Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des Sulfanilamids.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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in welcher R1 eine Alkylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe von 5-7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei eine Cycloalkylgruppe mit 5 Kohlen stoffatomen durch eine Methyl- oder eine Äthyl gruppe und eine Cycloalkylgruppe mit 6 Kohlen stoffatomen durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere das 1-Sulfanilyl-2-imino-3-butyl-, das 1 -Sulfani- lyl-2-imino-3-tert.butyl- und das 1-Sulfanilyl-2-imino-3- -cyclohexylimidazolidin weisen bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung auf, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren. Die hypoglykämische Wirkung wird an Standardversuchen an Warmblütern, z.B. an Kaninchen und Ratten, nachgewiesen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R, als niedere Alkylgruppe z.B. die Propyl-, Isopropyl-, Butyi-, sek.-Butyl-, tert.Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, 1 -Methyl-butyl-, 1-Äthyl -propyl-, 1,2-Dimethyl-propylgruppe sein. Ferner kann R, beispielsweise sein: als Cycloalkylgruppe die Cyclopentyl-, I-Methyl-cyclopentyl-, 2-Methylcyclopentyl-, 3 -Methyl-cyclopentyl-, 1 -Äthyl-cyclopentyl-, 2-Äthyl-cyclopentyl-, 3 -Äthyl-cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 1 -Methyl-cy- clohexyl-, 2-Methyl-cyclohexyl-, 3-Methyl-cyclohexyl-, 4 -Methyl-cyclohexyl oder die Cycloheptylgruppe.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher R1, eine Alkenylgruppe von 3-5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkenylgruppe von 5-7 Kohlenstoffato men, wobei eine Cycloalkenylgruppe mit 5 Kohlen stoffatomen durch eine Methyl- oder Äthylgruppe und eine Cycloalkenylgruppe mit 6 Kohlenstoffato men durch die Methylgruppe substituiert sein kann, und X die Aminogruppe oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spal tung in die freie Aminogruppe übergeführt werden kann, reduziert und gegebenenfalls zur Bildung der freien Aminogruppe hydrolysiert, reduziert oder reduktiv spaltet und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
Die Reduktion wird vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators in einem Lösungsmittel vorgenommen. Geeignete Katalysatoren sind z.B. Edelmetallkatalysatoren, wie z.B. Palladium, welches beispielsweise auf Kohle eingesetzt wird und ferner Raney Nickel. Als Lösungsmittel können z.B. Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, ferner Dioxan verwendet wer den. Es ist vorteilhaft, die Reduktion bei normalem Druck und Raumtemperatur durchzuführen.
Die anschliessende Umwandlung der Gruppe X des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche dieses in eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 überführt, wird je nach der Art der Gruppe X durch eine Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung vorgenommen.
Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe überführbare Reste X sind beispielsweise Acylaminoreste, wie z.B. die Acetamidogruppe. Ferner sind solche Reste niedere Alkoxycarbonylaminoreste, wie z.B. die Äthoxycarbonylaminogruppe, Aryloxycarbonylaminoreste, wie der Phenoxycarbonylaminorest, oder Arylmethoxycarbonylaminoreste, wie der Benzylcarbonylaminorest, oder Reste von entsprechenden Thiokohlensäurederivaten.
Weitere Beispiele sind substituierte Methylenaminoreste, wie z.B. die Benzylidenamino- oder die p-Dimethylamino benzylidenaminogruppe. Die Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann in saurem Medium, z.B. in me thanolischer Salzsäure, oder in verdünnter wässriger Salzsäure oder Schwefelsäure erfolgen oder, falls X durch einen Alkoxycarbonylaminorest verkörpert ist, auch unter milden alkalischen Bedingungen, z.B. mittels 1-n. oder 2-n. Natronlauge, vorgenommen werden.
Ein Beispiel für einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest X ist die Nitrogruppe und Beispiele für solche Reste, die durch reduktive Spaltung zur Aminogruppe führen, sind die Phenylazo- oder - Dimethylamino-phenylazogruppen. Die Reduktion dieser Reste kann allgemein katalytisch, z.B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Palladium- oder Platin-Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B.
Äthanol. erfolgen. Neben diesen kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die Reduktion von Nitrogruppen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mittels Eisen in Essigsäure oder Salzsäure.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können z.B. hergestellt werden, indem man von einem 1-Phenyl- sulfonyl-aziridin ausgeht, welches durch den Rest X substituiert ist und dieses Aziridin mit einem Alkenyl- oder Cycloalkenyl-amin zu einem entsprechenden durch den Rest X substituierten N-(2-Alkenylamino-äthyl)-bzw. N -(2-Cycloalkenylamino-äthyl)-benzolsulfonamid umsetzt und dieses mit Bromcyan kondensiert und cyclisiert.
Vertreter der genannten Phenylsulfonyl-aziridine sind in der Literatur beschrieben [vgl. R. Lehmann et al, Bull.
Soc. Chim. Belges 55, 52-97 (1946); C.A. 41, 5475 f (19cm7)1. Weitere Aziridine von diesem Typus können analog hergestellt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gegebenenfalls in ihre Salze mit anorganischen sowie organischen Säuren übergeführt. Die Herstellung dieser Salze erfolgt z.B. durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der äquivalenten Menge einer Säure in einem geeigneten wässrigorganischen oder organischen Lösungsmittel, wie z.B.
Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Chloroform oder Methylenchlorid.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Verbindungen der allgemeinen Formel I deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren eingesetzt werden. Geeignete Additionssalze sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keinesweg die einzige Ausführungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I a) 28,0 g 1-Sulfanilyl-2-imino-3-allyl-imidazolidin vom Smp. 158-1600 werden in 350 ml Dioxan mit 5,0% Iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet ist, wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält das l-Sulfanilyl-2-imino-3- -propyl-imidazolidin vom Smp. 164-1660 (aus Methanol).
b) Die Ausgangsverbindung, das 1-Sulfanilyl-2-imino-3-allyl-imidazolidin, erhält man ausgehend vom 4' -(Aziridin-1-ylsulfonyl)-acetanilid über die Zwischenprodukte N1 - (2 - Allylamino - äthyl) - Nt- acetylsulfanilamid (Rohprodukt) und 49 4'-(2-Imino-3 -allyl-imidazolidin- 1 -yl- sulfonyl)-acetanilid vom Smp. 247-249 (aus Methanol).
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 a) erhält man ausgehend von 32,0 g 1 -Sulfanilyl-2-imino-3-(3-cyclohexen- 1 -yl)-imidazo- lidin vom Smp. 172-1730 das 1-Sulfanilyl-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin vom Smp. 181-1830.
Ferner werden analog erhalten: das 1 -Sulfanilyl-2-imino-3-butyl-imidazolidin vom Smp. 179-1810; das 1 -Sulfanilyl-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin vom Smp. 146-1470, und das 1 -Sulfanilyl-2-imino-3 -pentyl-imidazolidin vom Smp. 192-1930.
Process for the preparation of new derivatives of sulfanilamide
The present invention relates to a process for the preparation of new derivatives of sulfanilamide.
Compounds of general formula I,
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in which R1 is an alkyl group with 3-5 carbon atoms or a cycloalkyl group of 5-7 carbon atoms, where a cycloalkyl group with 5 carbon atoms can be substituted by a methyl or ethyl group and a cycloalkyl group with 6 carbon atoms can be substituted by a methyl group, and their addition salts with inorganic or organic acids have not yet become known.
As has now been found, these compounds have valuable pharmacological properties, in particular 1-sulfanilyl-2-imino-3-butyl-, 1-sulfanilyl-2-imino-3-tert-butyl- and 1-sulfanilyl- When administered orally or parenterally, 2-imino-3-cyclohexylimidazolidine have hypoglycemic effects which characterize them as being suitable for the treatment of diabetes. The hypoglycemic effect is demonstrated in standard tests on warm-blooded animals, e.g. in rabbits and rats.
In the compounds of the general formula I, R as a lower alkyl group can e.g. Propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethyl-propyl, 1-methyl-butyl, 1-ethyl propyl, 1,2-dimethylpropyl group. Furthermore, R can be, for example: as the cycloalkyl group, the cyclopentyl, I-methyl-cyclopentyl, 2-methylcyclopentyl, 3-methyl-cyclopentyl, 1-ethyl-cyclopentyl, 2-ethyl-cyclopentyl, 3-ethyl cyclopentyl, cyclohexyl, 1-methyl-cyclohexyl, 2-methyl-cyclohexyl, 3-methyl-cyclohexyl, 4-methyl-cyclohexyl or the cycloheptyl group.
According to the inventive method, a compound of the general formula I is prepared by adding a compound of the general formula II,
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in which R1, an alkenyl group of 3-5 carbon atoms or a cycloalkenyl group of 5-7 carbon atoms, where a cycloalkenyl group with 5 carbon atoms can be substituted by a methyl or ethyl group and a cycloalkenyl group with 6 carbon atoms can be substituted by the methyl group, and X. denotes the amino group or a radical which can be converted into the free amino group by hydrolysis, reduction or reductive cleavage, reduced and optionally hydrolyzed, reduced or reductively cleaved to form the free amino group and optionally a compound obtained with an inorganic or organic acid in transferred to an addition salt.
The reduction is preferably carried out with hydrogen in the presence of a catalyst in a solvent. Suitable catalysts are e.g. Noble metal catalysts, e.g. Palladium, which is used, for example, on carbon and also Raney nickel. As a solvent e.g. Alkanols, such as methanol or ethanol, also dioxane used who the. It is advantageous to carry out the reduction at normal pressure and room temperature.
The subsequent conversion of group X of the reaction product into the free amino group, which converts it into a compound of general formula 1, is carried out, depending on the type of group X, by hydrolysis, reduction or reductive cleavage.
X radicals which can be converted into the free amino group by hydrolysis are, for example, acylamino radicals, e.g. the acetamido group. Furthermore, such groups are lower alkoxycarbonylamino groups, e.g. the ethoxycarbonylamino group, aryloxycarbonylamino radicals such as the phenoxycarbonylamino radical, or arylmethoxycarbonylamino radicals such as the benzylcarbonylamino radical, or radicals of corresponding thiocarbonic acid derivatives.
Further examples are substituted methylene amino radicals, e.g. the benzylideneamino or the p-dimethylamino benzylideneamino group. The hydrolysis to liberate the amino group can be carried out in an acidic medium, e.g. in methanolic hydrochloric acid, or in dilute aqueous hydrochloric acid or sulfuric acid or, if X is represented by an alkoxycarbonylamino radical, also under mild alkaline conditions, e.g. using 1-n. or 2-n. Caustic soda, can be made.
An example of a radical X which can be converted into the amino group by reduction is the nitro group and examples of such radicals which lead to the amino group by reductive cleavage are the phenylazo or dimethylaminophenylazo groups. The reduction of these residues can generally be catalytic, e.g. by means of hydrogen in the presence of Raney nickel, palladium or platinum carbon, in an inert solvent such as e.g.
Ethanol. respectively. In addition to these, other customary reduction processes can also be used, for example the reduction of nitro groups or the reductive cleavage of azo groups using iron in acetic acid or hydrochloric acid.
Starting materials of the general formula II can e.g. be prepared by starting from a 1-phenylsulfonyl-aziridine, which is substituted by the radical X and this aziridine with an alkenyl- or cycloalkenyl-amine to a corresponding N- (2-alkenylamino-ethyl substituted by the radical X) )-or. N - (2-cycloalkenylamino-ethyl) -benzenesulfonamide is reacted and this is condensed with cyanogen bromide and cyclized.
Representatives of the phenylsulfonyl-aziridines mentioned are described in the literature [cf. R. Lehmann et al, Bull.
Soc. Chim. Belges, 55: 52-97 (1946); C.A. 41, 5475 f (19cm7) 1. Further aziridines of this type can be prepared analogously.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention are then optionally converted into their salts with inorganic and organic acids. These salts are produced e.g. by reacting the compounds of general formula I with the equivalent amount of an acid in a suitable aqueous, organic or organic solvent, such as e.g.
Methanol, ethanol, diethyl ether, chloroform or methylene chloride.
For use as medicinal substances, their pharmaceutically acceptable salts with acids can be used instead of the free compounds of the general formula I. Suitable addition salts are e.g. B. Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid, phenyl acetic acid.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of hitherto not described intermediates in more detail, but are by no means the only embodiment of the same. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I a) 28.0 g of 1-sulfanilyl-2-imino-3-allyl-imidazolidine with a melting point of 158-1600 are hydrogenated in 350 ml of dioxane with 5.0% palladium-on-carbon at room temperature and normal pressure. After the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The l-sulfanilyl-2-imino-3-propyl-imidazolidine with a melting point of 164-1660 (from methanol) is obtained.
b) The starting compound, 1-sulfanilyl-2-imino-3-allyl-imidazolidine, is obtained starting from 4 '- (aziridin-1-ylsulfonyl) -acetanilide via the intermediate products N1 - (2 - allylamino - ethyl) - Nt - Acetylsulfanilamide (crude product) and 49 4 '- (2-imino-3-allyl-imidazolidin-1-yl-sulfonyl) -acetanilide of melting point 247-249 (from methanol).
Example 2
Analogously to Example 1 a), starting from 32.0 g of 1-sulfanilyl-2-imino-3- (3-cyclohexen-1-yl) -imidazolidine with a melting point of 172-1730, 1-sulfanilyl-2-imino is obtained -3-cyclohexyl-imidazolidine of m.p. 181-1830.
The following are also obtained analogously: 1-sulfanilyl-2-imino-3-butyl-imidazolidine with a melting point of 179-1810; 1 -sulfanilyl-2-imino-3-isobutyl-imidazolidine of m.p. 146-1470, and 1-sulfanilyl-2-imino-3-pentyl-imidazolidine of m.p. 192-1930.