CH520649A - Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Derivaten des 2-Aminoindans - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Derivaten des 2-AminoindansInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Derivaten des 2-Aminoindans Derivate des 2-Aminoindans, insbesondere N-substituierte, sind in der Literatur mehrfach beschrieben. Einige im Kern alkoxylierte, gegebenenfalls am Stickstoff alkylierte Derivate besitzen eine analgetische Wirkung. Andere N-substituierte Derivate des 2-Aminoindans wirken bronchodilatatorisch. Es ist weiter bekannt, dass die l,l-Diphenylpropyl-3-amingruppierung pharmakologisch wirksam ist. So ist das N-(l'-Phenylisopro pyl)-1 ,1-diphenyl-propyl-3-amin coronarwirksam. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bisher nicht bekannte N-Diaryl-alkylderivate des 2-Aminoindans der Struktur EMI1.1 worin R1 bis Ru Wasserstoff, Alkyl- oder Alkoxyreste bedeuten und gleich oder verschieden sein können und jweils in dem Arylrest auch in gleicher oder verschiedener Bedeutung mehrfach vorkommen können, R4 und R5 Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten und gleich oder verschieden sein können, R6 Wasserstoff oder Methyl, R7 und R5 Wasserstoff oder ein Halogen bedeuten und in gleicher oder verschiedener Bedeutung mehrfach vorkommen können, und A 0 bis 3 Methylengruppen bedeutet, vor allem in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionsverbindungen eine ausgezeichnete Coronarwirksamkeit bei vergleichsweise geringer peripherer Gefässwirkung aufweisen. In den Resten R1 bis R5 sollen die Alkyl- bzw. Alkoxyreste nicht mehr als 3, vorzugsweise nicht mehr als 2 C Atome haben. Ausserdem sollen die an einem Benzolkern sitzenden Reste insgesamt nicht mehr als 4-C Atome enthalten und sich an einem Benzolkern nicht mehr als zwei gleiche oder verschiedene Halogenatome befinden. Verbindungen der Struktur (I) lassen sich erfindungsgemäss auf folgenden Wegen herstellen: 1. Man kondensiert 2-Aminoindane der Formel EMI1.2 gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, mit Oxodiarylalkylverbindungen der Formel EMI1.3 wobei in den Formeln (II) und (III) die Reste R1 bis Rs und A die angeführten Bedeutungen haben, und hy driert die Reaktionsprodukte, eventuell nach Isolierung derselben, in Gegenwart eines für ähnliche Reaktionen als geeignet bekannten Hydrierungsmittels oder -kataly sators, z. B. der nachstehend genannten (Beispiele 1 bis 3). Wenn R7 und R8 Wasserstoff bedeuten, kommen als Hydrierungsmittel z. B. Alkalibohrhydride, Palladium-Kohle, Raney-Nickel und eventuell auch Raney Kobalt in Frage. Ist R7 und/oder Rs ein Halogen, soll das Hydrierungsmittel nicht zu stark wirken; z. B. ist ein Alkaliborhydrid, z.B. des Natriums oder Lithiums geeignet. Verbindungen der Struktur (I), in der R7 und R8 Wasserstoff bedeuten, lassen sich auch wie folgt erhalten: 2. Man setzt 2-Aminoindane der Formel (II) bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls bei erhöhtem Druck, mit Diarylalkylhalogeniden der Formel EMI2.1 um, wobei in den Formeln (II) und (IV) die Reste R1 bis R6 und A die angegebenen Bedeutungen haben und X für ein Halogen mit einem Atomgewicht von mindestens 35, also vor allem Chlor oder Brom, gegebenenfalls aber auch Jod steht (Beispiele 4 bis 6). 3. Man setzt 2-Indanone der Formel EMI2.2 mit Aminen der Formel EMI2.3 wobei R1 bis R6 und A die angegebenen Bedeutungen haben, um und hydriert die Zwischenprodukte in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators oder mittels, z. B. den oben genannten (Beispiele 7 bis 9). 4. Verbindungen der Struktur (I), in denen mindestens einer der Reste R7 und R8 ein Halogenatom ist, lassen sich auch herstellen, indem man die nach den Ausführungsformen 1. bis 4. hergestellten Verbindungen, in an sich bekannter Weise, halogeniert, und zwar vorzugsweise durch Einwirkung von elementarem Halogen, besonders Chlor oder Brom (Beispiel 10). Die vorstehenden Umsetzungen 1. bis 3. werden im allgemeinen oberhalb Raumtemperatur, z. B. von 500 C bis zum Zersetzungspunkt eines der Reaktionsteilnehmer bzw. Siedepunkt des Gemisches, vorzugsweise von 70-150D C ausgefiihrt. Im allgemeinen arbeitet man bei gewöhnlichem Druck, jedoch ist auch das Arbeiten bei erhöhtem Druck möglich. Die Umsetzungen werden im allgemeinen in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt, z. B. von Kohlenwasserstoffen aliphatischer, cycloaliphatischer oder vorzugsweise aromatischer Natur wie Benzol, Toluol, den verschiedenen Xylolen, Äthern, vor allem aliphatischer Natur, wie Diäthyl- oder Dipropyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Alkoholen wie Methanol, Äthanol, den verschiedenen Propanolen und Butanolen. Die Ausbeute ist gut. Die Rohausbeute (etwa 80-95 % iges Produkt) liegt vielfach zwischen 80 und 90 % der Theorie. Die Ausbeute an reinen Produkten hängt naturgemäss von den Reinheitsanforderungen ab. Für die Kondensation 1., die Ausführungsform 2. und die Umsetzung 3. kann man auch halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichloräthylen oder Trichloräthan verwenden. Bei den Hydrierungen 1. und 3. werden zweckmässig Kohlenwasserstoffe, Äther oder Alkohole, z. B. die genannten, verwendet. Die Halogenierung wird in an sich bekannter Weise bei gewöhnlichem, eventuell aber auch erhöhtem Druck und bei relativ niedriger Temperatur, im allgemeinen zwischen 0 und 250 C, vorzugsweise in flüssiger Phase und/oder in Anwesenheit von Halogenüberträgern wie Jod oder Fell3 durchgeführt. Gegebenenfalls kann man in Lösungsmitteln wie aliphatischen Carbonsäuren, z. B. Essigsäure und Propionsäure, und halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, arbeiten. Da die Hydrierung bei der Arbeitsweise 1. dann, wenn R7 und/oder R5 Halogen ist, unter schonenden Bedingungen erfolgen soll, um Halogenabspaltung zu verhindern, wird sie in diesem Fall im allgemeinen bei Temperaturen unter 500 C vorgenommen. Die Säureadditionsverbindungen können aus den verschiedensten Säuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Glu- konsäure, Adipinsäure und Milchsäure erhalten werden. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen eine sehr geringe Toxizität und sind herz- und kreislaufwirksam. Besonders auffallend ist die sehr gute und spezifische Coronarwirksamkeit bei relativ geringer peripherer Wirkung. Beispiel 1 3,8 g 2-Aminoindan werden mit 5,06 g Diphenylacetaldehyd gemischt, wobei eine Reaktion erfolgt. Nach Zusatz von etwa 10 ml Methanol tritt bald Kristallisation ein. Die entstandene Schiffsche Base wird aus Isopropanol umkristallisiert, erneut in Isopropanol gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator bei 52 at und Raumtemperatur 6,5 Stunden hydriert. Die Lösung wird vom Katalysator abfiltriert und das Hydrochlorid des 2-(ss,ss-Diphenyläthylamino)- indans mit Salzsäure gefällt. Nach dem Umkristallisie- ren durch Auflösen in Isopropanol und Ausfällen mit Äther hat es einen Schmelzpunkt von 205-2080 C unter gleichzeitiger Zersetzung. Beispiel 2 5,0 g 2-Aminoindan und 8,4 g Benzhydrylaceton werden in 100 ml getrocknetem Benzol 30 Minuten lang unter Rückfluss gekocht. Anschliessend werden das Benzol und das entstandene Wasser abdestilliert und der Rückstand in Isopropanol aufgenommen. Nach Zugabe von 1 g Palladium auf Kohle (Pd-Gehalt etwa 10 S) als Katalysator wird bei 850 C und 80 at Wasserstoffdruck 6 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt und das Hydrochlorid des 2-(y,-Diphenyl-a-methyl-propylamino)-indans mit Salzsäure gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt die Verbindung bei 192-1940 C. Beispiel 3 In diesem Beispiel wird der bisher nicht bekannte ss-(4'-Chlorphenyl)-hydrozimtaldehyd als Ausgangsmaterial verwendet. Er wird durch Kondensation von p-Chlorbenzhydrylchlorid mit Chlorquecksilberacetaldehyd in getrocknetem Benzol unter Verwendung von wasserfreiem Zinntetrachlorid als Kondensationsmittel hergestellt. Es ist eine fast farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt 158-1680 C bei 0,2 mm Hg Druck. 1,5 g 2-Aminoindan und 2,6 g fi-(4'-Chlorphenyl)- hydrozimtaldehyd werden gemischt; nach ganz kurzer Zeit tritt Erwärmung und unter Wasserabscheidung eine Trübung auf. Eine Mischung wird mit 25 ml n-Butanol versetzt und 30 Minuten am Rückfluss gekocht. Anschliessend werden etwa 10 ml n-Butanol und das entstandene Wasser abdestilliert. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 0,5 g Natriumborhydrid zur Reduktion der entstandenen Schiffschen Base versetzt und über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wird nun mit ätherischer Salzsäure versetzt und das 2-[y-Phenyl-7-(4'-chlorphenyl)-propylamino4ndan durch Hinzufügen von weiterem Äther als Hydro chlorid zur Abscheidung gebracht. Die Verbindung kann aus Isopropanol oder auch aus viel Wasser umkristallisiert werden. Das Produkt ist dünnschichtchromatographisch einheitlich. Es schmilzt bei 199-2000 C. Beispiel 4 Eine Lösung von 2 g 2-Aminoindan und 3,68 g y-Phenyl-y-(p-tolyl)-propyl-chlorid in 12 ml Äthanol wird 6 Stunden im Bombenrohr auf 1200 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Äthanol ab destilliert. Nach einer Umkristallisation aus Isopropanol erhält man das 2-[r-Phenyl-y-(p-tolyl)-propylamino] -indan-hydro chlorid vom Schmelzpunkt 217 bis 2190 C (aus Isopropanol unter Zusatz von etwas Aktivkohle). Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn man die genannten Ausgangsstoffe in siedendem o-Xylol, also bei 140-1450 C, bei gewöhnlichem Druck reagie renlässt. Beispiel 5 Eine Lösung von 2,92 g 1-Methyl-2-aminoindan und 4,89 g y-Phenyl-y-(p-tolyl)-propylchlorid in 15 ml Äthanol wird im Bombenrohr 6 Stunden auf 1250 C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Hydrochlorid des l-Methyl-2-[y-phenyl-y-(p-tolyl)-propyl-amino]-indans mit Äther ausgefällt, abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Es schmilzt unter Dunkelfärbung bei 224-2270 C. Beispiel 6 Zu einer erwärmten Lösung von 5 g 2-Amino-5,6dimethoxy-indan in 70 ml getrocknetem Benzol werden langsam unter Rühren 3,17 g y-Phenyl-y-(p-tolyl)-propyl-chlorid in 25 ml Benzol getropft. Anschliessend wird 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Es fällt das Hydrochlorid des eingesetzten Amins aus; durch Abkühlen, Einengen der Lösung und Versetzen mit Äther wird die Abtrennung vervollständigt. Aus dem Filtrat fällt auf Zugabe von ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid des 5, 6-Dimethoxy-2-[phenyl-y-(p-tolyl)-propylaminol- indans aus. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt die Verbindung bei 226-2280 C unter Braunfärbung. Beispiel 7 13,2 g Indanon-(2) und 21,1 g y,y-Diphenylpropylamin werden in 250 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 1 g Palladium auf Kohle (Pd-Gehalt etwa 10 %) als Katalysator bei 600 C und 80 at Wasserstoffdruck 5 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure versetzt, worauf das lIydrochlorid des 2-(y,y-Diphenyl- propylamino)-indans ausfällt. Es wird abgesaugt und aus Isopropanol (erforderlichenfalls unter Zusatz von Aktivkohle) umkristallisiert. Es schmilzt bei 243 bis 2460 C unter Dunkelfärbung. Aus dem Filtrat des Hydrierungsansatzes fällt nach Zugabe von Weinsäure in Methanol (und eventuell Äther) das saure Tartrat des 2-(y,y-Diphenylpropyl- amino)-indans vom Schmelzpunkt 200-2030 C aus. Auf gleiche Weise wird mit Äpfelsäure das saure Malat erhalten. Dieses hat einen Schmelzpunkt von 170 bis 1730 C. Beispiel 8 2,7 g y,y-Bis-(p-methoxyphenyl)-propylamin und 1,32 g Indanon-(2) werden in 150 ml Isopropanol gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator bei 600 C und 80 at Wasserstoffdruck 5,5 Stunden hydriert. Nach dem Abkühlen wird der Katalysator abfiltriert und aus dem Filtrat, eventuell nach Einengen der Lösung, das Hydrochlorid des 2[r,y-Bis-(p-anisyl)-prn- pylamino]-indans mittels ätherischer Salzsäure gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt die Verbindung bei 187-1890 C. Beispiel 9 5,0 g y-Benzhydrylpropylamin und 2,94 g Indanon (2) werden wie im Beispiel 8 umgesetzt. Das Hydro chloriddes 2-(y-Benzhydrylpropylamino)-indans schmilzt nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 182-1830 C. Beispiel 10 2g 2-[y-Phenyl-y-(4'-methoxyphenyl)-propylamino] indan-hydrochlorid werden in 50 ml Eisessig gelöst. Dazu wird langsam unter kräftigem Rühren eine Lösung von 0,9 g Brom in 5 ml Eisessig getropft; anschliessend wird noch 2 Stunden weitergerührt. Dann wird der Eisessig unter Stickstoff als Schutzgas im Vakuum ab destilliert, bis der Rückstand trübe wird. Das zurückbleibende Pro- dukt wird in 10 ml 30 % iger Natronlauge gegossen und das Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert. Die Sither- lösung wird mit Pottasche getrocknet und das Hydrochlorid des 2-[y-Phenyl-y-(3'-brom-4'-methoxyphenyl)- propyl-amino]-indans mit ätherischer Salzsäure gefällt. Das Salz wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Das Produkt ist dünnschichtchromatographisch einheitlich. Es hat einen Schmelzpunkt von 165 bis 1690 C. Die Wirkung und Toxizität der nach den Beispielen 3, 4, 7 und 10 hergestellten Verbindungen wird in der folgenden Tabelle der eines bekannten Präparates gegenübergestellt, wobei stets gleiche Mengen verwendet werden. Tabelle Wirkung am Langendorff Substanz LD50 intravenös Herzen. Steige bei der Maus rung gegenüber der Ausgangslage 2--Phenyl-r-(4'-chlor- phenyl)-propylamino]- indan (Beispiel 3) 25-50 mg/kg 159% 2 k-Phenyi-7- (p-tolyl)- propyl-aminoj-indan (Beispiel4) 31.9 mg/kg 110% 2-(y,y-Diphenyl-propyl- amino)-indan (Beispiel 7) 24.9 mg/kg 100 % 2-[y-Phenyl-y-(3'-brom- 4'-methoxyphenyl) propyl-aminoj-indan (Beispiel 12) 25-50 mg/kg 100% N-[ 1'-Phenyl-iso-propyl] - l,l-diphenyl-propyl (3)-amin (bekannt) 14.5 mg/kg 100 % Bei der Messung der Durchströmungssteigerung am isolierten Kaninchenohr nach Krawkow-Pissemski bestanden keine Unterschiede. Zur Gefässtonisierung wurde der Nährflüssigkeit 1-(m-Hydroxy-phenyl)-2- amino-äth anol-hydrochlorid (0,5 y/ml) zugesetzt. Aus den Werten geht hervor, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eine erheblich bessere bzw. mindestens gleiche Wirkung und eine wesentlich geringere Toxizität als das Vergleichspräparat aufweisen. Die therapeutische Breite ist somit wesentlich erhöht. Beispiel 11 5,3 g 2-[;i-Phenyl-r-(p-tolyl)-propylamino] -indan (erhalten nach Beispiel 4) werden in 12 ml Ameisensäure gelöst; es werden 6 ml 30 %ige Formaldehydlösung zugefügt und das Gemisch 7 t/2 Stunden-auf einem siedenden Wasserbad unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 8 ml 20 o iger Salzsäure versetzt und restliche Anteile von Formaldehyd und Ameisensäure im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus Isopropanol unter Zusatz von Äther umkristallisiert. Das Hydrochlorid des 2-[N-Methyl-y-phenyl-y-(p-tolyl)-propylaminoj-indans ist dünnschichtchromatographisch einheitlich und schmilzt bei 171-1740 C. LD50 31,7 mg/kg; Wirkung am Langendorff-Herzen 132 %. Analog dem 2-[y-Phenyl-y-(p-tolyl)-propylamino]- indan lassen sich auch beliebige andere Verbindungen der Formel (I), in denen Rg Wasserstoff ist, methylieren. Diese Methylierung wird im allgemeinen bei erhöhter Temperatur, z, B. von 80-120 C, bei gewöhnlichem Druck durchgeführt. Jedoch ist auch das Arbeiten bei erhöhtem Druck möglich. Die Ausbeute ist durchwegs gut. Die Rohausbeute an etwa 80-90%igen Produkt beträgt bei dieser Ausführungsform gewöhnlich 80 bis 90% der Theorie. Die Ausbeute an reinem Produkt hängt natürlich auch hier von den Reinheitsanforderungen ab. Die erfindungsgemäss erhaltenen Substanzen können, was für den Fachmann offensichtlich ist, als solche oder zusammen mit pharmazeutisch üblichen Trägern, Streckmitteln oder Lösungsmitteln angewendet und in beliebiger Weise verabreicht werden. Da vor allem die Säureadditionsverbindungen in Wasser oder pharmazeutisch verträglichen wässrigen Lösungen, wie verdünnter Kochsalz-Lösung, ausreichend löslich sind, können sie gut intravenös verabreicht werden. Sie können aber auch in gelöster oder fester Form oral verabreicht werden. Bei der Herstellung von Tabletten können z. B. übliche Tablettierungshiflsmittel wie Stärke, Laktose, Mannit, gehärtete Gelatine und Talkum mitverwendet werden. Kapseln können entweder den Wirkstoff als solchen oder zusammen mit einem Verdünnungsmittel enthalten. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer Derivate des 2-Aminoindans der Formel EMI4.1 worin R, bis R8 Wasserstoff, Alkyl- oder Alkoxyreste bedeuten und gleich oder verschieden sein können und jeweils in dem Arylrest in gleicher oder verschiedener Bedeutung mehrfach vorkommen können, R4 und R5 Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten und gleich oder verschieden sein können, R6 Wasserstoff oder Methyl, R7 und R6 Wasserstoff oder ein Halogen bedeuten und in gleicher oder verschiedener Bedeutung mehrfach vorkommen können und A 0 bis 3 Methylengruppen bedeutet, wobei in den Resten R, bis Rg die Alkyl- bzw. Alkoxyreste nicht mehr als 3 und die an einem Benzolkern sitzenden Reste insgesamt nicht mehr als 4 C-Atome enthalten und sich an einem Benzolkern nicht mehr als zwei gleiche oder verschiedene Halogenatome befinden, oder von Additionsverbindungen von Aminoindanen der Formel (I) mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man kondensationsfähige Indanverbindungen der Formel EMI4.2 wobei Y für eine der Gruppen EMI4.3 steht und R3, R5, R6 die angegebene Bedeutung haben, mit kondensationsfähigen Diarylalkylverbindungen der Formel **WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.Tabelle Wirkung am Langendorff Substanz LD50 intravenös Herzen. Steige bei der Maus rung gegenüber der Ausgangslage 2--Phenyl-r-(4'-chlor- phenyl)-propylamino]- indan (Beispiel 3) 25-50 mg/kg 159% 2 k-Phenyi-7- (p-tolyl)- propyl-aminoj-indan (Beispiel4) 31.9 mg/kg 110% 2-(y,y-Diphenyl-propyl- amino)-indan (Beispiel 7) 24.9 mg/kg 100 % 2-[y-Phenyl-y-(3'-brom- 4'-methoxyphenyl) propyl-aminoj-indan (Beispiel 12) 25-50 mg/kg 100% N-[ 1'-Phenyl-iso-propyl] - l,l-diphenyl-propyl (3)-amin (bekannt) 14.5 mg/kg 100 % Bei der Messung der Durchströmungssteigerung am isolierten Kaninchenohr nach Krawkow-Pissemski bestanden keine Unterschiede.Zur Gefässtonisierung wurde der Nährflüssigkeit 1-(m-Hydroxy-phenyl)-2- amino-äth anol-hydrochlorid (0,5 y/ml) zugesetzt.Aus den Werten geht hervor, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eine erheblich bessere bzw. mindestens gleiche Wirkung und eine wesentlich geringere Toxizität als das Vergleichspräparat aufweisen. Die therapeutische Breite ist somit wesentlich erhöht.Beispiel 11 5,3 g 2-[;i-Phenyl-r-(p-tolyl)-propylamino] -indan (erhalten nach Beispiel 4) werden in 12 ml Ameisensäure gelöst; es werden 6 ml 30 %ige Formaldehydlösung zugefügt und das Gemisch 7 t/2 Stunden-auf einem siedenden Wasserbad unter Rückfluss gekocht.Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 8 ml 20 o iger Salzsäure versetzt und restliche Anteile von Formaldehyd und Ameisensäure im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus Isopropanol unter Zusatz von Äther umkristallisiert. Das Hydrochlorid des 2-[N-Methyl-y-phenyl-y-(p-tolyl)-propylaminoj-indans ist dünnschichtchromatographisch einheitlich und schmilzt bei 171-1740 C. LD50 31,7 mg/kg; Wirkung am Langendorff-Herzen 132 %.Analog dem 2-[y-Phenyl-y-(p-tolyl)-propylamino]- indan lassen sich auch beliebige andere Verbindungen der Formel (I), in denen Rg Wasserstoff ist, methylieren.Diese Methylierung wird im allgemeinen bei erhöhter Temperatur, z, B. von 80-120 C, bei gewöhnlichem Druck durchgeführt. Jedoch ist auch das Arbeiten bei erhöhtem Druck möglich. Die Ausbeute ist durchwegs gut. Die Rohausbeute an etwa 80-90%igen Produkt beträgt bei dieser Ausführungsform gewöhnlich 80 bis 90% der Theorie. Die Ausbeute an reinem Produkt hängt natürlich auch hier von den Reinheitsanforderungen ab.Die erfindungsgemäss erhaltenen Substanzen können, was für den Fachmann offensichtlich ist, als solche oder zusammen mit pharmazeutisch üblichen Trägern, Streckmitteln oder Lösungsmitteln angewendet und in beliebiger Weise verabreicht werden. Da vor allem die Säureadditionsverbindungen in Wasser oder pharmazeutisch verträglichen wässrigen Lösungen, wie verdünnter Kochsalz-Lösung, ausreichend löslich sind, können sie gut intravenös verabreicht werden. Sie können aber auch in gelöster oder fester Form oral verabreicht werden.Bei der Herstellung von Tabletten können z. B. übliche Tablettierungshiflsmittel wie Stärke, Laktose, Mannit, gehärtete Gelatine und Talkum mitverwendet werden.Kapseln können entweder den Wirkstoff als solchen oder zusammen mit einem Verdünnungsmittel enthalten.PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer Derivate des 2-Aminoindans der Formel EMI4.1 worin R, bis R8 Wasserstoff, Alkyl- oder Alkoxyreste bedeuten und gleich oder verschieden sein können und jeweils in dem Arylrest in gleicher oder verschiedener Bedeutung mehrfach vorkommen können, R4 und R5 Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten und gleich oder verschieden sein können, R6 Wasserstoff oder Methyl, R7 und R6 Wasserstoff oder ein Halogen bedeuten und in gleicher oder verschiedener Bedeutung mehrfach vorkommen können und A 0 bis 3 Methylengruppen bedeutet, wobei in den Resten R, bis Rg die Alkyl- bzw.Alkoxyreste nicht mehr als 3 und die an einem Benzolkern sitzenden Reste insgesamt nicht mehr als 4 C-Atome enthalten und sich an einem Benzolkern nicht mehr als zwei gleiche oder verschiedene Halogenatome befinden, oder von Additionsverbindungen von Aminoindanen der Formel (I) mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man kondensationsfähige Indanverbindungen der Formel EMI4.2 wobei Y für eine der Gruppen EMI4.3 steht und R3, R5, R6 die angegebene Bedeutung haben, mit kondensationsfähigen Diarylalkylverbindungen der Formel EMI5.1worin Z eine der Gruppen EMI5.2 bedeutet, X ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von mindestens 35 darstellt, R1, R2, R4, R6 und A die angegebene Bedeutung haben, R7 und R8 Wasserstoff darstellen oder auch Halogen bedeuten können, falls Z eine Carbonylgruppe EMI5.3 ist, kondensiert, wobei stets eine der Umsetzungskomponenten (II) oder (III) eine der genannten Aminoverbindungen ist und im Falle der Kondensation von Verbindungen, in welchen Y und Z eine sauerstoffhaltige Gruppierung darstellen, die auf solche Weise herstellbaren Zwischenprodukte hydriert und dass man gegebenenfalls die Aminoindane der Formel (I) durch Umsetzung mit Säuren in pharmakologisch verträgliche Säureadditionsverbindungen überführt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Aminoindane der Formel EMI5.4 mit Oxodiarylalkylverbindungen der Formel EMI5.5 kondensiert und die Reaktionsprodukte hydriert werden.2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Aminoindane der Formel (IIa) bei erhöhter Temperatur mit Diarylalkylhalogeniden der Formel EMI5.6 umgesetzt werden.3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensationsprodukte hydriert und anschliessend die Verbindung, in denen R5 = H ist, methyliert.4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogen Chlor oder Brom ist.5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass in den Resten R1 bis R5 die Alkylbzw. Alkoxyreste nicht mehr als zwei C-Atome enthalten.6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man bei gewöhnlichem Druck arbeitet.7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass der Hydrierung jeweils isolierte Verbindungen unterworfen werden.PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach dem Verfahren von Patentanspruch I erhaltenen Produkten zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen mindestens einer der Reste R7 und R8 ein Halogenatom ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach Patentanspruch I erhaltene Produkte der Formel (I), worin R7 und R8 Wasserstoff bedeuten, halogeniert.UNTERANSPRÜCHE 8. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass die Halogenierung bei einer Temperatur von 0 bis 250 C durchgeführt wird.9. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass die Halogenierung in flüssiger Phase oder in Anwesenheit von Halogenüberträgern oder in flüssiger Phase und in Anwesenheit von Halogen überträgern durchgeführt wird.10. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogen Chlor oder Brom ist.
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