatives, among which there are those with an excellent broncholytic effect and also those with a blood pressure-increasing effect. But they also have valuable pharmaceutical properties themselves.
It is known that according to the so-called Houben-Hoesch synthesis, aromatic ketones, including aminoketones of the adrenalone series, are produced by condensation of appropriately substituted aromatic compounds with nitriles, usually with condensing agents such as zinc chloride, but also aluminum chloride and in the presence of hydrohalic acids is being worked on. The decomposition of the primarily formed complexes with the condensing agent is carried out by pouring them into ice water, with imino compounds occurring as intermediate products, without being able to be isolated, being hydrolyzed to ketones at the same time.
Until now, however, it has only been possible to obtain aminoketones in this way in poor yields or unsatisfactory purity, which is probably due in part to the good water solubility of the products and the associated difficulties in isolation. Surprisingly, it has now been found that the aminoketones of the formula I can be prepared from aminonitriles in a very favorable manner via a Houbon Hoesch synthesis if the reaction is carried out at temperatures below 40 ° C. and instead of the usual decomposition with ice water lower, aliphatic alcohols is used, the hydrolysis to the ketones with water being carried out simultaneously or subsequently.
The process for the preparation of the aminoketones of the formula I is accordingly characterized in that aminonitriles of the general formula
EMI1.4
in which R2 and R3 are defined as above and X 'is an alkyl radical with a maximum of 6 carbon atoms or, in the event that the radicals R2 and R3 are hydrogen, the group - (CH2) n-NH-CH2-CNs in the n is as defined above, or their salts with phenols or their ethers of the general formula
R1H (III) in which R1 is as defined above, reacted in the presence of aluminum chloride and hydrohalic acids in a solvent at temperatures below 40 ° C., preferably not more than 30 ° C.,
imino compounds of the general formula in the reaction mixture by adding lower aliphatic alcohols
EMI2.1
in which R1, R2 and R3 are as defined above and X "is an alkyl radical with a maximum of 6 carbon atoms or, in the event that R2 and Rs are hydrogen, the group
EMI2.2
represents, or their salts are set free and these, optionally after isolation, are hydrolyzed with water or aqueous alcohols to the aminoketones of the formula I and the products of the process are obtained as salts or free bases.
All solvents customary for such reactions, such as carbon tetrachloride, carbon disulfide, etc., can be used as solvents. The conversion into nitrobenzene is particularly favorable, since the most favorable solubility ratios prevail here. As a rule, the procedure is such that first the aluminum chloride is dissolved in the solvent and then the aminonitrile of the formula II, most conveniently in the form of its hydrohalides, and the phenol or the phenol ether of the formula III are added. During the addition of the reactants, cooling must be used to ensure that the specified temperature is not exceeded. The hydrogen halide can either be introduced continuously during the reaction, but it is also possible to work under a certain pressure of hydrogen halide in closed apparatus.
The decomposition of the reaction mixture with the alcohol is expediently carried out by adding it to the alcohol initially charged, with stirring. The exothermic decomposition reaction can easily be controlled by the rate of introduction and the temperature limit given by the solvent, even with larger batches.
After the mixture thus obtained has cooled, the imino compounds of the formula IV, which have not yet been described, crystallize out as hydrohalides. They can be hydrolyzed to the aminoketones of the formula I by treatment with water under heat.
This water treatment can be carried out in the heterogeneous reaction mixture without prior isolation of the imino compound, in which case an excess of water is expediently chosen, which, however, must not be so great that the organic solvent and water separate. The aminoketones of the formula I, which crystallize out as hydrohalides from the solvent mixture obtained, can then be obtained simply by filtration.
According to a preferred embodiment of the process, however, the crystallized hydrogen halides of the new imino compounds of the formula IV are first isolated from the reaction mixture before they are decomposed with water. This intermediate isolation represents a further purification stage and is of particular importance when the amino nitrile of the formula II used as starting material leaves something to be desired in terms of purity. If this contains impurities, such as
In the case of the binuclear compounds, certain proportions of the corresponding polymethylenediamine derivative with only one cyanomethyl group in the molecule, which is also capable of condensation with compounds of the formula III, result in impurities in the end product which are difficult to remove from the aminoketone of the formula I.
These by-products can be removed if the imino compound of the formula IV which crystallizes out of the alcohol is separated off and only then hydrolyzed, with water or mixtures of water and alcohols such as ethanol, isopropanol, methanol, etc. being used for this purpose.
If isolation of the imino compound is undesirable and not necessary for reasons of purity, the decomposition can be carried out in such a way that hydrolysis to the compounds of the formula I also takes place at the same time.
This is achieved if the reaction mixture obtained after the condensation is immediately introduced into a mixture of the lower alcohol required for decomposition with the amount of water required for hydrolysis, the amount of water also having to be chosen so that no segregation occurs. Usually the ratio between water and alcohol will be around 1:10.
The amino ketones of the formula I mostly precipitate out of the aqueous solution in the form of the hydrohalides and can be isolated as such. If desired, the bases are set free therefrom in the customary manner by alkalizing.
Of course, it is also possible to alkalize the aqueous reaction mixture after the hydrolysis and to obtain the bases directly, a variant which is particularly applicable when isolation of the imino compound of the formula IV, washing with the alcohol used for decomposition and hydrolysis by absorbing the solid product in water or aqueous alcohol the most extensive cleaning had already been achieved beforehand.
The aminoketones of the formula I obtained in this way, of which those with two phenylethanone groups in the molecule are still new, are obtained in great purity. They are therefore very suitable as a starting material for the phenylethanolamine derivatives, which are often difficult to clean, especially those which are very sensitive due to the position of OH groups in the core, and offer a preferred option for producing these pharmacologically valuable compounds.
The parts given in the following examples are parts by weight.
example 1
880 parts of anhydrous aluminum chloride are dissolved in 2400 parts of nitrobenzene. This solution is cooled to a temperature just below 20 ° C. and 400 parts of hexamethylene-bis-amino-acetonitrile hydrochloride and 640 parts of veratrole are added in portions and alternating with cooling. The cooling is so intensive that the temperature during the addition 20 "C does not exceed.
After the addition has ended, the reaction mixture is stirred for 6 hours while introducing dry HCl gas, the temperature being kept between 20 and 30 ° C. When the reaction has ended, the reaction mixture is quickly introduced into 5160 parts of absolute methanol, the methanolic solution being heated to boiling. After the cold, the N, N'-bis- [2- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -2-iminoethyl] -hexamethylenediamine tetrahydrochloride separates out in crystallized form, it is separated off with methanol washed and dried. Yield 886 parts, that is 96.0% of theory. Melting point from 160 C with decomposition.
The bis-imino compound obtained in this way is introduced into 3000 parts of water with stirring and heated until everything has dissolved. After cooling, the N, N'-bis [2- (3 ', 4' -dimethoxyphenyl) -2-oxo-ethyl] -hexamethylenediamine hydrochloride separates out in crystallized form, it is filtered off with suction, washed with water and dried . 595 parts of this compound are obtained in this way, that is 75.9% of theory. Melting point from 225 "C with decomposition.
The hexamethylene-bis-aminoacetonitrile hydrochloride used as the starting material can be prepared if aqueous formalin solution is reacted with the stoichiometric amount of NaHSO3 in solution and the bisulfite compound obtained in this way with a concentrated solution of sodium cyanide and then with a solution of hexamethylenediamine in alcohol brings to reaction, the stoichiometric amounts being used in each case. The dinitrile formed can be extracted from the reaction mixture with the aid of benzene. The base obtained after the benzene has been evaporated off is converted into the hydrohalide in the usual way.
Example 2
40.6 parts of anhydrous aluminum chloride are dissolved in 120 parts of nitrobenzene, and 17.2 parts of tetramethylene bisaminoacetonitrile hydrochloride and 28.8 parts of veratrole are added under the conditions specified in Example 1. The mixture is then kept at a temperature of 20-30 ° C. for 6 hours with stirring, with hydrogen chloride gas being continuously introduced. The decomposition then takes place by introducing into 236 parts of methanol with stirring. The crystals separated out after cooling are isolated, washed with methanol and dried.
29.3 parts of N, N '-Bis- [2- (3', 4'-dimethoxy phenyl) -2-iminoethyl] -tetramethylenediamine-tetrahydrochloride are obtained, which corresponds to a yield of 69.3% of theory .
After hydrolysis of the same with water, as described in Example 1, 16.9 parts of crystallized N, N 'bis [2- (3', 4'-dimethoxyphenyl) -2-oxoethyl] tetra methylenediamine dihydrochloride are obtained are 65.4% of theory, based on the imino compound used. Melting point from 2150 C with decomposition.
If, after the condensation, the reaction mixture is introduced into a mixture of 236 parts of methanol and 23.6 parts of water, with no phase separation occurring even after the entry and the Al salts remaining in solution, the N, N'-bis- [2 - (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) - 2-oxoethyl] -tetramethylenediamine hydrochloride in crystallized form. It is filtered off with suction, recrystallized from water and dried. Yield 30.2 parts, that is 74.6% of theory. Melting point from 215 C with decomposition. The preparation of the tetramethylene-bis-aminoacetonitrile takes place analogously to the instructions given in Example 1.
-Example 3
22 parts of aluminum chloride are dissolved in 90 parts of nitrobenzene and the solution is cooled to a temperature below 20 ° C.
10 parts of hexamethylene-bis-aminoacetonitrile and 15.5 parts of pyrocatechol diethyl ether are gradually introduced into this solution, whereupon hydrogen chloride is passed in for 6 hours with stirring, and occasional cooling ensures that the temperature does not exceed 300.degree. After the reaction has ended, the reaction mixture is introduced into 120 parts of initially charged methanol, the mixture is cooled and the N, N'-bis [2- (3 ', 4' -diethoxyphenyl) -2-iminoethyl-hexamethylene-diamine-tetrahydrochloride which has precipitated out is filtered off with suction and washed and dried. Yield 15.5 parts, that is 61.6% of theory. As described in Example 1, this imino compound is heated with water until it is dissolved and then cooled.
After suctioning off, washing and drying the resulting crystals, the N, N'-bis [2- (3 ', 4'-diethoxyphenyl) -2-oxoethyl] -hexamethylene-diamine-dihydrochloride, melting point from 1930 ° C., is obtained with decomposition .
Example 4
32.7 parts of aluminum chloride are dissolved in 80 parts by volume of nitrobenzene and 15 parts of isopropylaminoacetonitrile hydrochloride and 23.1 parts of veratrole are added at a temperature of 20 ° C. The mixture is then kept at a temperature of 20-30 ° C. for 6 hours with constant introduction of HCl gas. When the reaction has ended, the dark-colored reaction mixture is introduced into 225 parts by volume of ethanol, and the mixture is cooled, the imino compound crystallizing out. It is filtered off with suction and washed with ethanol. This gives 30.6 parts of 3,4-dimethoxy-a-imino-ss-isopropylaminoethylbenzene dihydrochloride.
Analysis:
N found: 8.8% calc .: 9.0%
Cl 'found: 22.6% calc .: 22.9% of the ash content is 0.3%.
20.0 parts of this imino compound are dissolved in 200 parts of a mixture of 9 parts by volume of i-propanol and 1 part by volume of water at boiling point, after filtration the mixture is cooled and the precipitated crystals are filtered off with suction.
This gives 16.4 parts of 3,4-dimethoxy-w-isopropylaminoacetophenone hydrochloride with an H2O content of 4.5% r. This corresponds, when converted to dry matter, to a yield of 88.2% of theory.
Example 5
41.3 parts of aluminum chloride are dissolved in 100 parts by volume of nitrobenzene, and 15 parts of methylaminoacetonitrile hydrochloride and 29.2 parts of veratrole are added at temperatures which must not exceed 20 ° C. The mixture is allowed to react for 6 hours at 20-30 ° C., HCl gas being continuously introduced. After the reaction has ended, the mixture is introduced into 225 parts by volume of methanol, cooled, and the precipitated crystals are filtered off with suction, washed and dried. This gives 33.25 parts of 3,4-dimethoxy-a-imino-ß-methylamino-ethylbenzene dihydrochloride, which corresponds to a yield of 84.0% of theory.
Analysis:
N found: 9.8% calc .: 9.96%
Cl 'found: 24.8% calc .: 25.2% Ash content: 0.01%.
This imino compound can be converted into the 3,4-dimethoxy-w-methyl-aminoacetophenone by treatment with a mixture of 9 parts by volume of ethanol and 1 part by volume of water, analogously to the procedure contained in Example 4. The yield of anhydrous substance is 98.5% of theory. When determining the micro-melting point, decomposition was evident from 220 ° C.
Example 6
360 parts of anhydrous aluminum chloride are dissolved in 550 parts of nitrobenzene, a solution of 162 parts of phenol in 110 parts of nitrobenzene and then 100 parts of aminoacetonitrile are added dropwise to the solution at a maximum temperature of 15 ° C.
Hydrochloric acid gas is passed into this mixture at a temperature of 15 to 20 ° C. for 31/2 hours with stirring. The suspension obtained in this way is mixed with 2400 parts by volume of methanol with stirring and simultaneous cooling in such a way that the internal temperature remains below 40.degree. After cooling, the p-hydroxya-imino-ß-amino-ethylbenzene dihydrochloride which has crystallized out is filtered off with suction, washed and dried. 184 parts of this compound are obtained, that is 76.6% of theory.
Example 7
24.6 parts of aluminum chloride are mixed in 60 parts by volume of nitrobenzene and with cooling with 11.19 parts of hexamethylene-bis-aminoacetonitrile dihydrochloride and 18.1 parts of veratrole. HCl gas was then injected to a pressure of 2-2.5 atm and the mixture was stirred for 6 hours, with occasional cooling so as not to let the temperature exceed 40.degree. After the reaction had ended, the excess pressure was removed and the reaction product was added to a mixture of 180 parts by volume of methanol and 15 parts by volume of water. The precipitated crystals are filtered off with suction, washed with acetone and dried. 25.4 parts of crude N, N 'bis [2- (3', 4'-dimethoxyphenyl) -2-oxo-ethyl] -hexamethylene diamine dihydrochloride, which still contains about 15-16% NH4Cl, are obtained in this way .
This impurity can be removed by recrystallization from water. The pure product thus obtained has a melting point of 225 ° C. with decomposition.
Example 8
15.0 parts of methylaminoacetonitrile hydrochloride and 22.8 parts of anisole are reacted in the presence of 41.3 parts of AlCl3 and nitrobenzene according to the instructions given in the preceding examples: The reaction mixture is then introduced into 225 parts by volume of ethanol and the resulting crystals are filtered off with suction . This gives 25.9 parts of 4-methoxy-imino-ß-methylamino-ethylbenzene dihydrochloride, which corresponds to a yield of 73.2% of theory. The substance melts at 135 ° C with decomposition.
Analysis: found: C = 47.5% calc .: C = 47.8%
H = 6.6% H = 6.4% N = 10.9% N = 11.1% ash: 0.1%
The 4-methoxy-α-imino-P-methyl-amino-ethylbenzene-dihydrochloride thus obtained is mixed with water, an aqueous solution of the 4-methoxy-w-methyl-aminoacetophenone hydrochloride being obtained. To isolate the same, this solution is mixed with excess dilute sodium hydroxide solution while cooling with ice, the precipitated base is extracted with ether, the ethereal solution evaporated at low temperature and, after being taken up in absolute ethanol, the hydrochloride of 4-methoxy-w-methylamino- acetophenone precipitated, which is isolated and dried.
It shows the following analysis values: found: C 55.5% calc .: C 55.75%
H 6.6% H 6.55%
N 6.5% N 6.50%
Example 9
41.3 parts of anhydrous aluminum chloride are dissolved in 100 parts by volume of nitrobenzene and 15 parts of methylaminoacetonitrile hydrochloride and 23.25 parts of resorcinol are added at a temperature of not more than 20 ° C. HCl gas is passed through the reaction mixture for 6 hours with stirring and this after completion The reaction is introduced into 230 parts by volume of methanol.After cooling, the 2,4-dihydroxy-α 4mino-ß-methylamino-ethylbenzene dihydrochloride which is obtained is filtered off with suction, washed and dried, giving 28.7 parts, that is 80.5 parts % of theory.
The substance melts from 1850 C with decomposition.
Analysis: found: Cl '27.5% calc .: Cl' 28.5%
Ash: 0.1%
10.0 parts of 2,4-dihydroxy-a-imino-ß-methylamino-ethylbenzene-dihydrochloride are dissolved in 200 parts by volume of 80% i-propanol in the heat, filtered and cooled to 100.degree. The precipitated crystals are filtered off with suction, washed with i-propanol and ether and dried. This gives 7.35 parts of 2,4-dihydroxy-w-methylamino-acetophenone dihydrochloride, which corresponds to a yield of 85.65% of theory. It shows the following analysis values: found: N 6.4% calc .: N 6.42%
Cl 16.1% Cl 16.28%