Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des Sulfanilamids.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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in welcher R1 eine Alkylgruppe von 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe von 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und R2 die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere das 1 -Sulfanilyl-2-imino-3 -butyl-5-äthyl-imid- azolidin weist bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung auf, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren. Die hypoglykämische Wirkung wird an Standardversuchen an Warmblütern, z. B. an Kaninchen und Ratten, nachgewiesen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R1 als niedere Alkylgruppen z.B. die Propyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 1-Methyl-butyl-, l-Äthyl-propyl-, 1,2-Dimethylpropylgruppe sein. Ferner kann Rt beispielsweise sein: als Cycloalkylgruppe die Cyclopentyl-, 1-Methyl-cyclopentyl-,
2-Methyl-cyclopentyl-, 3-Methyl-cyclopentyl-, l-Äthyl-cyclopentyl-, 2-Äthyl-cyclopentyl-, 3 -Äthyl-cyclopentyl-, Cyclopentylmethyl-,
2-Methyl-cyclopentylmethyl-,
3-Methyl-cyclopentylmethyl-, Cyclohexyl-,
1 -Methyl-cyclohexyl-, 2-Methyl-cyclohexyl-,
3 -Methyl-cyclohexyl-, 4-Methyl-cyclohexyl-,
Cyclohexyl-methyloder die Cycloheptylgruppe.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, R'1 eine Alkenylgruppe von 3-5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkenylgruppe von 5-7 Kohlenstoffatomen und X die Aminogruppe oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in die freie Aminogruppe übergeführt werden kann, reduziert, die Gruppe X, falls sie nicht die Aminogruppe bedeutet, durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in die freie Aminogruppe überführt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
Die Reduktion wird vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators in einem Lösungsmittel vorgenommen. Geeignete Katalysatoren sind z. B. Edelmetallkatalysatoren, wie z. B. Palladium, welches beispielsweise auf Kohle eingesetzt wird, und ferner Raney-Nickel. Als Lösungsmittel können z. B. Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, ferner Dioxan verwendet werden. Es ist vorteilhaft, die Reduktion bei normalem Druck und Raumtemperatur durchzuführen.
Die anschliessende Umwandlung der Gruppe X des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche dieses in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, wird je nach der Art der Gruppe X durch eine Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung vorgenommen.
Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe überführbare Reste X sind beispielsweise Acylaminoreste, wie z. B. die Acetamidogruppe. Ferner sind solche Reste niedere Alkoxycarbonylaminoreste, wie z. B. die Äthoxycarbonylaminogruppe, Aryloxycarbonylaminoreste, wie der Phenoxycarbonylaminorest, oder Arylmethoxycarbonylaminoreste, wie der Benzyloxycarbonylaminorest, oder Reste von entsprechenden Thiokohlensäurederivaten. Weitere Beispiele sind substituierte Methylenaminoreste, wie z. B. die Benzylidenaminooder die p-Dimethylamino-benzylidenaminogruppe. Die Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann in saurem Medium, z. B. in methanolischer Salzsäure, oder in verdünnter wässriger Salzsäure oder Schwefelsäure erfolgen oder, falls X durch einen Alkoxycarbonylaminorest verkörpert ist, auch unter milden alkalischen Bedingungen, z.
B. mittels ln oder 2n Natronlauge, vorgenommen werden.
Ein Beispiel für einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest X ist die Nitrogruppe und Beispiele für solche Reste, die durch reduktive Spaltung zur Aminogruppe führen, sind die Phenylazooder p-Dimethylamino-phenylazogruppen. Die Reduktion dieser Reste kann allgemein katalytisch, z. B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Palladium- oder Platin-Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, erfolgen. Neben diesen kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die Reduktion von Nitrogruppen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mittels Eisen in Essigsäure oder Salzsäure.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können z. B. hergestellt werden, wenn man von einem l-Phenyl- sulfonyl-2-methyl- oder 1-Phenylsulfonyl-2-äthylaziridin ausgeht, welches im Benzolring durch den Rest X substituiert ist, und dieses Aziridin mit einem Alkenyl- oder Cycloalkenyl-amin zu einem entsprechenden, im Benzolring durch den Rest X substituierten N-(1-Methyl-2-alkenylamino-äthyl)-, N-(l-iithyl-2-alkenylamino-äthyl)-, N-(2-Methyl-2-cycloalkenylamino-äthyl)- bzw.
N-(2-Äthyl-2-cycloalkenylamino-äthyl)-benzol sulfonamid umsetzt und dieses mit Bromcyan kondensiert und cyclisiert.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen sowie organischen Säuren übergeführt. Die Herstellung dieser Salze erfolgt z. B. durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der äquivalenten Menge einer Säure in einem geeigneten wässrigorganischen oder organischen Lösungsmittel, wie z. B.
Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Chloroform oder Methylenchlorid.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Verbindungen der allgemeinen Formel I deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren eingesetzt werden. Geeignete Additionssalze sind z. B.
Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ,ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure.
Die neuen Wirkstoffe werden vorzugsweise peroral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 100 und 500 mg für erwachsene Patienten mit normalem Gewicht. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten enthalten vorzugsweise 50-500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, und zwar 20 bis 80 % einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amilopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Poly äthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsform eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na,SqO5) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Poly äthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellt jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
33,5 g 1-Sulfanilyl-2-imino-3-(5-cyclohexen-1-yl)-5- methyl-imidazolidin werden in 350 ml Dioxan mit 5,0 g 5 % iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet ist, wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält das 1-Sulfanilyl-2imino-3-cyclohexyl-5-methyl-imidazolidin vom Smp.
217-218 (aus Methanol).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Sulfanilyl-2-imino-3-(3-cyclohexen-1-yl)-5-methyl- imidazolidin kann wie folgt hergestellt werden: a) Eine Lösung von 23,3 g N-Acetyl-sulfanilylchlorid in 70 ml Aceton wird unter Rühren bei -10 bis zu zu 5,6 g 2-Methyl-aziridin in 30 ml 4n Natronlauge getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch bei 0 2 Stunden weiter und giesst es anschliessend auf 400 ml Eiswasser. Die erhaltene Suspension wird abfiltriert, der Niederschlag, das rohe 4-(2-Methyl-aziridin-1-ylsulfo nyl)-acetanilid, mit Wasser gewaschen und gleich weiter verarbeitet, da es leicht polymerisiert.
b) Man löst das nach a) erhaltene Acetinalid in der Kälte in 100 ml Dioxan und 15 ml Wasser und tropft zur Lösung 100 ml (3-Cyclohexen-l-yl)-amin.
Dann wird das Reaktionsgemisch eine Stunde unter Rückfluss gekocht und das überschüssige tert. Butylamin sowie das Dioxan abdestilliert. Man kristallisiert den kristallinen Rückstand aus Essigsäureäthylester um, wonach das reine N1-[1-Methyl-2-(3-cyclohexen-1 -ylamino)-äthyl]-
N4-acetyl-sulfanilamid bei 139-1410 schmilzt.
c) 32,7 g Nl-[1-Methyl-2-(3-cyclohexen-1-ylamino)- äthyl]-N4-acetyl-sulfanilamid werden in 100 ml 2n Natronlauge gelöst und unter Kühlung bei 20-300 mit 10,6 Bromcyan versetzt. Das Rohprodukt fällt gleich kristallin aus. Es wird nach 30 Minuten abgenutscht und aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert. Das erhaltene 4'-[2-Imino-3 -(3 -cyclohexen-1-yl)-5-methyl-imid- azolidin-1-ylsulfonyl]-acetanilid schmilzt bei 270 bis 2710.
d) Zu 125 g auf 400 erwärmte 50 % ige Schwefelsäure werden unter Rühren 35,2 g des nach a) erhaltenen Acetanilids gegeben. Man erwärmt das Gemisch 2 Stunden auf 500 und giesst die Lösung anschliessend unter Rühren zu 750 ml Wasser. Das Rohprodukt fällt als Sulfat aus. Das pH des Reaktionsgemisches wird mit 10n Natronlauge auf 6,3 eingestellt. Das Gemisch löst sich bis auf eine geringe Verunreinigung; es wird mit 2 g Aktivkohle 15 Minuten gerührt und über Hyflo (gereinigte Diatomeenerde) filtriert. Man stellt das Filtrat mit 10n Natronlauge alkalisch. Das Rohprodukt fällt aus. Es wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, bei 900 getrocknet und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Das erhaltene 1 -Sulfanilyl-2-imino-3-(3-cyclo hexen-1 -yl)-5-methyl-imidazolidin schmilzt bei 208 bis 2090.
Process for the preparation of new derivatives of sulfanilamide
The present invention relates to a process for the preparation of new derivatives of sulfanilamide.
Compounds of general formula I,
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in which R1 denotes an alkyl group of 3 to 5 carbon atoms or a cycloalkyl group of 5 to 7 carbon atoms and R2 denotes the methyl or ethyl group, and their addition salts with inorganic or organic acids have not yet become known.
As has now been found, these compounds have valuable pharmacological properties, in particular 1 -sulfanilyl-2-imino-3-butyl-5-ethyl-imidazolidine has hypoglycemic action when administered orally or parenterally, which makes them suitable for the treatment of Characterize diabetes. The hypoglycemic effect is demonstrated in standard tests on warm-blooded animals, e.g. B. in rabbits and rats, detected.
In the compounds of general formula I, R1 can be used as lower alkyl groups e.g. the propyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, 1-methyl-butyl, 1-ethyl-propyl, 1,2-dimethylpropyl group. Furthermore, Rt can be, for example: as the cycloalkyl group, the cyclopentyl, 1-methyl-cyclopentyl,
2-methyl-cyclopentyl-, 3-methyl-cyclopentyl-, l-ethyl-cyclopentyl-, 2-ethyl-cyclopentyl-, 3-ethyl-cyclopentyl-, cyclopentylmethyl-,
2-methyl-cyclopentylmethyl-,
3-methyl-cyclopentylmethyl-, cyclohexyl-,
1 -Methyl-cyclohexyl-, 2-methyl-cyclohexyl-,
3 -Methyl-cyclohexyl-, 4-methyl-cyclohexyl-,
Cyclohexyl-methyl or the cycloheptyl group.
According to the inventive method, compounds of general formula I are prepared by adding a compound of general formula II,
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in which R2 has the meaning given under formula I, R'1 is an alkenyl group of 3-5 carbon atoms or a cycloalkenyl group of 5-7 carbon atoms and X is the amino group or a radical which is converted into the free amino group by hydrolysis, reduction or reductive cleavage can be converted, reduced, the group X, if it does not mean the amino group, converted into the free amino group by hydrolysis, reduction or reductive cleavage and, if appropriate, a compound obtained is converted into an addition salt with an inorganic or organic acid.
The reduction is preferably carried out with hydrogen in the presence of a catalyst in a solvent. Suitable catalysts are, for. B. noble metal catalysts, such as. B. palladium, which is used for example on carbon, and also Raney nickel. As a solvent, for. B. alkanols such as methanol or ethanol, also dioxane can be used. It is advantageous to carry out the reduction at normal pressure and room temperature.
The subsequent conversion of the group X of the reaction product into the free amino group, which converts it into a compound of the general formula I, is carried out, depending on the nature of the group X, by hydrolysis, reduction or reductive cleavage.
X radicals which can be converted into the free amino group by hydrolysis are, for example, acylamino radicals, such as. B. the acetamido group. Furthermore, such radicals are lower alkoxycarbonylamino radicals, such as. B. the ethoxycarbonylamino group, aryloxycarbonylamino radicals, such as the phenoxycarbonylamino radical, or arylmethoxycarbonylamino radical, such as the benzyloxycarbonylamino radical, or radicals of corresponding thiocarbonic acid derivatives. Other examples are substituted methylene amino radicals, such as. B. the benzylideneamino or the p-dimethylamino-benzylideneamino group. The hydrolysis to liberate the amino group can be carried out in an acidic medium, e.g. B. in methanolic hydrochloric acid, or in dilute aqueous hydrochloric acid or sulfuric acid or, if X is represented by an alkoxycarbonylamino radical, also under mild alkaline conditions, e.g.
B. by means of ln or 2N sodium hydroxide solution.
An example of a radical X which can be converted into the amino group by reduction is the nitro group and examples of such radicals which lead to the amino group by reductive cleavage are the phenylazo or p-dimethylaminophenylazo groups. The reduction of these residues can generally be catalytic, e.g. B. by means of hydrogen in the presence of Raney nickel, palladium or platinum carbon, in an inert solvent, such as. B. ethanol. In addition to these, other customary reduction processes can also be used, for example the reduction of nitro groups or the reductive cleavage of azo groups using iron in acetic acid or hydrochloric acid.
Starting materials of the general formula II can, for. B. be prepared if you start from a l-phenylsulfonyl-2-methyl- or 1-phenylsulfonyl-2-äthylaziridin, which is substituted in the benzene ring by the radical X, and this aziridine with an alkenyl or cycloalkenyl amine to a corresponding N- (1-methyl-2-alkenylamino-ethyl) -, N- (l-iithyl-2-alkenylamino-ethyl) -, N- (2-methyl-2-, substituted in the benzene ring by the radical X cycloalkenylamino-ethyl) or
N- (2-ethyl-2-cycloalkenylamino-ethyl) -benzene converts sulfonamide and this condenses with cyanogen bromide and cyclized.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention are then, if desired, converted into their salts with inorganic and organic acids. These salts are produced, for. B. by reacting the compounds of general formula I with the equivalent amount of an acid in a suitable aqueous organic or organic solvent, such as. B.
Methanol, ethanol, diethyl ether, chloroform or methylene chloride.
For use as medicinal substances, their pharmaceutically acceptable salts with acids can be used instead of the free compounds of the general formula I. Suitable addition salts are e.g. B.
Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid,, ß-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid and emicylic acid, phenylic acid.
The new active ingredients are preferably administered orally. Daily doses range between 100 and 500 mg for adult patients of normal weight. Suitable dosage unit forms such as dragees, tablets preferably contain 50-500 mg of an active ingredient according to the invention, namely 20 to 80% of a compound of the general formula I.
To produce them, combining the active ingredient z. B. with solid powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amilopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder, cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols of suitable molecular weights to form tablets or dragee cores. The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which z. B. can contain gum arabic, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, e.g. B. to identify different drug doses.
Push-fit capsules made of gelatin and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerine, are suitable as further oral unit dosage forms. The push-fit capsules contain the active ingredient preferably as granules, e.g. B. mixed with fillers such as corn starch, and / or lubricants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers such as sodium metabisulphite (Na, SqO5) or ascorbic acid. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as liquid poly ethylene glycols, and stabilizers can also be added.
The following example explains in more detail the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described, but is by no means the only embodiment of the same. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
33.5 g of 1-sulfanilyl-2-imino-3- (5-cyclohexen-1-yl) -5-methyl-imidazolidine are hydrogenated in 350 ml of dioxane with 5.0 g of 5% palladium-on-carbon at room temperature and normal pressure. After the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The 1-sulfanilyl-2imino-3-cyclohexyl-5-methyl-imidazolidine is obtained with a mp.
217-218 (from methanol).
The 1-sulfanilyl-2-imino-3- (3-cyclohexen-1-yl) -5-methyl-imidazolidine used as starting material can be prepared as follows: a) A solution of 23.3 g of N-acetyl-sulfanilyl chloride in 70 ml of acetone are added dropwise to 30 ml of 4N sodium hydroxide solution at -10 to 5.6 g of 2-methylaziridine with stirring. The reaction mixture is stirred for a further 2 hours and then poured into 400 ml of ice water. The suspension obtained is filtered off, the precipitate, the crude 4- (2-methyl-aziridin-1-ylsulfonyl) -acetanilide, washed with water and immediately processed further, since it polymerizes easily.
b) The acetinalide obtained according to a) is dissolved in the cold in 100 ml of dioxane and 15 ml of water and 100 ml of (3-cyclohexen-1-yl) amine are added dropwise to the solution.
Then the reaction mixture is refluxed for one hour and the excess tert. Butylamine and the dioxane distilled off. The crystalline residue is recrystallized from ethyl acetate, after which the pure N1- [1-methyl-2- (3-cyclohexen-1 -ylamino) ethyl] -
N4-acetyl-sulfanilamide melts at 139-1410.
c) 32.7 g of Nl- [1-methyl-2- (3-cyclohexen-1-ylamino) -ethyl] -N4-acetylsulfanilamide are dissolved in 100 ml of 2N sodium hydroxide solution and, while cooling at 20-300, with 10, 6 cyanogen bromide added. The crude product immediately precipitates in crystalline form. It is suction filtered after 30 minutes and recrystallized from N, N-dimethylformamide. The 4 '- [2-imino-3 - (3-cyclohexen-1-yl) -5-methyl-imid-azolidin-1-ylsulfonyl] -acetanilide melts at 270-2710.
d) 35.2 g of the acetanilide obtained according to a) are added to 125 g of 50% strength sulfuric acid heated to 400, with stirring. The mixture is heated to 500 for 2 hours and the solution is then poured into 750 ml of water with stirring. The crude product precipitates as sulfate. The pH of the reaction mixture is adjusted to 6.3 with 10N sodium hydroxide solution. The mixture dissolves except for a small amount of contamination; it is stirred with 2 g of activated charcoal for 15 minutes and filtered through Hyflo (purified diatomaceous earth). The filtrate is made alkaline with 10N sodium hydroxide solution. The crude product precipitates. It is filtered off, washed with water, dried at 900 and recrystallized from ethyl acetate. The 1 -sulfanilyl-2-imino-3- (3-cyclo hexen-1 -yl) -5-methyl-imidazolidine obtained melts at 208-2090.