Verfahren zur Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydrotllbenzothieno[2,3"dlpyrimidinen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydro[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidinen mit dem Kern der Formel
EMI1.1
die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen und die in 4-Stellung eine Aminoniederalkylaminogruppe aufweisen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die endständige Aminogruppe der Aminoalkylaminogruppe in 4-Stellung kann unsubstituiert oder substituiert sein. Eine substituierte Aminogruppe ist vorzugsweise eine aliphatische Aminogruppe, d. h. eine durch Reste aliphatischen Charakters mono- oder disubstituierte Aminogruppe. Als Reste aliphatischen Charakters werden dabei vor allem aliphatische Kohlenwasserstoffreste bezeichnet. Als Substituenten einer endständigen sekundären oder tertiären Aminogruppe sind demnach beispielsweise zu nennen: niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder z. B.
durch Hydroxylgruppen substituiert sein können. Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters als Substituenten der endständigen Aminogruppe sind vor allem höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Alkenyl- oder Alkylenreste. Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxaalkylen-, Azaalkylen- oder Thiaalkylenreste.
Als Substituenten der endständigen Aminogruppe sind insbesondere zu nennen: Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methallyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, oder Heptylreste, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(1 6)-, Hexylen (2,5)-, Heptylen-(1,7)-, Heptylen-(2,7)-, Heptylen-(2,6)-, 3-Oxapentylen-(1,5)-, 3-Thiapeutyleu-1 5)-, 2,4-Dime thyl-3-thiapentylen-(1,5)-, 3-Aza-pentyIen-(1,5)-, 3-Niederalkyl-3-aza-pentylen-(1,5)-,
wie 3-Methyl-3-aza-pentylen-(1 ,5)-, 3-(Hydroxy-niederalkyl)-3-azapentylen-(1,5)-, wie 3-(ss-Hydroxyäthyl)-3-aza-pentylen-(1,5)-, 3-Oxahexylen-(1,6)- oder 3-Azahexylen-(1 ,6)-reste.
Tn der Aminoniederalkylaminogiuppe in 4-Stellung ist der die beiden Stickstoffatome verbindende niedere Alkylenrest insbesondere ein gerader oder verzweigter Alkylenrest mit vorzugsweise höchstens 6 Kohlenstoffatomen, der die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 5, insbesondere 2 bis 3, vor allem 2, Kohlenstoffatome trennt, wie ein Äthylen-(1,2)-, Propylen-(1,3)-, Butylen (1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Pentylen-(2,5)-, Butylen-(2,4)-, Propylen(1 2)-, Propylen-2,3)- oder Butylen-3,4-rest.
In der genannten Aminoalkylaminogruppe kann auch ein Substituent der Aminogruppe mit dem die beiden Stickstoffatome verbindenden Alkylenrest verbun sein.
Das am Pyrimidinring sitzende Stickstoffatom der Aminoalkylaminogruppe ist vorzugsweise unsubstituiert, es kann jedoch auch, z. B. durch einen niederen Alkylrest' wie einen der genannten, substituiert sein.
Die Aminoalkylaminogruppe in 4-Stellung ist insbesondere eine Mononiederalkylaminoniederalkylaminogruppe oder vor allem eine Diniederalkylaminoniederalkylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Ring C-niederalkylierte und/oder im Ring A-einfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperi dinoniederalkylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Ring c-niederalkylierte Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazino-, Thiomorpholino- oder Morpholinoniederalkylamino- gruppe, oder eine N-Niederalkylpyrrolldinyl-2- oder -3-niederalkylamino- oder N-Niederalkylpiperidyl-2-, -3- oder -4-niederalkylaminogruppe,
wobei das am Pyrimidinkern sitzende Stickstoffatom auch durch einen niederen Alkylrest weiter substituiert und somit tertiär sein kann.
Der am carbocyclischen Ring des Benzothienopyri midinkerns sitzende aromatische carbocyclische Rest ist insbesondere ein Phenylrest, der unsubstituiert oder sub stituiert sein kann. Vorzugsweise steht er in einer der Stellungen 6 und 8 oder in Stellung 7. Als Substituenten von aromatischen carbocyclischen Resten sind vor allem zu nennen: niedere Alkylreste, z.
B. die weiter unten genannten, niedere Alkoxyreste, wie Methoxy-, Athoxy-, Propoxy- oder Butoxyreste, Methylendioxygruppen, Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluoromethylgrupp en, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen oder Acyloxygruppen oder Acylaminogruppen, worin die Acylreste insbesondere solche von gesättigten Carbonsäuren mit vorzugsweise höchstens 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere niederen Alkansäuren, wie Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, oder Phenylniederalkansäuren, wie Benzoesäuren oder Phenylessigsäuren, die auch, z. B. wie oben für die aromatischen carbocyclischen Reste angegeben, substituiert sein können.
Die neuen Verbindungen können weitere Substituenten enthalten.
So können sie insbesondere am carbocyclischen Ring des Benzothieno-pyrimidinkerns ausser dem bereits genannten aromatischen carbocyclischen Rest weitere Substituenten enthalten, d. h. die neuen Verbindungen können in den Stellungen 5, 6, 7 und/oder 8 jeweils einen oder gegebenenfalls zwei Substituenten tragen.
Als die genannten, weiteren Substituenten sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste zu nennen. Insbesondere kommen in Betracht: Alkylreste, wie niedere Alkylreste, vor allem solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylre- ste, oder aromatische carbocyclische Reste der oben genannten Art, oder Aralkylreste, wie insbesondere Benzyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylreste, wobei die aromatischen Teile auch substituiert sein können, z. B.
wie für die aromatischen carbocyclischen Reste angegeben.
Vor allem sind die genannten weiteren Substituenten aromatische carbocyclische Reste.
Eine bevorzugte Gruppe der neuen Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen dar, die in 6- und/oder 8-Stellung 2 aromatische carbocyclische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Phenylreste, aufweisen. Vorzugsweise steht je einer der genannten Reste in 6- und 8-Stellung. Ferner von Bedeutung sind die 5,6,7,8-Tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidine, die in 7-Stellung zwei aromatische carbocyclische Substituenten tragen.
Ferner können die neuen Verbindungen auch in 2-Stellung substituiert sein, vor allem durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie z. B. niedere Alkyl- oder Aralkylreste, wie z. B. die genannten, oder niedere Alkenylreste, wie z. B. Allyl- oder Methallylreste, niedere Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylreste, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste, oder Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-methyl-, -äthyl- oder -propylreste.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine antibakterielle und antiparasitäre Wirkung. So weisen sie insbesondere eine Wirkung gegen Plasmodien, z. B. Plasmodium berghei, auf, wie sich im Tierversuch, z.B. bei oraler Gabe von 4 x 100 bis 300 mg/kg (verabreicht an 4 aufeinanderfolgenden Tagen) an Albino-Mäusen, zeigt.
Die neuen Verbindungen wirken auch gegen solche Stämme von Plasmodien, die sich gegenüber andern Mitteln gegen Malaria, wie z. B. Primaquin, als resistent gezeigt haben. Die neuen Verbindungen können daher als Chemotherapeutika gegen Malaria, insbesondere auch zur Prophylaxe, Verwendung finden. Ferner besitzen sie, wie z. B. im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe von 100 bis 200 mg/kg an mit E. histolytica infizierten Hamstern gezeigt werden kann, eine amoebicide Wirkung und können dementsprechend verwendet werden. Daneben besitzen sie eine antiinflammatorische Wirkung.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln
EMI2.1
worin alk einen geraden oder verzweigten niederen Alkylenrest, der Ro vom Stickstoffatom in 4-Stellung durch 2 bis 5, insbesondere 2 bis 3 Kohlenstoffatome trennt, bedeutet, R für eine Mononiederalkylaminooder insbesondere eine Diniederalkylamino- oder eine niedere Alkylenarnino-, Oxaalkylenamino-, Azaalkylenamino- oder Thiaalkylenaminogruppe, wie eine gegebenenfalls im Ring ss-einfach ungesättigte und/oder C-niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe, wie N'-Methylpiperazino- oder N'-(ss-Hydroxyäthyl)piperazinogruppe,
steht, Rl einen niederen Alkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet, einer der Reste R2 und R3 einen gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituierten Phenylrest bedeutet und der andere, sowie die Reste R2, und R3,, die gleich oder verschieden sein können, für niedere Alkylreste, gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituierte Phenylniederalkyl- oder Phenylreste oder für Wasserstoffatome stehen, wobei vorzugsweise R2' und R3, Wasserstoffatome, und R2 und R3 je einen gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituierten Phenylrest bedeutet, R4 und R3 niedere Alkylreste oder vor allem Wasserstoffatome bedeuten und R5 einen niederen Alkylrest, einen gegebenenfalls, z.
B. wie angegeben, substituierten Phenylniederalkyl-, wie Benzyl- oder Phenyläthylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet, und vor allem diejenigen Verbindungen der Formeln Ia und Ib, worin R0'R1, R4, R5 und R6 die angegebenen Bedeutungen haben, R'2 und R'3 für Wasserstoffatome stehen und R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, für gegebenenfalls durch ein, zwei oder mehr niedere Alkylreste, Trifluoromethylgruppen und/oder insbesondere niedere Alkoxygruppen und/oder vor allem Halogenatome, wie z. B. Bromatome oder speziell Chloratome, substituierte Phenylreste (wobei vorzugsweise mindestens ein Substituent in p-Stellung steht) stehen.
Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten Antimalariawirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln
EMI3.1
worin Ph und Ph' durch ein, zwei oder mehr niedere Alkoxygruppen und/oder Halogenatome, vor allem Chloratome, substituierte Phenylreste darstellen, alk für einen geraden oder verzweigten niederen Alkylenrest, der die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 5, insbesondere 2 bis 3, Kohlenstoffatome trennt, steht und R, und R8 niedere Alkylreste bedeuten und insbesondere die Verbindungen der Formeln Ic und Id, worin Ph und Ph' gegebenenfalls, besonders in p-Stellung durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, wie insbesondere Methoxy, vor allem aber Halogenatome, wie insbesondere Chloratome, substituierte Phenylreste bedeuten, alk0 für Athylen-(1,2)- oder Propylen-(1,3)-reste stehen und R,
und R8 Äthyl- oder insbesondere Methylreste darstellen, besonders das 4-(ss-Diäthylaminoäthylamino)-6,8-bis- (p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin, das 4-(fl-Diäthylaminoäthylamiuo)- 6, 8-diphenyl-5,6,7, 8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin, und vor allem das 4-(ss-Dimethylaminoäthylamino) 6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro [1]benzothieno [2,3-d]pyrimidin, das beispielsweise in Form seines Hydrochlorids (pHN5) an Albino-Mäusen bei oraler Verabreichung an vier aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosis von je 100 mg/kg (auf die freie Base bezogen) eine deutliche Antimalariawirkung aufweist.
Ferner sind von Bedeutung die Verbindungen der allgemeinen Formeln
EMI3.2
worin Rt, R2, R'2' R3, R's, R4, R5 und R6 die oben allgemein und bevorzugt angegebenen Bedeutungen haben, m für 1 oder 2 steht und Rx einen N-Niederalkyl-pyrrolidinyl-2- oder -3-rest oder einen N-Niederalkyl-pipe ridinyl-2-, -3- oder -4-rest steht.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 4-Y-5'6'7,8-Tetrahydro-[1] benzothienol2,3-d]pyrimi- din, worin Y einen gegen eine Aminoniederalkylaminogruppe austauschbaren Rest bedeutet, mit einem an einem Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminoniederalkylamin umsetzt.
Ein gegen eine Aminoniederalkylaminogruppe austauschbarer Rest Y ist vor allem eine reaktionsfähig veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, eine Ammoniumgruppe, eine Mercaptogruppe oder eine Sulfonylgruppe.
Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist vor allem eine mit einer starken anorganischen Säure veresterte Hydroxylgruppe, z. B. ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, oder eine mit einer starken organischen Säure, wie einer organischen Sulfonsäure, z. B. der p-Toluolsulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe. Als verätherte Hydroxylgruppen kommen vor allem niedere Alkoxygruppen, z. B. Methoxy oder Äthoxy, oder Aralkoxygruppen, wie Benzyloxygruppen in Betracht. Als Ammoniumgruppen sind vor allem Trialkylammonium-, wie niedere Trialkylammoniumgruppen, z. B. die Trimethylammoniumgruppe, zu nennen.
Mercaptogruppen sind insbesondere freie oder ver ätherte Mercaptogruppen, wie niedere Alkylmercapto-, z. B. Methylmercapto- oder Athylmercaptogruppen, oder Aralkylmercapto-, wie Benzylmercaptogruppen.
Eine Sulfonylgruppe ist vor allem eine Niederalkylsulfonylgruppe wie die Methylsulfonylgruppe.
Die Umsetzung kann in üblicher Weise, zweckmässig bei erhöhter Temperatur vorgenommen werden; wenn erwünscht, kann man einen Überschuss an Aminoniederalkylamin verwenden. Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines Verdünnungsmittels, gegebenenfalls in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen 4-(Aminoniederalkylamino)-5,6,7,8-tetra- hydro- [1] -benzothieno [2, 3-d] -pyrimidinen, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest aufweisen und die am Stickstoffatom in 4-Stellung oder am Stickstoffatom der endständigen Aminogruppe der Aminoniederalkylaminogruppe mindestens ein Wasserstoffatom aufweisen, diese Aminogruppen substituieren, z. B. durch die für die 4-Aminoniederalkylaminogruppe genannten Substituenten.
Die Substitution erfolgt z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder mittels eines Epoxyds. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.
Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels.
Die Substitution der oben genannten Aminogruppen kann aber auch reduktiv erfolgen, z. B. durch Umsetzen mit einer entsprechenden Oxo-Verbindung, wie einem entsprechenden Aldehyd oder Keton, und anschliessender oder gleichzeitiger Reduktion des so erhaltenen Kondensationsprodukts. Die genannte Oxoverbindung kann auch in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Oxoderivate, wie Acetale, Acylale, Enoläther oder Enolester, eingesetzt werden. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators, oder auch mit Ameisensäure. Eine als Kondensationsprodukt erhaltene Schiff'sche Base kann aber auch mittels eines Di-leichtmetallhydrids, wie z. B. eines Alkalimetall-erdmetallhydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, reduziert werden.
Die genannten Umsetzungen erfolgen in üblicher Weise, vorteilhaft unter den für analoge Umsetzungen bekannten Bedingungen.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte -Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxy äthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische An- tipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die stereoisomeren (diastereomeren) reinen Isomeren (Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfel säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Tritt während einer Umsetzung Isomerisierung ein, so kann man, wenn erwünscht, nach erfolgter Umsetzung, die Auftrennung nochmals vornehmen, z. B. wie oben beschrieben.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Ver fahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
So kann man beispielsweise die als bevorzugte Aus gangsmaterialien verwendeten 4-Halogen- oder 4-Mercapto-5,6,7,8-tetrahydro [1]benzothieno [2,3 -d]pyrimidine, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocylischen Rest tragen, erhalten, wenn man in einem 4-Hydroxy-5,6,7 ,8-tetrahydro- [1]benzothieno [2,3-d]pyrimidin, das am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest trägt, die Hydroxylgruppe in ein Halogenatom oder eine Mercaptogruppe überführt.
Die Überführung der Hydroxylgruppe in ein Halogenatom erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Halogeniden des Schwefels oder besonders des Phosphors, z.B. Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, oder entsprechenden Bromiden. Die Umsetzung wird in üblicher Weise, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären Base, wie Triäthylamin oder Dimethylanilin durchgeführt.
Die Überführung einer Hydroxylgruppe in eine freie Mercaptogruppe erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem Sulfurierungsmittel, wie Phosphorpentasulfid.
In erhaltenen Verbindungen, die in 4-Stellung ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, besitzen, kann man dieses gegen verätherte Hydroxylgruppen oder gegebenenfalls verätherte Mercaptogruppen austauschen, vor allem durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel HZ', wobei Z' eine verätherte Hydroxygruppe oder eine freie oder verätherte Mercaptogruppe bedeutet. Die Verbindung der Formel HZ' wird dabei vorzugsweise in Form ihrer Salze, wie Metallsalze, vor allem Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, eingesetzt oder man arbeitet in Gegenwart solche Salze bildender Kondensationsmittel.
Erhaltene Verbindungen, die in 4-Stellung freie Mercaptogruppen aufweisen, können in üblicher Weise veräthert werden. Die Verätherung erfolgt z. B. durch Umsetzen mit reaktionsfähigen Estern von entsprechenden Alkoholen, z. B. Estern mit starken organischen oder anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Arylsulfonsäuren, wie Benzol, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure, wobei man vorteilhaft in Gegenwart von Basen, wie Alkalimetallhydroxyden, arbeitet oder die 4-Mercaptoverbindung in Form ihrer Metallsalze, z.B. Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, einsetzt.
Die entsprechenden 4-Ammoniumverbindungen kann man durch Umsetzen einer 4-Halogenverbindung mit einem tertiären Amin, wie Trimethylamin, erhalten.
Die 4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro [1]benzothieno-[2,3 -d]pyrimidine, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen, können erhalten werden, wenn man ein 2-Amino-3-Z"-4,5,6,7 tetrahydrobenzo[b]thiophen, das am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest trägt und worin Z" eine freie oder eine eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, z. B. eine veresterte Carboxylgruppe, wie eine Carbalkoxygruppe, oder eine Carbamylgruppe bedeutet, mit einem zum Pyrimidin Ringschluss befähigten reaktionsfähigen Säurederivat einer Carbonsäure, wie einem Ester, Amid, einem Halogenid (z. B.
Chlorid), Iminoäther, Anhydrid oder einem Nitril mit der Massgabe umsetzt, dass mindestens der Rest Z" oder die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe der genannten Carbonsäure ein Stickstoffatom aufweist.
Die 2-Amino-3-Y"-4,5,6,7 tetrahydro-benzo[bjthiophene, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen und worin Y" eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, z. B. eine Gruppe Z" oder eine Nitrilgruppe, bedeuten, können erhalten werden, wenn man Cyclohexanon, das in einer der Stellungen 3 bis 6 durch mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest substituiert ist und in 2-Stellung unsubstituiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y" CH2- C=N worin Y" die angegebene Bedeutung hat, und gleichzeitig oder nachträglich mit Schwefel umsetzt.
Die Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt, vorteilhaft in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines polaren Lösungsmittels, z. B. eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, oder Dimethalformamid und vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels, wie einer organischen Base, wie Diäthylamin, Triäthylamin, Piperidin oder Morpholin, bei gewöhnlicher oder leicht erhöhter Temperatur und, wenn erwünscht unter einer Stickstoffatmosphäre und/oder im geschlossenen Gefäss unter Druck.
Die Auftrennung allfälliger Racematgemische und/ oder Racemate kann analog wie oben beschrieben durchgeführt werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 9 g 4-Chlor-6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1]benzothieno [2,3-d]pyrimidin und 25 ml ss-Diäthylamino-äthylamin wird 2 Stunden bei 1400 C erhitzt. Das Reakionsgemisch wird noch warm in Eiswasser eingerührt, die Kristalle abgenutscht und aus Methanol umkristallisiert. Das 4-(ss-Diäthylaminoäthylamino) 6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI6.1
schmilzt bei 154-155".
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Chlor-6,8-diphenyl-5,6,6,8-tetra hydro-t1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden:
21 g 3,5-Diphenyl-cyclohexanon, 9,5 g Cyanessigester und 2,8 g gepulverter Schwefel werden in 30 ml absolutem Äthanol suspendiert. Dazu lässt man 8 ml Morpholin tropfen und rührt noch 4 Stunden bei 40 , wobei allmählich Lösung eintritt und dann ein Niederschlag von 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-diphenyl4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen ausfällt, der abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert wird, F. 156-i570.
16,5 g 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-diphenyl- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen werden mit 50 mm Formamid 8 Stunden bei 1800 erwärmt. Beim Abkühlen kristallisiert das 4-Hydroxy-6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetra- hydro-[lJbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin aus. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid/ Wasser schmilzt es bei 255-2560.
20 g 4-Hydroxy-6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetra- hydro-[ilbenzothieno[2,3-d]pynmidin werden mit 50ml Phosphor-oxychlorid unter Zugabe von 4g Triäthylamin 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt.
Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und diese Lösung in ammoniakalisches Eiswasser eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und liefert das 4-Chlor-6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetra- hydro-[1 [benzothieno[2,3-d]pyrimidin vom F. 150-i510.
Beispiel 2
8 g 4-Chlor-6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetra hydro- [1] -benzothieno[2,3 -d]pyrimidin und 25 ml y-Dimethylamino-propylamin werden zusammen 2 Stunden bei 140 erhitzt. Das überschüssige Amin wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser digeriert und abgenutscht. Das so erhaltene 4-(y-Dimethylaminopropylamino)-6,8-diphenyl- 5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI6.2
wird in Isopropanol gelöst. Durch Einleiten von Chlorwasserstoff wird das Dihydrochlorid gefällt, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 256 schmilzt.
In analoger Weise kann man aus dem 4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl) 5,6,7,8-tetrahydro-[i]benzothieno [2,3-d]-pyrimidin das 4-(B-Diäthylaminoäthylamino)-6,8-bis- (p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro- [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin und das 4-ss-Dimethylaminoäthylamino)6,8-bis-(p-chlorphyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin bezw. deren Hydrochloride erhalten.
Beispiel 3
9 g 4-Chlor-6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetra- hydro-[1]-benzothieno[2,3-d]pyrimidin und 25 ml 4-Amino-1-(diäthylamino)-pentan werden zusammen bei 1800 2 Stunden erhitzt. Das heisse öl wird in 100 ml Eiswasser eingegossen, wobei Kristallisation einsetzt. Nach einigen Stunden wird die Base abgenutscht, in Isopropanol gelöst und in die Lösung trokkene Salzsäure eingeleitet. Das 4-(4-Diäthylamino-1-methyl-butylamino)-6,8- diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothieno [2,3-d]-pyrimidin-dihydrochlorid der Formel
EMI7.1
fällt aus und kann aus Isopropanol umkristallisiert werden; F. 225-2300.
Beispiel 4
4,5 g 4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8- tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin und 25 ml ss-Diäthylamino)-äthylamin werden zusammen 1 Stunde bei 140 erwärmt. Danach wird das überschüssige Amin abdestilliert, der kristalline Rückstand in Wasser aufgeschlemmt, abgenutscht und aus Athanol- Wasser umkristallisiert. Das 4-(ss-Diäthyl.amino-äthylamino)-6,8- bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetra- hydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI7.2
schmilzt bei 172-i740.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetra- hydro-[1]benzothieno[2,3-d]-pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden:
114 g 4,4'-Dichlorchalkon und 75 g Acetessigester werden in 350 ml Äthanol mit 9,9 g Natrium durch 8stündiges Kochen zu 1,5-Bis-(p-chlorphenyl)-4carbäthoxy-cyclohexen-(3)-on kondensiert,F.117-ll80.
70 g dieser Verbindung werden mit 250 ml 2n-Salzsäure 4 Stunden bei 1600 gekocht, wobei Verseifung und Decarboxylierung zu 1,5-Bis-(p-chlorphenyl)-cyclohexen-(3)-on eintritt, F. 109-111 (nach Umkristallisation aus Äthanol).
47 g dieses Cyclohexenons werden in 500 ml Dioxan gelöst und mit 5 g Palladium-Kohle (100/o) hydriert.
Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand auf Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Eluierung mit Methylenchlorid ergibt das 3,5-Bis-(p-chlorphenyl)-cyclohexanon, F. 103-105 .
20 g dieser Verbindung werden zusammen mit 7,1 g Cyanessigester und 2 g Schwefel in 50 ml Äthanol suspendiert. 6 ml Morpholin werden zugetropft und 6 Stunden bei 4e500 gerührt, wobei alles in Lösung geht.
Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-bis-(p-chlorphenyl) 4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]thiophen aus. Es wird abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert, F. 155-1560.
8 g dieser Verbindung werden unter Stickstoff 6 Stunden bei 1800 mit Formamid erhitzt. Dabei tritt zunächst Lösung ein, nach kurzer Zeit hellt sich die Lösung auf und gegen Ende der Reaktion fällt das 4-Hydroxy-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetra- hydro-[1]benzothieno [2,3-d]-pyrimidin aus, F. 260-263 .
6,5 g 4-Hydroxy-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8- tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin werden in 30 ml Phosphoroxychlorid suspendiert, bei Raumtemperatur 1 g Triäthylamin zugegeben und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und diese Lösung in ammoniakalisches Eiswasser eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und liefert das 4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetra- hydro-[1] -benzothieno [2,3-d]pyrimidin, vom F. 170-172".
Beispiel 5
10 g 4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8- tetra-hydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin und 50 ml ss-Dimethylaminoäthylamin werden zusammen 1 Stunde bei 1400 erwärmt. Danach wird das überschüssige Amin abdestilliert, der kristalline Rückstand in Wasser aufgeschwemmt, abgenutscht und aus Sitha- nol-Wasser umkristallisiert. Das 4-(ss-Dimethylaminoäthylamino)-6,8-bis- (p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro- [1]-benzothieno [2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI8.1
schmilzt bei 199-2000. Das Dihydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 236-238 .
Beispiel 6
3,6 g 4-Chlor-6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1] -benzothieno[2,3-d] pyrimidin und 30 ml ss-Morpholinoäthylamin werden zusammen 1 Stunde bei 1900 erhitzt. Das überschüssige Amin wird in Vakuum abdestilliert, der kristalline Rückstand in Äthanol aufgeschlämmt und abgenutscht. Das so erhaltene 4-(ss-Morpholinoäthylamino)-6,8-diphenyl-5,6,7,8- tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI8.2
schmilzt bei 1821840.
Beispiel 7
7 g 4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8- tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin und 401 ml y-Dimethylaminopropylamin werden zusammen 1 Stunde bei 1400 erwärmt. Danach wird das überschüssige Amin abdestilliert, der kristalline Rückstand in Wasser aufgeschlämmt, abgenutscht und aus Äthanol; Wasser umkristallisiert. Das 4-(r-Dimethylaminopropylamino)-6,8-bis- (p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro- [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI9.1
schmilzt bei 175-1760.
Beispiel 8
4,9 g 4-Chlor-6-(p-chlorphenyl)8-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin und 30 ml y-Dimethylaminopropylamin werden zusammen 1 Stunde bei 140 erhitzt. Das überschüssige Amin wird in Vakuum destilliert, der Rückstand mit Wasser digeriert, abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert.
Das so erhaltene 4-(y-Dimethylaminopropylamino)-6,7-phenyl- (p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro [1]benzothieno- [2,3-d]pyrimidin schmilzt bei 159-161 .
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Chlor-6-p-chlorphenyl-8-phenyl-5,6,7,8-tetra- hydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden:
320 g p-Chlorbenzal-acetophenon und 235 g Acetessigester werden in 800 ml Äthanol mit 30,5 g Natrium durch 8 stündiges Kochen zu 1-Phenyl-3 -oxo-4-carbäthoxy- 5-(p-chlorphenyl)-cyclohexen(1) kondensiert, F. 128-1290.
270 g dieser Verbindung werden mit 1,2 1 2-d.
Salzsäure 4 Stunden bei 1600 gekocht, wobei Verseifung und Decarboxylierung zu 1-Phenyl-3-oxo-5-(p-chlorphenyl)-cyclohexen-(1) eintritt, F. 95-96 (nach Umkristallisation aus äthanol.
8,43 g dieses Cyclohexenons werden in 100 ml Dioxan gelöst und mit 2,5 g Rupe-Nickel bei 40 hydriert.
Das Dioxan wird abdestilliert und das 1-Phenyl-5-(p-chlorphenyl)-cyclohexanon-3 aus Methanol umkristallisiert, F. 82-84".
14 g dieser Verbindung werden zusammen mit 5,65 g Cyanessigester und 1,6 g Schwefel in 50 ml Atha- nol suspendiert. 5 ml Morpholin werden zugetropft und 4 Stunden bei 40 gerührt, wobei alles in Lösung geht.
Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-phenyl-(p-chlor phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiophen aus. Es wird abgenutscht und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert, F. 147-1490.
12 g dieser Verbindung werden unter Stickstoff 6 Stunden bei 1800 mit 50 ml Formamid erhitzt. Dabei tritt zunächst Lösung ein, nach kurzer Zeit hellt sich die Lösung auf und gegen Ende der Reaktion fällt das 4-Hydroxy-6,8-phenyl-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8- ttrahydro- [1]benzothieno-[2'3-d]pyrimidin aus, F. 120-1250.
12 g dieser Verbindung werden in 50 ml Phosphoroxychlorid suspendiert, bei Raumtemperatur 2,3 g Tri äthylamin zugegeben und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und diese Lösung in ammoniakalisches Eiswasser eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Eluierung mit Methylenchlorid ergibt 4-Chlor-6,8-phenyl-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8- tetrahydro-benzothieno [2,3-d]pyrimidin.
F. 142-144 .
Beispiel 9
9 g 4-Chlor-6,8-phenyl-(p-schlorphenyl)-5,6,7,8- tetrahydro-[1]benzothieno [2,3-d]pyrimidin und 50 ml ss-Dimethylaminoäthylamin werden zusammen 1 Stunde bei 140 erhitzt. Das überschüssige Amin wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser digeriert, abgenutscht und getrocknet. Das Produkt wird in Äthanol gelöst und eine 100/o Lösung von Chlorwasserstoff iOO/o in Äthanol zugegeben. Auf Zusatz von Sither/Essigester fällt das Dihydrochlorid aus. Das so erhaltene 4-(ss-Dimethylamino-äthylamino)-6,8-phenyl- (p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro- [1]benzothieno]2,3-d]pyrimidin-dihydrochlorid schmilzt bei 175-1780 (unter Zersetzung).
Beispiel 10
7,3 g 4-Chlor-7,7-diphenyl-5,6,7,8 tetrahydro-[1]-benzothieno[2,3-d]pyrimidin und 40 ml y-Dimethylaminopropylamin werden zusammen 1 Stunde bei 1400 erhitzt. Das überschüssige Amin wird im Vakuum abdestilliert, der kristalline Rückstand in Wasser aufgeschlämmt, abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene 4-(r-Dimethylaminopropylamino)7,7-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI10.1
schmilzt bei 1921930.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Chlor-7,7-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1]benzothieno [2,3-d]pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden:
25 g 4,4-Diphenyl-cyclohexanon werden zusammen mit 11,3 g Cyanessigester und 3,2 g Schwefel in 80 mol Äthanol suspendiert. 10 ml Morpholin wurden zugetropft und 4 Stunden bei 400 gerührt, wobei alles in Lösung geht. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Amino-3-carbäthoxy-6,6-diphenyl- 4,5,6,7-tetrahydro-benzo[bj thiphen aus, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 172-1730 schmilzt.
25 g dieser Verbindung werden unter Stickstoff 6 Stunden bei 1800 mit 100 ml Formamid erhitzt. Gegen Ende der Reaktion fällt das 4-Hydroxy-7,7-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydroW 11]benzothieno [2,3-d]pyrimidin aus. F. > 300".
Man suspendiert 18 g 4-Hydroxy-7,7-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin in 50 ml Phosphoroxychlorid, gibt bei Raumtemperatur 4 g Triäthylamin zu und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluss. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und diese Lösung in ammoniakalisches Eiswasser eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit Methanol verrieben und abgenutscht. Das 4-Chlor-7,7-diphenyl-5,6,7,8-tetra hydro-[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin schmilzt bei 158-160 .
Beispiel 11
9 g 4-Chlor-7,7-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin und 40 ml ss-Dimethytaminoäthylamin werden zusammen 1 Stunde bei 1400 erhitzt. Das überschüssige Amin wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird auf Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Eluierung mit Methylenchlorid ergibt das 4-(ss-Dimethylaminoäthylamino)- 7,7-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI10.2
welches bei 151-1530 schmilzt.
Beispiel 12
9 g 4-Chlor-7,7-diphenyl 5,6,7,8-tetrahydo- [1] -benzothieno [2,3-d]pyrimidin und 40 ml B-Diäthylaminoäthylamin werden zusammen 1 Stunde bei 1600 erhitzt. Das überschüssige Amin wird im Vakuum abdestilliert. Man löst den Rückstand in Äthanol und gibt eine 100/oige äthanolische Lösung von Chlorwasserstoff zu, wobei das 4-(ss-Diäthylaminoäthylamino)-7j7- diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzo- thieno [2,3-d]pyrimidindihydrochlorid der Formel
EMI10.3
welches bei 267-2690 schmilzt, ausfällt.
Beispiel 13
8 g 4-Chlor-7,7-bis-(p-chlorphenyl)- 5,6,7,8-tetrahydro- [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin und 30ml ss-Dimethylaminoäthylamin werden zusammen 1 Stunde bei 140 erhitzt. Das überschüssige Amin wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand mit Wasser verrieben, abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene 4- (ss-Dimethylaminoäthylamino)- 7,7-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro- [l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI11.1
schmilzt bei 189-190 .
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Chlor-7,7-bis-(p-chlorphenyl)- 5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothieno [2,3-d]pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden:
48 g 4,4-Bis-(p-chlorphenyl)-cyclohexanon werden zusammen mit 17 g Cyanessigester und 4,8 g Schwefel in 120 ml Äthanol suspendiert. 15 ml Morpholin werden zugetropft und 4 Stunden bei 40 gerührt, wobei alles in Lösung geht. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Amino-3-carbäthoxy-6,6-bis-(p-chlorphenyl) 4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b]thiophen aus, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei F.
206-207 schmilzt.
25 g dieser Verbindung werden unter Stickstoff 6 Stunden bei 1800 mit 100 ml Formamid erhitzt. Gegen Ende der Reaktion fällt das 4-Hydroxy-7,7-bis-(p-chlorphenyl)-5, 6,7,8- tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin aus, F. 182-185 .
Man suspendiert 25 g dieser Verbindung in 100 ml Phosphoroxychlorid, gibt bei Raumtemperatur 4,6 g Triäthylamin zu und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluss.
Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und diese Lösung in ammoniakalisches Eiswasser eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird auf Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Eluierung mit Methylenchlorid ergibt das 4-Chlor-7,7-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8- tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin, welches bei 190-191 schmilzt.
Beispiel 14
6 g 4-Chlor-7,7-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8- tetrahydro-[1]benzothieno [2,3-d]pyrimidin und 30ml ss-Diäthylaminoäthylamin werden zusammen 1 Stunde bei 1400 erhitzt. Das überschüssige Amin wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben, abgenutscht und aus Athanol umkristallisiert. Das so erhaltene Wss-Diäthylaminoäthylamino)-7,7-bis- (p-chlorphenyl9-5,6,7,8-tetrahydro [l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI11.2
schmilzt bei 217-218 .
Beispiel 15
15 g 4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8- tetrahydro-[1]benzothieno [2,3-d]pyrimidin und 20 g N-Methyl-N-benzyläthylendiamin werden zusammen 1 Stunde bei 140 erhitzt. Danach wird das überschüssige Amin abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgeschlämmt, abgenutscht und aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert. Das 4-[ss-(Benzyl-methylamino)-äthylamino]- 6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8 tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyramidin der Formel
EMI12.1
schmilzt bei 171-172 .
Beispiel 16
8 g 2-Methyl-4-chlor-6,8-bis (p-chlorpheuyl)-5,6,7,8-tetrahydro- [1]benzothieuo[2,3-d]pyrimidm und 30ml ss-Dimethylaminoäthylamin werden zusammen 1 Stunde abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verrieben, abgenutscht und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Das so erhaltene 2-Methyl-4-(ss-dimethylaminoäthylamino)- 6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro- [1]benzothieno- [2,3 -d]pyrimidin der Formel
EMI12.2
schmilzt bei 2022030.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl-4-chlor-6,8-bis- (p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro [1] -benzothieno[2,3-d]pyAmidin kann wie folgt hergestellt werden:
31,8 g 3,5-Bis-(p-chlorphenyl)-cyclohexanon, 8,4 g Cyanacetamid und 3,2 g Schwefel werden in 80 ml Äthanol suspendiert und dann 10 ml Morpholin zugetropft. Nach 4 Stunden Rühren bei 40-50 ist alles in Lösung. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Amino-3-carbamyl-5,7-bis-(p-chlorphenyl)- 4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiophen aus. Es wird abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert, F. 223-2240.
26 g dieser Verbindung werden in 250 ml Chloroform suspendiert und 15 g Acetylchlorid zugetropft, wobei unter exothermer Reaktion alles in Lösung geht.
Nach 3 Stunden Heizen unter Rückfluss wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Das 2-(Acetylamino)-3-carbamyl-5,7-bis-(p-chlor phenyl(-4,5, 6,7-tetrahydrobenzo-[b] thiophen schmilzt bei 162-164 .
Von dieser Mischung werden 20 g unter N-Atmosphäre in 200ml Clycerin 4 Stunden bei 1800 erhitzt, danach abgekühlt, mit Wasser verdünnt. Das so entstandene 2-Methyl-4-hydroxy-6, 8-bis- (p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro [1]benzothienot2,3-d]pyrimidin schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 305-3080.
17 g 2-Methyl-4-hydroxy-6,8-bis (p-chlorpheuyl)-5,6,7,8-tetrahydro- [l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin werden in 100 ml Phosphoroxychlorid suspendiert, 3 g Triäthylamin zugeben und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und diese Lösung in ammoniakalisches Eiswasser eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisieren aus Athanol/Wasser erhält man das 2-Methyl-4-chlor-6,8-bis (p-chlorpheny1)-5,6,7,8-tetrahydro- [l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin vomF. 168-170 .
Beispiel 17
In analoger Weise wie in den vorstehenden Verbindungen beschrieben kann man das 4-(fl-Methylaminoäthylamino)-6, 8-bis- (p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro [1]benzothieno [2,3-d]pyrimidin-hydrochlorid, F. 178-182", und das 5-[N-(ss-Dimethylaminoäthyl)-methylamono] 6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro- [ljbenzothieno[2,3-d]pyrimidin, F. 150-153 erhalten.
Process for the preparation of 5,6,7,8-Tetrahydrotllbenzothieno [2,3 "dlpyrimidinen
The invention relates to a process for the preparation of 5,6,7,8-tetrahydro [l] benzothieno [2,3-d] pyrimidines having the core of the formula
EMI1.1
which carry at least one aromatic carbocyclic radical on the carbocyclic ring and which have an amino lower alkylamino group in the 4-position, as well as processes for their preparation.
The terminal amino group of the aminoalkylamino group in the 4-position can be unsubstituted or substituted. A substituted amino group is preferably an aliphatic amino group; H. an amino group mono- or disubstituted by residues of aliphatic character. Aliphatic hydrocarbon radicals are primarily referred to as radicals of aliphatic character. As substituents of a terminal secondary or tertiary amino group, for example, are therefore to be mentioned: lower hydrocarbon radicals of aliphatic character, which are also interrupted by heteroatoms, such as oxygen, sulfur or nitrogen atoms, in the carbon chain and / or z. B.
can be substituted by hydroxyl groups. Lower hydrocarbon radicals of aliphatic character as substituents of the terminal amino group are above all alkyl, alkenyl or alkylene radicals having a maximum of 8 carbon atoms. Residues of this type interrupted by heteroatoms are mainly oxaalkylene, azaalkylene or thiaalkylene radicals.
The following are to be mentioned in particular as substituents of the terminal amino group: methyl, ethyl, allyl, propyl, isopropyl, methallyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl radicals connected at any point, 2- Hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, butylene (1.4), pentylene (1.5), hexylene (1.5), hexylene (1 6), hexylene (2.5) - , Heptylene- (1.7) -, heptylene- (2.7) -, heptylene- (2.6) -, 3-oxapentylene- (1,5) -, 3-thiapeutyleu-1 5) -, 2, 4-dimethyl-3-thiapentylene- (1,5) -, 3-aza-pentyIen- (1,5) -, 3-lower alkyl-3-aza-pentylene- (1,5) -,
such as 3-methyl-3-aza-pentylene- (1, 5) -, 3- (hydroxy-lower alkyl) -3-azapentylene- (1,5) -, such as 3- (s-hydroxyethyl) -3-aza- pentylene (1,5), 3-oxahexylene (1,6) or 3-azahexylene (1,6) radicals.
In the amino lower alkylamino group in the 4-position, the lower alkylene radical connecting the two nitrogen atoms is in particular a straight or branched alkylene radical with preferably at most 6 carbon atoms, which separates the two nitrogen atoms by 2 to 5, in particular 2 to 3, especially 2, carbon atoms, such as a Ethylene (1,2), propylene (1.3), butylene (1.4), pentylene (1.5), pentylene (2.5), butylene (2.4 ) -, propylene (1 2) -, propylene-2,3) - or butylene-3,4-radical.
In the aminoalkylamino group mentioned, a substituent of the amino group can also be linked to the alkylene radical connecting the two nitrogen atoms.
The nitrogen atom of the aminoalkylamino group on the pyrimidine ring is preferably unsubstituted, but it can also, for. B. be substituted by a lower alkyl radical 'such as one of those mentioned.
The aminoalkylamino group in the 4-position is in particular a mono-lower alkylamino-lower alkylamino group or above all a di-lower alkylamino-lower alkylamino group, a pyrrolidino or piperidino-lower alkylamino group which is optionally lower-alkylated in the ring C and / or monounsaturated in the ring A-pyrrolidino or piperidino-lower alkylamino group, an optionally c-lower alkylated piperazino, N ' -Lower alkylpiperazino or N '- (hydroxy lower alkyl) piperazino, thiomorpholino or morpholino lower alkylamino group, or an N-lower alkylpyrrolledinyl-2- or -3-lower alkylamino- or N-lower alkylpiperidyl-2-, -3- or -4- lower alkylamino group,
where the nitrogen atom on the pyrimidine nucleus can also be further substituted by a lower alkyl radical and can thus be tertiary.
The aromatic carbocyclic radical located on the carbocyclic ring of the benzothienopyri midinkern is in particular a phenyl radical which can be unsubstituted or substituted. It is preferably in one of the positions 6 and 8 or in position 7. Substituents of aromatic carbocyclic radicals that may be mentioned above all are: lower alkyl radicals, e.g.
B. the lower alkoxy groups mentioned below, such as methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy groups, methylenedioxy groups, halogen atoms such as fluorine, chlorine or bromine atoms, trifluoromethyl groups, hydroxyl groups, nitro groups, amino groups or acyloxy groups or acylamino groups, in which the Acyl radicals, in particular those of saturated carboxylic acids with preferably at most 8 carbon atoms, in particular lower alkanoic acids such as acetic acid, propionic acid or butyric acid, or phenyl lower alkanoic acids, such as benzoic acids or phenylacetic acids, which also, e.g. B. as indicated above for the aromatic carbocyclic radicals, can be substituted.
The new compounds can contain further substituents.
In particular, they can contain other substituents on the carbocyclic ring of the benzothieno-pyrimidine nucleus in addition to the aromatic carbocyclic radical already mentioned; H. the new compounds can each carry one or optionally two substituents in the 5, 6, 7 and / or 8 positions.
Examples of optionally substituted hydrocarbon radicals may be mentioned as the further substituents mentioned. In particular: alkyl radicals, such as lower alkyl radicals, especially those with 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, straight or branched butyl, pentyl or hexyl radicals connected in any position , or aromatic carbocyclic radicals of the type mentioned above, or aralkyl radicals, such as, in particular, benzyl, phenylethyl or phenylpropyl radicals, where the aromatic parts can also be substituted, e.g. B.
as indicated for the aromatic carbocyclic radicals.
Above all, the further substituents mentioned are aromatic carbocyclic radicals.
A preferred group of the new compounds are those compounds which have 2 aromatic carbocyclic radicals, in particular optionally substituted phenyl radicals, in the 6- and / or 8-position. One of the radicals mentioned is preferably in the 6- and 8-position. Also of importance are the 5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidines which have two aromatic carbocyclic substituents in the 7-position.
Furthermore, the new compounds can also be substituted in the 2-position, especially by optionally substituted hydrocarbon radicals, such as. B. lower alkyl or aralkyl radicals, such as. B. the mentioned, or lower alkenyl radicals, such as. B. allyl or methallyl radicals, lower cycloalkyl or cycloalkylalkyl radicals, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl radicals, or cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl-methyl, -ethyl or -propyl radicals.
The new compounds have valuable pharmacological properties, especially an antibacterial and anti-parasitic effect. In particular, they have an effect against plasmodia, e.g. B. Plasmodium berghei, as shown in animal experiments, e.g. with oral administration of 4 x 100 to 300 mg / kg (administered on 4 consecutive days) to albino mice, shows.
The new compounds are also effective against those strains of Plasmodia that are different from other agents against malaria, such as. B. primaquine, have shown to be resistant. The new compounds can therefore be used as chemotherapeutic agents against malaria, in particular also for prophylaxis. They also have such. B. in animal experiments, e.g. B. in the case of oral administration of 100 to 200 mg / kg to hamsters infected with E. histolytica, an amoebicidal effect can be shown and can be used accordingly. They also have an anti-inflammatory effect.
However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
The compounds of the general formulas deserve special mention
EMI2.1
wherein alk denotes a straight or branched lower alkylene radical which separates Ro from the nitrogen atom in the 4-position by 2 to 5, in particular 2 to 3 carbon atoms, R stands for a mono-lower alkylamino or, in particular, a di-lower alkylamino or a lower alkyleneamino, oxaalkylenamino, azaalkylenamino or thiaalkyleneamino group, such as a piperidino or pyrrolidino group which is optionally unsaturated and / or C-lower alkylated in the ring or an optionally C-lower alkylated morpholino, thiomorpholino, piperazino, N'-lower alkylpiperazino or N '- (hydroxy lower alkyl) - piperazino group, such as N'-methylpiperazino or N '- (ss-hydroxyethyl) piperazino group,
is, Rl is a lower alkyl radical or, in particular, a hydrogen atom, one of the radicals R2 and R3 is an optionally, z. B. as stated, substituted phenyl radical and the other, as well as the radicals R2, and R3 ,, which may be the same or different, for lower alkyl radicals, optionally, z. B. as indicated, substituted phenyl lower alkyl or phenyl radicals or represent hydrogen atoms, where preferably R2 'and R3, hydrogen atoms, and R2 and R3 each one optionally, z. B. as indicated, substituted phenyl radicals, R4 and R3 mean lower alkyl radicals or especially hydrogen atoms and R5 is a lower alkyl radical, an optionally, z.
B. as indicated, substituted phenyl lower alkyl, such as benzyl or phenylethyl or, in particular, a hydrogen atom, and especially those compounds of formulas Ia and Ib in which R0'R1, R4, R5 and R6 have the meanings given, R'2 and R'3 stand for hydrogen atoms and R2 and R3, which can be the same or different, optionally represent by one, two or more lower alkyl radicals, trifluoromethyl groups and / or in particular lower alkoxy groups and / or especially halogen atoms, such as. B. bromine atoms or especially chlorine atoms, substituted phenyl radicals (at least one substituent preferably being in the p-position).
The compounds of the general formulas deserve special mention because of their good antimalarial properties
EMI3.1
where Ph and Ph 'represent phenyl radicals substituted by one, two or more lower alkoxy groups and / or halogen atoms, especially chlorine atoms, alk for a straight or branched lower alkylene radical which has 2 to 5, in particular 2 to 3, carbon atoms between the two nitrogen atoms separates, stands and R, and R8 mean lower alkyl radicals and in particular the compounds of the formulas Ic and Id, in which Ph and Ph 'optionally, especially in the p-position by lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, such as, in particular, methoxy, but especially halogen atoms, such as in particular chlorine atoms, substituted phenyl radicals, alk0 stands for ethylene (1,2) or propylene (1,3) radicals and R,
and R8 represent ethyl or, in particular, methyl radicals, especially 4- (ss-diethylaminoäthylamino) -6,8-bis (p-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d ] pyrimidine, 4- (fl-diethylaminoäthylamiuo) - 6, 8-diphenyl-5,6,7, 8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine, and especially 4- (ss-dimethylaminoethylamino ) 6,8-bis (p-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine, for example in the form of its hydrochloride (pHN5) in albino mice in oral Administration on four consecutive days in a dose of 100 mg / kg each (based on the free base) has a clear antimalarial effect.
The compounds of the general formulas are also important
EMI3.2
wherein Rt, R2, R'2 ', R3, R's, R4, R5 and R6 have the meanings given generally and preferably above, m is 1 or 2 and Rx is an N-lower alkyl-pyrrolidinyl-2- or -3-radical or an N-lower alkyl-pipe ridinyl-2-, -3- or -4-radical.
The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that a corresponding 4-Y-5'6'7,8-tetrahydro- [1] benzothienol2,3-d] pyrimidine in which Y is exchangeable for an amino lower alkylamino group Remainder means reacted with an amino lower alkylamine having at least one hydrogen atom on a nitrogen atom.
A radical Y which can be exchanged for an amino lower alkylamino group is above all a reactive esterified or etherified hydroxyl group, an ammonium group, a mercapto group or a sulfonyl group.
A reactive esterified hydroxyl group is primarily a hydroxyl group esterified with a strong inorganic acid, e.g. B. a halogen atom such as a chlorine or bromine atom, or one with a strong organic acid such as an organic sulfonic acid, e.g. B. the p-toluenesulfonic acid esterified hydroxyl group. The etherified hydroxyl groups are lower alkoxy groups, e.g. B. methoxy or ethoxy, or aralkoxy groups, such as benzyloxy groups. As ammonium groups, trialkylammonium, such as lower trialkylammonium groups, e.g. B. the trimethylammonium group to name.
Mercapto groups are in particular free or etherified mercapto groups, such as lower alkyl mercapto, z. B. methyl mercapto or ethyl mercapto groups, or aralkyl mercapto, such as benzyl mercapto groups.
A sulfonyl group is primarily a lower alkylsulfonyl group such as the methylsulfonyl group.
The reaction can be carried out in a customary manner, expediently at elevated temperature; if desired, an excess of amino lower alkylamine can be used. The reaction can be carried out in the presence or absence of a diluent, if appropriate in a closed vessel under pressure and / or in an inert gas atmosphere.
In the compounds obtained, in the context of the definition of the end products, substituents can be introduced, modified or split off.
For example, in the 4- (amino-lower alkylamino) -5,6,7,8-tetra-hydro- [1] -benzothieno [2,3-d] -pyrimidines obtained which have at least one aromatic carbocyclic radical on the carbocyclic ring and which have at least one hydrogen atom on the nitrogen atom in the 4-position or on the nitrogen atom of the terminal amino group of the amino lower alkylamino group, substitute these amino groups, e.g. B. by the substituents mentioned for the 4-amino lower alkylamino group.
The substitution takes place e.g. B. by reacting with a reactive ester of a corresponding alcohol or by means of an epoxy. Reactive esters are especially those with strong inorganic or organic acids, preferably with hydrohalic acids such as chloric, bromic or hydroiodic acid, sulfuric acid or with arylsulfonic acids such as benzene, p-bromobenzene or p-toluenesulfonic acid.
The reaction is carried out in the customary manner, advantageously in the presence of a basic condensing agent.
The above-mentioned amino groups can also be substituted reductively, e.g. B. by reacting with a corresponding oxo compound, such as a corresponding aldehyde or ketone, and subsequent or simultaneous reduction of the condensation product thus obtained. The oxo compound mentioned can also be used in the form of its reactive functional oxo derivatives, such as acetals, acylals, enol ethers or enol esters. The reduction is carried out in the usual way, for. B. with hydrogen in the presence of a catalyst such as a platinum, palladium or nickel catalyst, or with formic acid. A Schiff base obtained as a condensation product can also be used by means of a di-light metal hydride, such as. B. an alkali metal-earth metal hydride such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride can be reduced.
The reactions mentioned take place in the customary manner, advantageously under the conditions known for analogous reactions.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui- or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. B. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple- , Tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn frees the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningful and expedient, if appropriate also to mean the corresponding salts.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods, be present as optical antipodes, racemates or as isomer mixtures (racemate mixtures).
Isomer mixtures (mixtures of racemates) obtained can be separated into the stereoisomeric (diastereomeric) pure isomers (racemates) in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
If isomerization occurs during a reaction, then, if desired, after the reaction has taken place, the separation can be carried out again, e.g. B. as described above.
The invention also relates to those embodiments of the process according to which one starts from a compound obtainable as an intermediate product at any stage of the process and carries out the missing process steps, or the process is terminated at any stage, or in which a starting material is formed under the reaction conditions, or in which a reaction component is optionally present in the form of its salts.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
For example, the 4-halogen or 4-mercapto-5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidines which have at least one aromatic carbocyclic radical on the carbocyclic ring can be used as the preferred starting materials carry, obtained when the hydroxyl group in a 4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine, which carries at least one aromatic carbocyclic radical on the carbocyclic ring Transferred halogen atom or a mercapto group.
The conversion of the hydroxyl group into a halogen atom takes place in a manner known per se, for. By treatment with halides of sulfur or especially of phosphorus, e.g. Phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, or corresponding bromides. The reaction is carried out in a customary manner, if appropriate in the presence of a tertiary base such as triethylamine or dimethylaniline.
A hydroxyl group is converted into a free mercapto group in a manner known per se, e.g. B. by reacting with a sulfurizing agent such as phosphorus pentasulfide.
In compounds obtained which have a halogen atom in the 4-position, such as chlorine or bromine, this can be exchanged for etherified hydroxyl groups or optionally etherified mercapto groups, especially by reacting with a compound of the formula HZ ', where Z' is an etherified hydroxyl group or means a free or etherified mercapto group. The compound of the formula HZ 'is preferably used in the form of its salts, such as metal salts, especially alkali metal salts, such as sodium or potassium salts, or one works in the presence of such salts-forming condensation agents.
Compounds obtained which have free mercapto groups in the 4-position can be etherified in the customary manner. The etherification takes place z. B. by reacting with reactive esters of corresponding alcohols, e.g. B. esters with strong organic or inorganic acids such as hydrohalic acids, e.g. B. chloric, hydrobromic or hydroiodic acid, sulfuric acid or arylsulphonic acids, such as benzene, p-bromobenzene or p-toluenesulphonic acid, whereby it is advantageous to work in the presence of bases such as alkali metal hydroxides, or the 4-mercapto compound in the form of its metal salts, e.g. Alkali metal salts, such as sodium or potassium salts, are used.
The corresponding 4-ammonium compounds can be obtained by reacting a 4-halogen compound with a tertiary amine such as trimethylamine.
The 4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno- [2,3 -d] pyrimidines which carry at least one aromatic carbocyclic radical on the carbocyclic ring can be obtained if a 2-amino 3-Z "-4,5,6,7 tetrahydrobenzo [b] thiophene which carries at least one aromatic carbocyclic radical on the carbocyclic ring and wherein Z" is a free or a functionally modified carboxyl group having an oxo group, e.g. B. denotes an esterified carboxyl group, such as a carbalkoxy group, or a carbamyl group, with a reactive acid derivative of a carboxylic acid capable of pyrimidine ring closure, such as an ester, amide, a halide (e.g.
Chloride), imino ether, anhydride or a nitrile with the proviso that at least the radical Z ″ or the functionally modified carboxyl group of the carboxylic acid mentioned has a nitrogen atom.
The 2-amino-3-Y "-4,5,6,7 tetrahydro-benzo [bjthiophenes which carry at least one aromatic carbocyclic radical on the carbocyclic ring and where Y" is a free or functionally modified carboxyl group, e.g. B. a group Z "or a nitrile group, can be obtained when cyclohexanone, which is substituted in one of the positions 3 to 6 by at least one aromatic carbocyclic radical and is unsubstituted in the 2-position, with a compound of the general formula Y "CH2-C = N where Y" has the meaning given, and simultaneously or subsequently reacts with sulfur.
The reaction is carried out in a conventional manner, advantageously in the presence of a solvent such as a polar solvent, e.g. B. a lower alkanol, such as methanol or ethanol, or dimethalformamide and preferably in the presence of a basic condensing agent such as an organic base such as diethylamine, triethylamine, piperidine or morpholine, at ordinary or slightly elevated temperature and, if desired under a nitrogen atmosphere and / or in a closed vessel under pressure.
The resolution of any mixtures of racemates and / or racemates can be carried out analogously to that described above.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations use which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful salts, mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the forms mentioned above or in the form of feed or additives for animal feed.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A mixture of 9 g of 4-chloro-6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine and 25 ml of ß-diethylaminoethylamine is at 1400 for 2 hours C heated. The reaction mixture is stirred into ice water while it is still warm, the crystals are suction filtered and recrystallized from methanol. 4- (ß-diethylaminoethylamino) 6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine of the formula
EMI6.1
melts at 154-155 ".
The 4-chloro-6,8-diphenyl-5,6,6,8-tetra hydro-t1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine used as the starting material can be prepared as follows:
21 g of 3,5-diphenyl-cyclohexanone, 9.5 g of cyanoacetic ester and 2.8 g of powdered sulfur are suspended in 30 ml of absolute ethanol. 8 ml of morpholine are added dropwise and the mixture is stirred for a further 4 hours at 40, whereupon solution gradually occurs and then a precipitate of 2-amino-3-carbethoxy-5,7-diphenyl4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene separates out , which is suction filtered and recrystallized from ethanol, F. 156-1570.
16.5 g of 2-amino-3-carbethoxy-5,7-diphenyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene are heated at 1,800 for 8 hours with 50 mm formamide. On cooling, the 4-hydroxy-6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro- [l-benzothieno- [2,3-d] pyrimidine crystallizes out. After recrystallization from dimethylformamide / water, it melts at 255-2560.
20 g of 4-hydroxy-6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro- [ilbenzothieno [2,3-d] pynmidine are refluxed for 1 hour with 50 ml of phosphorus oxychloride with the addition of 4 g of triethylamine .
The excess phosphorus oxychloride is distilled off, the residue is taken up in methylene chloride and this solution is stirred into ammoniacal ice water. The organic phase is separated off, dried and evaporated. The residue is recrystallized from ethanol and gives 4-chloro-6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro [1 [benzothieno [2,3-d] pyrimidine with a melting point of 150-1510.
Example 2
8 g of 4-chloro-6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetra hydro- [1] -benzothieno [2,3-d] pyrimidine and 25 ml of γ-dimethylamino-propylamine are together for 2 hours at 140 heated. The excess amine is distilled off in vacuo, the residue is digested with water and filtered off with suction. The 4- (γ-dimethylaminopropylamino) -6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine of the formula obtained in this way
EMI6.2
is dissolved in isopropanol. The dihydrochloride is precipitated by passing in hydrogen chloride and melts at 256 after recrystallization from ethanol.
In an analogous manner, 4-chloro-6,8-bis (p-chlorophenyl) 5,6,7,8-tetrahydro- [i] benzothieno [2,3-d] pyrimidine can be converted into 4- (B. -Diäthylaminoäthylamino) -6,8-bis (p-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine and the 4-ss-dimethylaminoäthylamino) 6,8- bis- (p-chlorophyl) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine and their hydrochloride obtained.
Example 3
9 g of 4-chloro-6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetra-hydro- [1] -benzothieno [2,3-d] pyrimidine and 25 ml of 4-amino-1- (diethylamino) - pentane are heated together at 1800 for 2 hours. The hot oil is poured into 100 ml of ice water, whereupon crystallization begins. After a few hours, the base is filtered off with suction, dissolved in isopropanol and dry hydrochloric acid is passed into the solution. The 4- (4-diethylamino-1-methyl-butylamino) -6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] -pyrimidine dihydrochloride of the formula
EMI7.1
precipitates and can be recrystallized from isopropanol; F. 225-2300.
Example 4
4.5 g of 4-chloro-6,8-bis (p-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine and 25 ml of ss-diethylamino) - ethylamine are heated together at 140 for 1 hour. The excess amine is then distilled off, the crystalline residue is suspended in water, suction filtered and recrystallized from ethanol-water. The 4- (ss-diethyl.amino-äthylamino) -6,8-bis (p-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetra-hydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine der formula
EMI7.2
melts at 172-i740.
The 4-chloro-6,8-bis (p-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine used as starting material can be prepared as follows :
114 g of 4,4'-dichloro chalcone and 75 g of acetoacetic ester are condensed in 350 ml of ethanol with 9.9 g of sodium by boiling for 8 hours to give 1,5-bis- (p-chlorophenyl) -4carbethoxy-cyclohexen- (3) -one, F.117-1180.
70 g of this compound are boiled with 250 ml of 2N hydrochloric acid for 4 hours at 1600, during which saponification and decarboxylation to 1,5-bis- (p-chlorophenyl) -cyclohexen- (3) -one occur, F. 109-111 (after Recrystallization from ethanol).
47 g of this cyclohexenone are dissolved in 500 ml of dioxane and hydrogenated with 5 g of palladium-carbon (100%).
After the solvent has been distilled off, the residue is chromatographed on aluminum oxide. Elution with methylene chloride gives 3,5-bis- (p-chlorophenyl) -cyclohexanone, mp 103-105.
20 g of this compound are suspended in 50 ml of ethanol together with 7.1 g of cyanoacetate and 2 g of sulfur. 6 ml of morpholine are added dropwise and the mixture is stirred at 4.500 for 6 hours, during which time everything goes into solution.
On cooling, the 2-amino-3-carbethoxy-5,7-bis (p-chlorophenyl) 4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene crystallizes out. It is suction filtered and recrystallized from ethanol, F. 155-1560.
8 g of this compound are heated with formamide under nitrogen for 6 hours at 1800. At first, solution occurs, after a short time the solution brightens and towards the end of the reaction the 4-hydroxy-6,8-bis- (p-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetra-hydro- [ 1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine from, m.p. 260-263.
6.5 g of 4-hydroxy-6,8-bis- (p-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine are suspended in 30 ml of phosphorus oxychloride Room temperature 1 g of triethylamine was added and the mixture was refluxed for 1 hour. The excess phosphorus oxychloride is distilled off, the residue is taken up in methylene chloride and this solution is stirred into ammoniacal ice water. The organic phase is separated off, dried and evaporated.
The residue is recrystallized from ethanol and gives the 4-chloro-6,8-bis (p-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno [2,3-d] pyrimidine , from F. 170-172 ".
Example 5
10 g of 4-chloro-6,8-bis (p-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetra-hydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine and 50 ml of β-dimethylaminoethylamine are combined Heated at 1400 for 1 hour. The excess amine is then distilled off, the crystalline residue is suspended in water, suction filtered and recrystallized from sithanol / water. The 4- (ss-dimethylaminoethylamino) -6,8-bis (p-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno [2,3-d] pyrimidine of the formula
EMI8.1
melts at 199-2000. The dihydrochloride of this compound melts at 236-238.
Example 6
3.6 g of 4-chloro-6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno [2,3-d] pyrimidine and 30 ml of β-morpholinoethylamine are heated together at 1900 for 1 hour . The excess amine is distilled off in vacuo, the crystalline residue is suspended in ethanol and suction filtered. The 4- (ss-morpholinoethylamino) -6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine of the formula obtained in this way
EMI8.2
melts at 1821840.
Example 7
7 g of 4-chloro-6,8-bis (p-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine and 401 ml of γ-dimethylaminopropylamine are combined for 1 hour heated at 1400. The excess amine is then distilled off, the crystalline residue is slurried in water, suction filtered and extracted from ethanol; Recrystallized water. The 4- (r-dimethylaminopropylamino) -6,8-bis (p -chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine of the formula
EMI9.1
melts at 175-1760.
Example 8
4.9 g of 4-chloro-6- (p-chlorophenyl) 8-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine and 30 ml of γ-dimethylaminopropylamine are combined for 1 hour heated at 140. The excess amine is distilled in vacuo, the residue digested with water, suction filtered and recrystallized from ethanol.
The 4- (γ-dimethylaminopropylamino) -6,7-phenyl- (p-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine thus obtained melts at 159-161 .
The 4-chloro-6-p-chlorophenyl-8-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine used as starting material can be prepared as follows:
320 g of p-chlorobenzalacetophenone and 235 g of acetoacetic ester are boiled in 800 ml of ethanol with 30.5 g of sodium by boiling for 8 hours to give 1-phenyl-3-oxo-4-carbethoxy-5- (p-chlorophenyl) cyclohexene (1 ) condensed, F. 128-1290.
270 g of this compound are 1.2 1 2-d.
Hydrochloric acid boiled for 4 hours at 1600, during which saponification and decarboxylation to 1-phenyl-3-oxo-5- (p-chlorophenyl) -cyclohexene (1) occurs, mp 95-96 (after recrystallization from ethanol.
8.43 g of this cyclohexenone are dissolved in 100 ml of dioxane and hydrogenated at 40 with 2.5 g of Rupe nickel.
The dioxane is distilled off and the 1-phenyl-5- (p-chlorophenyl) -cyclohexanone-3 is recrystallized from methanol, mp 82-84 ".
14 g of this compound are suspended in 50 ml of ethanol together with 5.65 g of cyanoacetate and 1.6 g of sulfur. 5 ml of morpholine are added dropwise and the mixture is stirred at 40 for 4 hours, everything going into solution.
On cooling, the 2-amino-3-carbethoxy-5,7-phenyl- (p-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophene crystallizes out. It is suction filtered and recrystallized from ethanol-water, F. 147-1490.
12 g of this compound are heated under nitrogen for 6 hours at 1800 with 50 ml of formamide. Solution initially occurs, after a short time the solution brightens and towards the end of the reaction the 4-hydroxy-6,8-phenyl- (p-chlorophenyl) -5,6,7,8- ttrahydro- [1] benzothieno- [2'3-d] pyrimidine from, m.p. 120-1250.
12 g of this compound are suspended in 50 ml of phosphorus oxychloride, 2.3 g of triethylamine are added at room temperature and the mixture is refluxed for 1 hour. The excess phosphorus oxychloride is distilled off, the residue is taken up in methylene chloride and this solution is stirred into ammoniacal ice water. The organic phase is separated off, dried and evaporated. The residue is chromatographed on aluminum oxide. Elution with methylene chloride gives 4-chloro-6,8-phenyl- (p-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-benzothieno [2,3-d] pyrimidine.
F. 142-144.
Example 9
9 g of 4-chloro-6,8-phenyl- (p-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine and 50 ml of β-dimethylaminoethylamine are combined for 1 hour heated at 140. The excess amine is distilled off in vacuo, the residue is digested with water, suction filtered and dried. The product is dissolved in ethanol and a 100% solution of hydrogen chloride 100% in ethanol is added. The dihydrochloride precipitates on addition of sither / ethyl acetate. The 4- (ss-dimethylamino-ethylamino) -6,8-phenyl- (p-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno] 2,3-d] pyrimidine dihydrochloride thus obtained melts at 175-1780 (with decomposition).
Example 10
7.3 g of 4-chloro-7,7-diphenyl-5,6,7,8 tetrahydro- [1] -benzothieno [2,3-d] pyrimidine and 40 ml of γ-dimethylaminopropylamine are heated together at 1400 for 1 hour. The excess amine is distilled off in vacuo, the crystalline residue is suspended in water, suction filtered and recrystallized from ethanol. The 4- (r-dimethylaminopropylamino) 7,7-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine of the formula obtained in this way
EMI10.1
melts at 1921930.
The 4-chloro-7,7-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine used as the starting material can be prepared as follows:
25 g of 4,4-diphenyl-cyclohexanone are suspended together with 11.3 g of cyanoacetate and 3.2 g of sulfur in 80 mol of ethanol. 10 ml of morpholine were added dropwise and the mixture was stirred at 400 for 4 hours, everything going into solution. On cooling, the 2-amino-3-carbethoxy-6,6-diphenyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo [bj thiphen, which melts after recrystallization from ethanol at 172-1730.
25 g of this compound are heated under nitrogen for 6 hours at 1800 with 100 ml of formamide. Towards the end of the reaction, the 4-hydroxy-7,7-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydroW 11] benzothieno [2,3-d] pyrimidine precipitates. F.> 300 ".
18 g of 4-hydroxy-7,7-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine are suspended in 50 ml of phosphorus oxychloride, 4 g of triethylamine are added at room temperature and the mixture is heated 1 hour under reflux. The excess phosphorus oxychloride is distilled off, the residue is taken up in methylene chloride and this solution is stirred into ammoniacal ice water. The organic phase is separated off, dried and evaporated. The crystalline residue is triturated with methanol and suction filtered. The 4-chloro-7,7-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydric [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine melts at 158-160.
Example 11
9 g of 4-chloro-7,7-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine and 40 ml of ß-dimethytaminoethylamine are heated together at 1400 for 1 hour. The excess amine is distilled off in vacuo. The residue is chromatographed on aluminum oxide. Elution with methylene chloride gives 4- (ss-dimethylaminoethylamino) - 7,7-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine of the formula
EMI10.2
which melts at 151-1530.
Example 12
9 g of 4-chloro-7,7-diphenyl 5,6,7,8-tetrahydo- [1] -benzothieno [2,3-d] pyrimidine and 40 ml of B-diethylaminoethylamine are heated together at 1600 for 1 hour. The excess amine is distilled off in vacuo. The residue is dissolved in ethanol and a 100% ethanolic solution of hydrogen chloride is added, the 4- (β-diethylaminoethylamino) -7j7-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2 , 3-d] pyrimidine dihydrochloride of the formula
EMI10.3
which melts at 267-2690, precipitates.
Example 13
8 g of 4-chloro-7,7-bis (p-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine and 30 ml of ß-dimethylaminoethylamine are added together for 1 hour 140 heated. The excess amine is distilled off in vacuo. The residue was triturated with water, suction filtered and recrystallized from ethanol. The 4- (ss-dimethylaminoethylamino) - 7,7-bis (p-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine of the formula obtained in this way
EMI11.1
melts at 189-190.
The 4-chloro-7,7-bis (p-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine used as the starting material can be prepared as follows:
48 g of 4,4-bis (p-chlorophenyl) -cyclohexanone are suspended in 120 ml of ethanol together with 17 g of cyanoacetate and 4.8 g of sulfur. 15 ml of morpholine are added dropwise and the mixture is stirred at 40 for 4 hours, everything going into solution. On cooling, the 2-amino-3-carbethoxy-6,6-bis (p-chlorophenyl) 4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophene crystallizes out, which after recrystallization from ethanol at F.
206-207 melts.
25 g of this compound are heated under nitrogen for 6 hours at 1800 with 100 ml of formamide. Towards the end of the reaction, the 4-hydroxy-7,7-bis (p-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine precipitates, F. 182- 185
25 g of this compound are suspended in 100 ml of phosphorus oxychloride, 4.6 g of triethylamine are added at room temperature and the mixture is refluxed for 1 hour.
The excess phosphorus oxychloride is distilled off, the residue is taken up in methylene chloride and this solution is stirred into ammoniacal ice water. The organic phase is separated off, dried and evaporated. The oily residue is chromatographed on aluminum oxide. Elution with methylene chloride gives 4-chloro-7,7-bis (p-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine, which at 190-191 melts.
Example 14
6 g of 4-chloro-7,7-bis (p-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine and 30 ml of ß-diethylaminoethylamine are added together for 1 hour 1400 heated. The excess amine is distilled off in vacuo. The residue is triturated with water, suction filtered and recrystallized from ethanol. The aqueous diethylaminoethylamino) -7,7-bis- (p-chlorophenyl9-5,6,7,8-tetrahydro [l] benzothieno [2,3-d] pyrimidine of the formula obtained in this way
EMI11.2
melts at 217-218.
Example 15
15 g of 4-chloro-6,8-bis (p-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine and 20 g of N-methyl-N-benzylethylenediamine are heated together at 140 for 1 hour. The excess amine is then distilled off, the residue is suspended in water, suction filtered and recrystallized from dimethylformamide / water. The 4- [ss- (benzyl-methylamino) -äthylamino] - 6,8-bis- (p-chlorophenyl) -5,6,7,8 tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyramidine of the formula
EMI12.1
melts at 171-172.
Example 16
8 g of 2-methyl-4-chloro-6,8-bis (p-chloropheuyl) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieuo [2,3-d] pyrimide and 30 ml of ß-dimethylaminoethylamine are combined Distilled off for 1 hour, the residue triturated with water, suction filtered and recrystallized from ethanol / water. The 2-methyl-4- (ss-dimethylaminoethylamino) - 6,8-bis (p-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno- [2,3-d] pyrimidine thus obtained the formula
EMI12.2
melts at 2022030.
The 2-methyl-4-chloro-6,8-bis (p-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro [1] -benzothieno [2,3-d] pyAmidine used as the starting material can be prepared as follows will:
31.8 g of 3,5-bis (p-chlorophenyl) -cyclohexanone, 8.4 g of cyanoacetamide and 3.2 g of sulfur are suspended in 80 ml of ethanol and then 10 ml of morpholine are added dropwise. After stirring for 4 hours at 40-50, everything is in solution. On cooling, the 2-amino-3-carbamyl-5,7-bis (p-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophene crystallizes out. It is suction filtered and recrystallized from ethanol, F. 223-2240.
26 g of this compound are suspended in 250 ml of chloroform and 15 g of acetyl chloride are added dropwise, everything dissolving with an exothermic reaction.
After heating under reflux for 3 hours, the mixture is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from ethanol. The 2- (acetylamino) -3-carbamyl-5,7-bis- (p -chlorophenyl (-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] thiophene melts at 162-164.
20 g of this mixture are heated under a nitrogen atmosphere in 200 ml of glycerol for 4 hours at 1800, then cooled and diluted with water. The resulting 2-methyl-4-hydroxy-6, 8-bis (p-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothienot2,3-d] pyrimidine melts after recrystallization from ethanol at 305- 3080.
17 g of 2-methyl-4-hydroxy-6,8-bis (p-chloropheuyl) -5,6,7,8-tetrahydro- [l] benzothieno [2,3-d] pyrimidine are suspended in 100 ml of phosphorus oxychloride, Add 3 g of triethylamine and reflux for 2 hours. The excess phosphorus oxychloride is distilled off, the residue is taken up in methylene chloride and this solution is stirred into ammoniacal ice water. The organic phase is separated off, dried and evaporated. Recrystallization from ethanol / water gives 2-methyl-4-chloro-6,8-bis (p-chloropheny1) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d ] pyrimidine from F. 168-170.
Example 17
In a manner analogous to that described in the above compounds, 4- (fl-Methylaminoäthylamino) -6, 8-bis (p-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3- d] pyrimidine hydrochloride, F. 178-182 ", and the 5- [N- (ss-dimethylaminoethyl) -methylamono] 6,8-bis- (p-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydro- Obtained [ljbenzothieno [2,3-d] pyrimidine, m.p. 150-153.