Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Derivaten des 2-Aminoindans
Derivate des Indans, insbesondere auch durch Aminogruppen substituierte, sind in der Literatur mehrfach beschrieben. Einige im Kern alkoxylierte, gegebenenfalls am Stickstoff alkylierte Derivate des 2-Aminoindans besitzen eine analgetische Wirkung. Andere N-substituierte Derivate des 2-Aminoindans wirken bronchodilatatorisch.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer Derivate des 2 Aminoindans der Formel (I)
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worin R1 und R2 für Wasserstoff, Alkoxygruppen mit bis zu 3 C-Atomen oder Hydroxylgruppen stehen und gleich oder verschieden sein können, X Wasserstoff oder ein Halogenatom und Y ein geradkettiger oder verzweigter Alkylenrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, in dem gegebenenfalls eine dem Stickstoffatom nicht direkt benachbarte Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe oder Alkyliminogruppe mit einer Alkylgruppe mit bis zu 3 X-Atomen ersetzt ist, bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Amine der Formel )
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mit Dihalogenverbindungen der Formel Hal-Y-Hal (III) umsetzt,
wobei in der Formel III Hal ein Halogenatom ist und alle anderen Symbole in den Formeln II und III die obige Bedeutung haben.
Die erfindungsgemäss hergestellten Produkte, in denen R1 und R2 vorzugsweise Methoxygruppen und X insbesondere ein Chlor- oder Bromatom ist, besitzen überraschenderweise, vor allem in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionsverbindungen, eine analgetische Wirkung. Soweit R1 und/oder R2 Alkoxygruppen darstellen bzw. Y eine durch eine Alkylgruppe substituierte Iminogruppe enthält, können die darin enthaltenen Alkylreste z.B. Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste, bevorzugt aber Methylreste, sein.
Die erfindungsgemässe Umsetzung mit den Verbindungen Hal-Y-Hal, worin vorzugsweise Hal Chlor und/ oder Brom ist, wird durch die Beispiele 1 bis 4 erläutert.
Die Halogenierung des aromatischen Kerns der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, falls X = Wasserstoff ist, vorzugsweise durch Einwirkung von ele mentarein Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, wird durch das Beispiel 5 erläutert.
Verbindungen. in denen R1 und/oder R2 Hydroxylgruppen darstellen, lassen sich zwar direkt nach dem er flndungsgemässen Verfahren erhalten, können aber auch aus Verbindungen. in denen R1 und/oder R2 Alkoxygruppen. vor allem Methoxygruppen sind, durch Spaltung hergestellt werden. Diese Arbeitsweise wird durch die Beispiele 6 und 7 erläutert.
Bei der Reaktion der Aminoindane mit Dihalogeniden wird der heterocyclische Ring vorteilhaft in wasserfreien aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, z.B. den oben genannten als Lösungsmittel geschlossen. Auch chlorierte Kohlenwas serstoffe, wie Chlorbenzol, oder wasserfreie Äther lassen sich verwenden, z.B. Diäthyläther, oder die oben genannten Äther. Die Reaktion wird unter an sich bekannten Bedingungen, im allgemeinen bei gewöhnlichem oder erhöhtem Druck, z.B. bis zu 120 at und im Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt der verwendeten Lösungen. z.B. bis 1500C, durchgeführt.
Die Halogenierung, wenn X = Wassertoff, kann unter den für die Kernhalogenierung üblichen Bedingungen, also gewöhnlich unter Atmosprärendruck bei 0 bis 400C, meistens bei Raumtemperatur, in flüssiger Phase durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich besonders niedrige aliphatische Carbonsäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Trichloräthan.
In einigen Fällen ist es nützlich, Halogenüberträger wie elementares Jod oder wasserfreies Eisen-(III)-chlorid zuzusetzen.
Die Ausbeute ist nach allen Arbeitsweisen gut. Die Rohausbeute (etwa 80 bis 95%iges Produkt) liegt vielfach zwischen 80 und 90 < r, der Theorie. Die Ausbeute an reinen Produkten hängt naturgemäss von den zur Reinigung angewandten Methoden und den Reinheitsanforderungen ab.
Für die Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionsverbindungen eignen sich anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Bromwasserstoffsäure oder Salzsäure, ferner Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organische Säuren wie Essigsäure. Propionsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure. Zitronensäure und Glukonsäure.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind als Analgetika geeignet. Sie zeigen ausserdem brocholytische Wirkung und überraschenderweise eine zentralerregende Wirkung. die sich z.B. in gesteigerter Motilität äussert. Darüber hinaus führen die Substanzen der Formel zu einer Verkürzung von Narkosezeiten, besonders im Fall von Narkosen mit N-methyl-5-(A1-cyclohexenyl)- -5-methyl-barbitursäure, einer Hemmung des durch Zitronensäurespray ausgelösten Hustens und zu einem anorektischen (appetithemmenden) Effekt. Sie verursa chen eine kurzfristige Erhöhung des Blutdruckes verschiedener Laboratoriumstiere (z.B. Ratte oder Katze), während der pressorische Effekt des Adrenalins partiell gehemmt wird. Die Durchblutung bestimmter Organgebiete (z.B.
Extremitäten-Muskulatur des Kaninchens und isoliertes Kaninchenohr) wird durch Vorbehandlung mit Substanzen dieser Reihe erhöht, welche vielseitige Anwendungen finden können.
Beispiel I
7.9 g 2-Aminoindan und 4.6 g Pentamethylendibromid und 0,1 g pulverisiertes Kaliumjodid werden in 25 ml getrocknetem Benzol 2 Stunden bei Raumtemperatur, zweckmässig unter Stickstoff. gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 12 Stunden auf einem Wasserbad am Rückfluss gekocht und nach dem Abkühlen mit 100 ml trockenem Äther versetzt. Das Hydrobromid des 2-Aminoindans wird abfiltriert. Aus dem Filtrat wird das Hydrochlorid des 2-Piperidinoindans mit ätherischer Salzsäure gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt die dünnschichtchromatographisch einheitliche Substanz bei 252 bis 2530C unter Zersetzung.
Die freie Base schmilzt bei 66 bis 680C. Die gleiche Verbindung lässt sich auch aus 2-Piperidinoinden analog Beispiel 4 herstellen.
Beispiel 2
11,5 g 5,6-Dimethoxyaminoindan, 4,6 g Pentamethylendibromid und 0.1 g pulverisiertes Kaliumjodid werden in 110 ml getrocknetem Benzol 2 Stunden unter Stickstoff gerührt und dann unter Rühren am Rückfluss gekocht. Das Benzol wird abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgeschlämmt und abgesaugt. Die Ätherschicht wird 4mal mit 2 normaler Salzsäure extrahiert, der Extrakt mit 30%iger Natronlauge alkalisch gemacht und die freie Base mit Äther extrahiert. Zur Reinigung wird das 2-Piperidino-5,6-dimethoxyindan an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Durch Umsetzung mit ätherischer Salzsäure erhält man hieraus das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 242 bis 2430C (unter Zersetzung).
Beispiel 3
4,8 g 2-Aminoindan, 2,9 g Hexamethylendibromid und 0,1 g pulverisiertes Kaliumjodid werden in 25 ml getrocknetem Benzol 2 Stunden unter Stickstoff gerührt, nachfolgend 15 Stunden am Rückfluss gekocht. Der grösste Teil des Benzols wird entfernt und der Rückstand mit getrocknetem Äther versetzt. Es wird filtriert und das Filtrat mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallene 2-Hexamethyleniminoindan-hydrochlorid wird zur Reinigung in Wasser gelöst, die Lösung filtriert und mit 50Sciger Kalilauge stark alkalisch gemacht; die freie Base wird erneut in Äther aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid gefällt.
Beispiel 4
9,5 g 2-Amino-5-methoxyindan werden in 80 ml getrocknetem Benzol gelöst und 0.1 g pulverisiertes Kalimjodid zugegeben. Unter Stickstoff und Rühren wird eine Lösung von 4,6 g Pentamethylendibromid in 30 ml absolutem Benzol zugetropft, anschliessend wird 20 Stunden am Rückfluss gekocht und danach der grösste Teil des Benzols abdestilliert. Der Rückstand wird mit getrocknetem Äther versetzt und nicht umgesetztes ausgefallenes 2-Amino-5-methoxy-indanhydrobromid abgesaugt. Das im Filtrat enthaltene 2-Piperidino-5-methoxy -indan wird zur Reinigung über eine Kieselgelsäule chromatographiert. Durch Umsetzung mit ätherischer Salzsäure wird das Hydrochlorid des 2-Piperidino-5-methoxy-indans hergestellt. Die Verbindung kann aus Isopropanol umkristallisiert werden. Sie schmilzt bei 198 bis 199cd.
Beispiel 5
1,5 g 2-Piperidino-5,6-dimethoxy-indan-hydrochlorid werden in 60 ml Eisessig gelöst. Dazu werden unter kräf tigem Rühren 1,7 g Brom in 8 ml Eisessig zugetropft.
Das Gemisch wird noch 2 Stunden gerührt, dann über Nacht kühl aufbewahrt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet, anschliessend in Wasser aufgeschlämmt, mit 30%iger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet und das Hydrochlorid des 2-Piperidino -4-brom-5,6-dimethoxy-indans mit ätherischer Salzsäure gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol unter Zusatz von Aktivkohle schmilzt die Verbindung bei 230-231 0C unter Zersetzung.
Beispiel 6
2,25 g 2-Piperidino-5,6-dimethoxy-indan-hydrochlorid werden mit 25 ml Jodwasserstoff der Dichte 1,7 über gossen; anschliessend wird das Gemisch im Stickstoffstrom 1 Stunde im Ölbad auf 140 bis 1700C erhitzt.
Methyljodid destilliert ab. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und dann zur Entfernung von Jod mit konzentrierter Salzsäure gekocht. Das 2-Piperidino-5,6-dihydroxy-indan-hydrochlorid kann aus konzentrierter Salzsäure umkristallisiert werden.
Die Substanz schmilzt bei 276 bis 2790C unter Zersetzung. Mit Eisen-III-chlorid gibt die Verbindung eine grüne Farbreaktion, welche schnell nach gelb übergeht.
Beispiel 7
1,5 g 2-Piperidino-5-methoxy-indan-hydrochlorid werden mit 50 ml Jodwasserstoffsäure der Dichte 1,7 übergossen; anschliessend wird das Gemisch im Stickstoffstrom 30 Minuten auf 140 bis 1600C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und mit konzentrierter Salzsäure gekocht. Das o-Piperi- dino-5-hydroxy-indan-hydrochlorid wird aus Wasser unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert und schmilzt bei 210 bis 2130C unter Zersetzung.
Die Wirkung und Toxizität der erfindungsgemäss er haltenen Verbindungen N-Indanyl-(2)-piperazin .2 2 HCI und 2-Pyrrolidinoindan HCl werden in der folgenden Tabelle der eines bekannten Präparates (Dimethylamino -phenyl-dimethyl-pyrazolon) gegenübergestellt. Die analgetische Wirkung wurde nach dem Writing-test (Schleiftest) von Siegmund, Cadmus und Lu, Procedings of the Society for experimental Biologie and Medicine, 95 (1957), 729, bestimmt. Es wurden stets die gleichen Substanzmengen verwendet.
TABELLE
Relative analgeti
LD50 sche Wirkung,
Substanz intravenös bezogen auf die bei be der Maus Wirkung des mglkg Vergleichsprä parates = 1
N-Indanyl-(2) -pipera zin.2HCl 50- 75 1,75 (Erfindung)
2-Pyrrolidinoindan HC1 10- 25 1,74 (Erfindung) Dimethylamino- -phenyl-dimethyl- 140-184 1,00 -pyrazolon
Aus den Werten geht hervor, dass die erfindungsge rnäss hergestellten Verbindungen eine erheblich stärkere Wirkung besitzen als das Vergleichspräparat. Ihre grössere Toxizität wird durch die erheblich stärkere Wirkung mehr als ausgeglichen, da nach der Definition dieses Testes ein Wert von 1,75 nicht etwa eine Steigerung um 75% bedeutet, sondern eine solche um mehr als das Zwanzigfache.
Zentralerregende Wirkung:
Im Photozellenversuch an der Maus wird die Motilität durch subcutane Anwendung von 20 mg 2-Pyrrolidinoindanhydrochlorid/kg Körpergewicht gegenüber der Kontrollgruppe innerhalb einer Versuchszeit von 2 h um 689% gesteigert. Bei oraler Gabe liegt nach der Dosis von 50 mg/kg der entsprechende Wert bei +147% (Anzahl der Versuchstiere jeweils = 12).
Methodik:
Zur Registrierung der Laufaktivität dient eine Versuchsanordnung ähnlich Dews1). Die Apparatur besteht aus einem Kunststoffbehälter, der jeweils 6 Mäuse aufnimmt. Am Boden sind 16 Photozellen untergebracht die von oben her von einem Lichtstrahl getroffen werden. Die Unterbrechung des Lichtstrahles durch Laufbewegungen der Tiere löst einen Stromstoss aus, der über eine Verstärkereinrichtung den Kontakt auf einen Impulszähler leitet. Die Anzahl der Kontakte innerhalb von 2 h wird mit den Werten der gleichzeitig getesteten Kontrollgruppe in Beziehung gesetzt.