DE1468261A1 - Alpha- [indenyl- (3)] - lower alkanoic acids and process for their preparation - Google Patents

Alpha- [indenyl- (3)] - lower alkanoic acids and process for their preparation

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DE1468261A1
DE1468261A1 DE19631468261 DE1468261A DE1468261A1 DE 1468261 A1 DE1468261 A1 DE 1468261A1 DE 19631468261 DE19631468261 DE 19631468261 DE 1468261 A DE1468261 A DE 1468261A DE 1468261 A1 DE1468261 A1 DE 1468261A1
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ether
ethyl
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Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER MORFDR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER MORF

PatentanwältePatent attorneys

8 München 27, Pienzenauerstraße 28 Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München 8 Munich 27, Pienzenauerstraße 28 Telephone 483225 and 486415 Telegrams: Chemindus Munich

11. Juli 1968 8763 / M 57 035July 11, 1968 8763 / M 57 035

P 14 68 261. 2 Neue BeschreibungP 14 68 261. 2 New description

MERCK ft COY, INCORPORATED Rahway, New Jersey, V.St.A,MERCK ft COY, INCORPORATED Rahway, New Jersey, V.St.A,

a-^ndenyl-(3X^-niedrigalkansäuren und Verfahren zua- ^ ndenyl- (3X ^ -lower alkanoic acids and method to

ihrer Herstellungtheir manufacture

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind a-/lndenyl-(3ji7-niedrigalkansäuren der allgemeinen FormelThe present invention relates to a- / indenyl- (3ji7-lower alkanoic acids of the general formula

-CH-COOH-CH-COOH

-R2 -R 2

in welcher bedeuten:in which mean:

Rj gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, Rg Wasserstoff oder Alkyl» R, Wasserstoff oder niedriges Alkyl und R^ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Himethylaraino oder Alkoxy,Rj optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl, Rg hydrogen or alkyl »R, hydrogen or lower alkyl and R ^ hydrogen, halogen, hydroxy, himethylaraino or alkoxy,

und ihre Salze, Aeide und niedrigen Allylester sowie BAD ORIQtNAL IQtIYi/111* i^and their salts, aeides and lower allyl esters as well as BAD ORIQtNAL IQtIYi / 111 * i ^

ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in an sich bekannter Welsea process for the preparation of these compounds, the is characterized in that one is in per se known catfish

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel(a) a compound of the general formula

-CH-COOH -Ro -CH-COOH -Ro

in weloher R2, R, und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einen Alkylester davon mit einem Aldehyd der allgemeinen Formelin which R 2 , R, and R ^ have the meanings given above, or an alkyl ester thereof with an aldehyde of the general formula

in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Salz ansäuert, oder (b) eine Verbindung der allgemeinen Formelin which R 1 has the meaning given above, reacts in an inert solvent in the presence of a strong base and optionally acidifies the salt obtained, or (b) a compound of the general formula

-CH-COOH-CH-COOH

in weloher Rg, R, und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einen Alkyleater davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formelin which Rg, R, and R ^ have the meanings given above have, or an alkyl ester thereof with a compound of the general formula

(R1-CH-P(C6H5J3 (R 1 -CH-P (C 6 H 5 J 3

805811/1 TGi805811/1 TGi

In der R1 die oben angegebene Bedeutung hat« umsetzt« In der erhaltenen Säure eine etwa vorhandene 5-Alkoxygruppe gegebenenfalls In eine 5-Hydroxygruppe Überführt und/oder gegebenenfalls die erhaltene freie Säure in ein anderes Salz, ein Amid oder einen niedrigen Alkylester Überführt.In which R 1 has the meaning given above, "converts" Any 5-alkoxy group present in the acid obtained is optionally converted into a 5-hydroxyl group and / or the free acid obtained is optionally converted into another salt, an amide or a lower alkyl ester.

Die erfindun& getsässen Verbindungen sind zur Behandlung von Entzündungen wertvoll.The compounds according to the invention are for the treatment of Inflammation valuable.

Genaäss einem gesonderten und bestimmten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung auch die Herstellung einer bevorzugten neuen Klasse von Verbindungen« die Insbesondere als antlinflammatorische Mittel wertvoll sind und der Formel entsprechen.Specifically, it concerns a separate and specific aspect The present invention also includes the preparation of a preferred new class of compounds «the in particular are valuable as anti-inflammatory agents and conform to the formula.

in der R1 einen Aryl- oder Heteroarylrest mit zumindest einem funktioneilen Substituenter*., R2 ein Halogene torn oder einen Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Halogenalkyl-, Alkylthio- oder Arylthiorest, R-, einin which R 1 is an aryl or heteroaryl radical with at least one functional substituent *., R 2 is a halogen atom or an alkyl, aralkyl, aryl, heteroaryl, hydroxy, alkoxy, haloalkyl, alkylthio or arylthio radical, Pure

809811/1166809811/1166

Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen niedrigen Alkyl=» Halogen-niedrig-aikyl-, Amino«=, Acylamino-, Dialkylamir.o-, N-Morpholino-, Alkenyl-, Arallcylthio-, Hydroxy- oder All,:=. oxyrest oder zusammen mit R8, einen Methylenrest, R1- eir. Wasserstoff atom oder susansnen mit IU einen Methylenrest., R2J. ein Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Alkylaraino-, Dialkylamino-,· Dialkylaminoalkyl-, Sulfamyl-, Alkylthio-, Mercapto-, Alkylsul-cnyl-,' Arylsulfonyl-, Cyano-, Carboxyl-, Carbalkoxy-, C&rbamiao=, Aryl-, Halogenalkyi-, Alkenyloxy-, Aralkyloxy-, Alkenyl-, ' Aryloxy-, Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxyrest, Rß und 1;...-Viasserstoff atome oder irgendeine der Gruppsn der DsfiKi~.iu:i von Rj^ und M einen Hydroxy-, niedrigen Alkoxy-, substiiu= ierten niedrigen Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Di.£lkyl^..::'.no=·, N-Morpholino-, Hydroxyalkylamino-, Polyhydroxyaikylamino-,^!- alkylaminoalkylamino-oder Amino&lkylaminorest oder die Griippe OMe, in der Ke ein !Cation ist, bedeuten, sowie die 2,3-Dihydroderivate dieser Verbindungen.Hydrogen or fluorine atom or a lower alkyl = "halo-lower-aikyl-, amino" =, acylamino, dialkylamine, N-morpholino, alkenyl, arallcylthio, hydroxy or all,: =. oxyrest or together with R 8 , a methylene radical, R 1 - eir. Hydrogen atom or susansnen with IU a methylene radical., R 2 J. a halogen atom or an alkyl, alkoxy, nitro, amino, acylamino, alkylaraino, dialkylamino, dialkylaminoalkyl, sulfamyl, alkylthio, mercapto -, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, cyano, carboxyl, carbalkoxy, C & rbamiao =, aryl, haloalkyi, alkenyloxy, aralkyloxy, alkenyl, aryloxy, cycloalkyl or cycloalkyloxy radicals, R ß and 1 ; ...- Hydrogen atoms or any of the groups of the DsfiKi ~ .iu: i of Rj ^ and M a hydroxy, lower alkoxy, substituted lower alkoxy, amino, alkylamino, di. £ lkyl ^ .. :: '. no =, N-morpholino, hydroxyalkylamino, polyhydroxyalkylamino, ^! - alkylaminoalkylamino or amino-alkylamino radical or the group OMe, in which Ke is a cation, as well as the 2,3-dihydro derivatives of these compounds .

Die oben beschriebenen Verbindungen und insbesondere diejenigen der bevorzugten Klasse, in der die durch R1 dargestellte Aryl- oder Hsteroarylgruppe zumindest einen :\: ktioneilen Substituenten aufweist und in der die beiden Reste Rg und R^ eine andere Bedeutung als Wasserstoff b£-The compounds described above and in particular those of the preferred class in which the aryl or hsteroaryl group represented by R 1 has at least one part-part substituent and in which the two radicals Rg and R ^ have a meaning other than hydrogen b £ -

BAD ORIGINAL 80 98 11/11^BATH ORIGINAL 80 98 11/11 ^

sitzen, besitzen hochgradige antiinflammatoriäche Wirksamkeit. Sie sind bsi der Behandlung von arthritiscii^n Erkrankungen und Störungen und Hauterkrankungen bzw. -Veränderungen und ähnlichen Zuständen, die auf antii:iflammatorische Kittel ansprechen, aussei'order.tlich wirksam und wertvoll. Sie besitzen ferner einen Grad an antipyretischer Wirksamkeit. Diese Ve besitzen, was ganz besonders viichtig ist, diese gün.~·;:>.£; ^r. Wirksamkeiten mit nur eines kleinen Bruchteil der ulcerogenen Wirkung, die so charakteristisch TU? ül<s ^aistan antiinflanimatorischen Mittel ist. Es wurde göi^uncien, i«,sssit, have a high level of anti-inflammatory effectiveness. They are exceptionally effective and valuable in the treatment of arthritis diseases and disorders and skin diseases or changes and similar conditions that respond to anti-inflammatory gowns. They also have a degree of antipyretic activity. These Ve have, what is particularly important, these green. ~ ·;:>. £; ^ r. Efficacies with only a small fraction of the ulcerogenic effects that are so characteristic of TU? ül <s ^ aistan anti-inflammatory agent is. It was göi ^ uncien, i «, ss

die ulcerogene Wirkung dieser Verbindungen stark he:· -the ulcerogenic effect of these compounds is strong: -

gesetzt und in vielen ?£llan fast vollständig aus* ist. Die Verbindungen können oral in Kapseln oder örtlich oder intravenös angewendet werden. Die Dosierung hängt in jeder. Falle von der speziellen Vereine /~./ und der Art und der Schwere der Infektion ab. Für di^ vorliegenden Verbindungen können zur Behandlung ar thru:.= scher Zustände Dosierungen in der Grössenordriung von 10 ~ 2000 mg je Tag je nach der Wirksamkeit der Verbindung und der Reaktionssensitivität des Patienten verwendet wer?..λ/λ.set and in many? £ llan almost completely off * is. The compounds can be administered orally in capsules or topically or intravenously. The dosage hangs in everyone. Case of the special clubs /~./ and the type and severity of the infection. For di ^ present compounds can be used to treat ar thru:. = shear conditions dosages in the order of magnitude of 10 ~ 2000 mg per day depending on the effectiveness of the compound and the reaction sensitivity of the patient who uses? .. λ / λ.

Die erfindungsgeaäss venisndeten Verbindungen sind ir, α-Stellung einen 1-Aralkyliden« oder I-Eeteroaralkyl^ 3~indenylrest auf-weisende aliphatische Säuran.The erfindungsgeaäss venisndeten compounds are ir, α-position of a 1-aralkylidene "or I-Eeteroaralkyl ^ 3 ~ indenyl facing on-aliphatic Säuran.

8 0 981
BADOWQINAL8 0 981
BADOWQINAL

sind sie Verbindungen der oben angegebenen SOiMiel. Z-* Substituenten in 1-Stellung sind Aralkyliden- oder ICosoroaralkylidengruppen, die sich von aromatischen oder 1νί·«:-·ι·*ο-cyclisch-aromatischen Aldehyden ableiten. In der uivcrjzugten Klasse von Verbindungen, die einen gesonderter. Bereich der Erfindung bilden, tragen diese Aldehyd« l.~~ mindest einen funktionellen Substituenten, vorzugsweise in der p-Stellung. B&r Ausdruck funktioneHer Substituent bedeutet einen anderen Substituenten als ein WasserstoiTfatom oder einen Alkyirest, d.h. einen Substituent«::. dessen Polarität und allgemeiner Charakter die Eiektrcnenverjei= lung in der Aryl- oder Hateroarylgruppe beeinfluss.-, wobei er die Aktivierung einiger Stellungen und/coer die Inaktivierung anderer hervorruft. In der 2-Stellung des Indensrings kann eine Reihe von Substituenten steller., wie bei= spielsweise Alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkoxy, Aryithic^ Nitro, Amino, Dialkylaiaino und dgl., oder die 2-S te llung k^in. unsubstituiert sein, in welchem Falle dann R2 Wasserstoff ist. In der bevorzugten Xlasse, die einen gesonderten Bereich der Erfindung bildet, muss R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben.they are compounds of the SOiMiel given above. Z- * substituents in the 1-position are aralkylidene or ICosoroaralkylidene groups which are derived from aromatic or 1νί · «: - · ι · * ο-cyclic-aromatic aldehydes. In the uivcr j drawn class of compounds, which have a separate. Field of the invention form, this aldehyde "l. ~~ wear least a functional substituent, preferably in the p-position. B & r term functional substituent means a substituent other than a hydrogen atom or an alkyl radical, ie a substituent «. whose polarity and general character influence the eiektrcnenverjei = lung in the aryl or hateroaryl group, whereby it causes the activation of some positions and / or the inactivation of others. In the 2-position of the indene ring, a number of substituents can be substituted, such as, for example, alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, Aryithic ^ nitro, amino, Dialkylaiaino and the like., Or the 2-S te llung k ^ in. be unsubstituted, in which case then R 2 is hydrogen. In the preferred class, which forms a separate scope of the invention, R 2 must have a meaning other than hydrogen.

Da diese Verbindungen aliphatisohe 3-Xndenyl-Saurer. siiid„ muss die 3-Stellung eine aliphatische Sciure seitenkette aufweisen, wobei der Indenylring am α-Konionstoffatom Since these compounds are aliphatic 3-xndenyl acid. and the 3-position must have an aliphatic acid side chain , with the indenyl ring on the α-conionic atom

8098 1 1/1 1668098 1 1/1 166

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del- aliphatischen Säure steht. Normalerweise liegt eine Essigsäure- oder Propionsäureseitenkette vor, doch können auch andere niedrige aliphatische Säureseitenketten vorhanden sein, wie beispielsweise ß,ß,3-Trifluor-a-indenylpropionsäuren, Alkensäuren und höhere Alkansäuren sowie andere aliphatisohe Saui»en, wie beispieleweise CyclopTopancarbons&ure. Aussercöas gehören zum Bereich der Erfindung 3-Indenyiglyoine und N~;-.licyl-3»incenylglycine. In derartigen Verbindungen teilst die BssigsUureseitenkette in der α-Stellung eine Amino- odes» Dialkyiaminogruppe. Sie werden durch Umsetzung von Kycr-oxylaini:.: : dem entsprechenden jj^Endenylglycxylat (aus dem in 3=Ste-.·.-—-■ _: unsubstituierten Inden und Qxalylchiorid und ansohliäss^.i·.:· Veresterung) und Reduktion des Cxims hergestellt. Die ur.iu'::·- stituierte a-Äminogruppe kann mit irgendeinem beliebigen guten Alkylierungsmittel, wie beispielsweise einem Dialkylsulfat oder Alky!halogeniden, alkyliert werden.del-aliphatic acid. Usually one lies Acetic acid or propionic acid side chain before, but can other lower aliphatic acid side chains also present be, for example ß, ß, 3-trifluoro-a-indenylpropionic acids, Alkenoic acids and higher alkanoic acids as well as other aliphatic sauces, such as CyclopTopancarbons & ure. Aussercöas belong to the scope of the invention 3-indenyiglyoine and N ~; -. licyl-3 »incenylglycine. In such compounds the Bssigs Uure side chain shares in the α-position an amino odes »dialkyiamino group. They are made by implementing Kycr-oxylaini:.:: the corresponding jj ^ end-nylglycxylate (from the in 3 = Ste-. · .-—- ■ _: unsubstituted indene and Qxalylchiorid and ansohliäss ^ .i ·.: · Esterification) and reduction of the carbon dioxide. The ur.iu ':: · - substituted α-amino group can be with any arbitrary good alkylating agent such as a dialkyl sulfate or alkyl halides, are alkylated.

Der Benzolring des Indenkerns kann 1-3 Substituenten einer Reihe von Arten tragen, vorzugsweise Alkyl , Alkoxy t Stickstoff- und Schwefelderivate oder verschiedene funktioneile Carbonsäurederivate, wie sie oben aufgezählt und im folgenden weiter besohrj&en werden. Xm Falle der bevorzugten Verbindungen, die einen gesonderten Bereich der vorliegenden Erfindung darstellen, muss ein solcher Substituent vorhanden sein. Vorzugsweise sollte die 5~Steilung des Xndens substi-The benzene ring of the indene nucleus may bear 1-3 substituents a number of ways, preferably alkyl, alkoxy t nitrogen and sulfur derivatives, or various functional carboxylic acid derivatives, such as enumerated above and further below besohrj & en. In the case of the preferred compounds which constitute a separate scope of the present invention, such a substituent must be present. Preferably, the 5- pitch of the end should be substi-

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80981 1/1 16680981 1/1 166

tuiert sein. Nioht nur die freien Säuren, sondern auoh die Ester, Amide und Salze derselben gehören zum Bereioh der Erfindung.be tuated. Not only the free acids, but also those Esters, amides and salts thereof belong to the range of Invention.

Bei der Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen ist das Ausgangsmaterial eine ß-Arylpropionsäure. Diese wird genäss dem in dem nachfolgenden Schema I gezeigten Schema hergestellt. Bs sei bemerkt, dass R^, Re und Rg in diesem Schema keine so weite Definition besitzen wie bei der Definition der erfindungsgemässen Verbindungen. Der Orund hierfür ist, dass es sehr leicht 1st, eine grosse Zahl dieser anders substituierten Indene aus den Nltroindenen herzustellen. Bei der in dem Schema I beschriebenen Herstellung können verschiedene alternative Wege angewendet werden. So kann ein substituierter Benzaldehyd mit einem substituierten Essigsäure« ester in einer Claisen-Reaktion oder mit einem α-Ka logenpropionsSureester in einer Reformatsky-Reaktlon kondensiert; werden. Der erhaltene ungesättigte Ester wird reduziert und hydrolysiert, um das Benzylpropionsäure-Ausgangsmaterial zu ergeben. Alternativ liefert ein substituierter Malonsäure» ester in einer typischen Malonester-Synthese und durch saure Hydrolyse des erhaltenen substituierten Esters die Benzylpropionsäure direkt.' Die letztere Methode ist für Nltro- und Alkylthlosubstituenten am Benzolring besonders zu bevorzugen.In the preparation of the compounds according to the invention is the starting material is a ß-arylpropionic acid. This will according to the scheme shown in Scheme I below manufactured. Bs it should be noted that R ^, Re and Rg in this Scheme do not have as broad a definition as in the definition of the compounds according to the invention. The reason for this is that it is very easy to have a large number of these to produce differently substituted indenes from the nitroindenes. Various alternative routes can be used in the preparation described in Scheme I. So can a substituted benzaldehyde condensed with a substituted acetic acid ester in a Claisen reaction or with an α-kalogopropionic acid ester in a Reformatsky reaction; will. The resulting unsaturated ester is reduced and hydrolyzed to give the benzyl propionic acid starting material to surrender. Alternatively, a substituted malonic acid ester delivers in a typical malonic ester synthesis and through acidic Hydrolysis of the substituted ester obtained, the benzylpropionic acid directly. The latter method is for Nltro- and alkylthlo substituents on the benzene ring are particularly preferable.

BAD ORIGINAL 'BATH ORIGINAL '

8098 1 1/11668098 1 1/1166

So h β m a I So h β m a I

Herstellung von B-Arylproplonsäure-AusgangsmateriallenManufacture of B-aryl proponic acid starting materials

+ X-CK-COOE+ X-CK-COOE

-CH2-CH-COOE-CH 2 -CH-COOE

(5)(5)

^CH-CH-COOE^ CH-CH-COOE

OHOH

IIIIII

-CH-C-COOE- CH-C-COOE

-CH2-CH-COOH-CH 2 -CH-COOH

VI (7)VI (7)

-CH2X-CH 2 X

VII 809611/1166VII 809611/1166

R2 (6)R 2 (6)

CH(COQB)0 —— CH (COQB) 0 ——

-CH2-C(COOE)2 -CH 2 -C (COOE) 2

VIII - 9 -VIII - 9 - IXIX

BedeutungenMeanings

X m Halogen, gewöhnlioh Cl oder Br £ a verestemde Gruppe, gewöhnlich Methyl, Äthyl oder Benzyl Rg « H, Alkyl, halogenlertes Alkyl, Aralkyl, Aryl oderX m halogen, usually Cl or Br £ a esterifying group, usually methyl, ethyl or benzyl Rg «H, alkyl, halogenated alkyl, aralkyl, aryl or

Heteroaryl
R2^, R5 und R^Heteroaryl
R 2 ^, R 5 and R ^

<· H, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Halogenalkyl, und dgl., wie auf Seite 2-3 definiert, wobei mindestens einer dieser Reste eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat.<· H, alkyl, alkoxy, nitro, alkylthio, alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, haloalkyl, and the like. As defined on page 2-3, at least one of these radicals being a has a different meaning than hydrogen.

ReagentienReagents

(1) Zinkstaub in wasserfreiem inertem Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol und Äther(1) zinc dust in anhydrous inert solvent such as for example benzene and ether

(2) KHSO2. oder p-ToluolsulfonsHure(2) KHSO 2 . or p-toluenesulfonic acid

(;}) NaOCgHc in wasserfreiem Äthanol bei Zimmertemperatur(;}) NaOCgHc in anhydrous ethanol at room temperature

(4) Hg, Palladiumkohle, 2,8 at (40 psi), Zimmertemperatur(4) Hg, palladium-carbon, 2.8 at (40 psi), room temperature

(5) NaOH in wässrigem Alkohol bei 20 - 100 9C(5) NaOH in aqueous alcohol at 20-100 9 C

(6) NaOCgHe oder irgendeine andere starke Base, wie bei» apielsweise NaH oder X-terfc ,-tutylat(6) NaOCgHe or any other strong base, as in " For example NaH or X-terfc, -tutylate

(7) Säure(7) acid

- 10 -- 10 -

BAD ORfGINAL 809811/1166BAD ORfGINAL 809811/1166

Schema IIScheme II

Herstellung von in α-Stellung durch einen 1-substituierten Methylenyl-3-indenylrest substituierten allphatlsohen Säuren Production of aliphatic acids substituted in the α-position by a 1-substituted methylenyl-3-indenyl radical

ΧΣΖΧΣΖ

O (6) \ R1-C-HO (6) \ R 1 -CH

BAD ORIGINAL 809811/1166BATH ORIGINAL 809811/1166

{ xxv { xxv

- 11 -- 11 -

-CH-CH

CHCOOECHCOOE

(8)(8th)

CH-COOECH COOE

XIVXIV

12 -12 -

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL BedeuttaigenSignificant

X, E, Rg, R^, Re wie in Soheraa IX, E, Rg, R ^, Re as in Soheraa I.

R, » H, niedriges Alkyl, halogeniertes niedriges Alkyl R1 » Aryl oder HeteroarylR, »H, lower alkyl, halogenated lower alkyl R 1 » aryl or heteroaryl

ReagentienReagents

(1) Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung eines Lewis-Säure-Katalysators (vgl. Organic Reactions, Band II, Seite 150)(1) Friedel-Crafts reaction using a Lewis acid catalyst (see Organic Reactions, Volume II, Page 150)

(2) Wärme mit Polyphosphorsäure(2) heat with polyphosphoric acid

(3) Reformatsky-Reaktion: Zn in inertem Lösungsmittel, Wärme(3) Reformatsky reaction: Zn in an inert solvent, heat

(4) p-Toluolsulfonsäure und CaCl2 oder J2 bei 200 °C(4) p-Toluenesulfonic acid and CaCl 2 or I 2 at 200 ° C

(5) Wittig-Reaktion unter Verwendung von (CgHc)5PeC=COOE,(5) Wittig reaction using (CgHc) 5 PeC = COOE,

• R2 • R 2

20 - 80 °C in Äther oder Benzol20 - 80 ° C in ether or benzene

(6) Reaktion mit einem Aldehyd oder Keton unter Verwendung einer starken Base als Katalysator (Kaliusn=tert. butylat oder irgendein Alkylat, NaOK, KOK, NaNK2 und dgl·), erforderlichenfalls Erwärmen zur Bildung des Carbanlons in Lösungsmitteln, wie flüssigem Ammoniak, Dimethylformamid, 1,2-Dimethoxyäthan, Pyrldin und wässrigem Alkohol(6) Reaction with an aldehyde or ketone using a strong base as a catalyst (Kaliusn = tert.butylate or any alkylate, NaOK, KOK, NaNK 2 and the like), if necessary, heating to form the carbanlone in solvents such as liquid ammonia, Dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane, pyrldine and aqueous alcohol

(7) Brom, 00C, Tetrachlorkohlenstoff und dann ct-Collidin, 120 - 175 0C(7) bromine, 0 0 C, carbon tetrachloride and then ct-collidine, 120-175 0 C.

(8) 20 - 80 eC, R1-CH-P(Ph),, Äther oder Benzol als Lösungsmittel(8) 20 - 80 e C, R 1 -CH-P (Ph) ,, ether or benzene as solvent

809811/1166809811/1166

AH Ί46826Ί AH Ί46826Ί

Bei der Herstellung.der erfindungsgemässen Verbindungen Ibt» wieder eine Reihe von Wegen möglich, wie dies in dem vorstehenden Schema II gezeigt ist. Die erste Stufe besteht in dem Ringschluss der ß-Ary!propionsäure unter Bildung eines Indanons; dieser Ringschluss kann duroh eine Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung eines Lewis-Säure-Katalysators (vgl· Organic Reactions* Band II, Seite I30) oder durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure durchgeführt werden« Das Indanon kann mit einem a-Halogenester in einer Reformatsky-Reaktion kondensiert werden^, um die allphatlsche Säurenebenkette duroh Anlagerung an die Carbonylgruppe einzuführen 0 Diese Einführung kann jedoch auch durch Anwendung einsr Wittig-Reaktion vorgenommen werden, in welcher das Reagens ein Gt-Triphenylphosphlnylester ist, ein Reagens, das das Carbonyl durch eine Doppelblndung zu einem Kohlenstoffatom ersetzte Die Verbindung wird dann sofort zu dem laden umgelagert · Wenn der Weg der Reformataky-Reaktion angewendet wird, so muss das als Zwischenprodukt auftretende 3~Hydroxy-3-sMurederlvat, bei welchem die Säure eint aliphatlsche Säure ist, zu dem Inden dehydratlsiert wurden. Die Einführung des Inständigen Substituenten wird wieder auf einem von äwei Wegen durchgeführt« Der erste Weg besteht in der direkten Umsetzung des Indene mit eiern Aldehyd mit den definierten Strukturmerkmalen unter Verwendung einer starken Base als Katalysator und Erwärmen, falls es erforderlich 1st,In the preparation of the compounds according to the invention, a number of routes are again possible, as shown in Scheme II above. The first stage consists in the ring closure of the ß-ary! Propionic acid with the formation of an indanone; this ring closure can be carried out by means of a Friedel-Crafts reaction using a Lewis acid catalyst (cf. Organic Reactions * Volume II, page I30) or by heating with polyphosphoric acid. Reaction can be condensed ^ in order to introduce the allphatlsche acid side chain by addition to the carbonyl group 0 This introduction can also be made by using a Wittig reaction, in which the reagent is a Gt-triphenylphosphonyl ester, a reagent which the carbonyl through a double bond One carbon atom is replaced The compound is then immediately rearranged to the store.If the route of the Reformataky reaction is used, the intermediate 3-hydroxy-3-Murederlvate, in which the acid is an aliphatic acid, must be dehydrated to the indene became. The introduction of the internal substituent is again carried out in one of two ways. The first way consists in the direct reaction of the indene with an aldehyde with the defined structural features using a strong base as a catalyst and heating, if necessary,

- Ik -- Ik -

809811/1166 BAD ORIGINAL809811/1166 ORIGINAL BATHROOM

um das Carbanion zu bilden. Verschiedenste andere Basen, wie beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumaniid, quaternäre Ammoniumhydroxyde und dgl., können verwendet werden. Die Reaktion kann in einer Reihe von Lösungsmitteln, wie beispielsweise polaren Lösungsmitteln, wie Dlmethoxyäthan, wässriges Methanol, Pyridin, flüssiges Ammoniak, Dimethylformamid und dgl., oder auch in nichtpolaren Lösungsmitteln, wie beispielsweise Benzol und dgl., durchgeführt werden. Alternativ kann ein Indanon bromiert werden, und dann Bromwasserstoff unter Bildung eines Indenons abgespalten werden, wie es in der Literatur beschrieben ist, und das Indenonoarbonyl kann durch den Substituenten unter Verwendung der a-Triphenylphosphiny!verbindung der gewünsohtp Struktur ersetzt werden. Diese Reaktionen sind alle in dem Schema II gezeigt. Es sei bemerkt, dass E in der 3. Stufe und in der 5. Stufe eine niedrige Alkoxygruppe ist und so einen niedrigen Alkylester der gewUnsohten Verbindung bildet. Dieser kann dann unter Bildung der freien Säurai hydrolysiert werden, aus denen die Salze, andere Ester und die Amide erhalten werden können. Die Stufen 6, 7 und 8 des Schemas II können auch ausgeführt werden, wenn E Wasserstoff 1st.to form the carbanion. Various other bases, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium aniide, quaternary ammonium hydroxides and the like can be used will. The reaction can be carried out in a number of solvents, such as polar solvents such as di-methoxyethane, aqueous methanol, pyridine, liquid ammonia, Dimethylformamide and the like. Or in non-polar solvents such as benzene and the like. Performed will. Alternatively, an indanone can be brominated, and then hydrogen bromide can be split off to form an indenone as described in the literature, and the indenonoarbonyl can be substituted by using the a-triphenylphosphiny! compound of the desired structure be replaced. These reactions are all in Scheme II shown. It should be noted that E in the 3rd stage and in the 5th stage is a lower alkoxy group and thus forms a lower alkyl ester of the usual compound. This can then hydrolyzed to form the free acids from which the salts, other esters and the amides can be obtained. Steps 6, 7 and 8 of Scheme II can also be carried out when E is hydrogen.

Bei der Einführung des 1-ständigen Substituenten naoh irgendeiner der in dem Schema II beschriebenen Methoden kann irgendein beliebiger Aryl- oder Heteroarylaldehyd entweder direkt in derIn the introduction of the 1-position substituent according to any of the methods described in Scheme II, any any aryl or heteroaryl aldehyde either directly in the

- 15 -- 15 -

BADORtQINALBADORtQINAL

. 8 ° 94ί ■},& AftB '. 8 ° 9 4ί ■}, & AftB '

1.4681,468

basenkatalysierten Kondensation oder in Form seines Wittig-Reagens bei dem anderen Weg verwendet werden. Verwendbare Aldehyde sind Benzaldehyd und substituierte Benzaldehyde, wie beispielsweise 4-Chlorbenzaldehyd, 2-Chlorbenzaldehyd, 4-Broinbenzaldehyd, 2,4-Dichlor- oder -Dlbroinbenzaldehyd, 4-Methylthiobenzaldehyd, 4-Methyl~, -Äthyl-, -Propyl-, -Isopropyl°, -Butyl- oder -tert.-Butylbenzaldehyd, 4—Fluorbenzaldehyd, 4-Trifluormethylbenzaldehyd, 3-Trifluormethylbenzaldehyd, 4-Diraethylsulfamylbenzaldehyd, 4-Methylsulfamylbenzaldehyd, 2-Nitro-4"Chlorbenzaldehyd, 2-Methoxy=4-dichlorbensaldehyd, 2-Nitro-4»methylbenzaldehyd, 2-Nitro-4-fluorbenzaldehyd, 2-Nitro°4«=methoxybenzaldehyd, p-Anisaldehyd, Salioylaldehyd, Vanilinr p-TerephthalaldehydsSurearaide (z.B. die Methyl-, Dimethyl=, Methyläthyl- und Diäthylaraide), Pyridin°2-, -5- und -4-aldehyd, Thiophen°2- oder -J-aldehyd, • Pyrazinaldehyd, Pyrrol-2-aldehyd, Furfural, ^jrimidin^^ aldehyd, α- und ß-Naphthaldehyd, B3nzothiazol-2«=aldehyd, ^-Nitrothiophen-2-aldehyd, j5-=Nitrothiophen-2-al<2ehyd, Furyl-2-aldehyd, 1 -Methylpyrrol-2-aldehyd, Thiazol-^raldeiiyd, - -1 — - ■■ Methylpyrazol-5-aldehyd, Oxazol-4-aldehyd, 5-Styryl=6=iithoxyoxasol-2-aldehyd, i-Methylpyridin-4-aldehyd, 2-Äthoxypyran-2-aldehyd, 1-Phenylpyridazin-6-aldehyd, 1-Methylindol-J-aldehyd, S-Chlorbenzo-J-aldehyd, Thionaphthen-3-aldehyd, Benzofuran-5-aldehyd, i-Methylbenzimidazol-2-aldehyd, 7-Azaindol-5-aldehyd, 3-Methylbenzopyran, Chinolin-6-und -8-aldehyd,base-catalyzed condensation or in the form of its Wittig reagent can be used in the other way. Usable aldehydes are benzaldehyde and substituted benzaldehyde, such as 4-chlorobenzaldehyde, 2-chlorobenzaldehyde, 4-bromobenzaldehyde, 2,4-dichloro- or -dlbroinbenzaldehyde, 4-methylthiobenzaldehyde, 4-methyl ~, -ethyl-, -propyl-, - Isopropyl, -butyl- or -tert-butylbenzaldehyde, 4-fluorobenzaldehyde, 4-trifluoromethylbenzaldehyde, 3-trifluoromethylbenzaldehyde, 4-diraethylsulfamylbenzaldehyde, 4-methylsulfamylbenzaldehyde, 2-nitro-4 "chlorobenzaldehyde, 2-methoxy-4" chlorobenzaldehyde, 2-methoxy-4 "chlorobenzaldehyde, -Nitro-4 "methylbenzaldehyde, 2-nitro-4-fluorobenzaldehyde, 2-nitro ° 4" = methoxybenzaldehyde, p-anisaldehyde, salioylaldehyde, vaniline r p-terephthalaldehyde acid acid (e.g. the methyl, dimethyl =, methyl ethyl and diethyl aides), Pyridine ° 2-, -5- and -4-aldehyde, thiophene ° 2- or -J-aldehyde, • pyrazinaldehyde, pyrrole-2-aldehyde, furfural, ^ jrimidine ^^ aldehyde, α- and ß-naphthaldehyde, benzothiazole 2 «= aldehyde, ^ -nitrothiophene-2-aldehyde, j5- = nitrothiophene-2-al <2ehyd, furyl-2-aldehyde, 1-methylpyrrole-2-aldehyde, thiazole ^ raldeiiyd, - -1 - - ■■ methylpyrazole-5-aldehyde, oxazole-4-aldehyde, 5-styryl = 6 = iithoxyoxasol-2-aldehyde, i-methylpyridine-4-aldehyde, 2-ethoxypyran-2-aldehyde, 1-phenylpyridazine-6-aldehyde, 1-methylindole-J-aldehyde, S-chlorobenzo-J-aldehyde, thionaphthene-3-aldehyde, benzofuran-5-aldehyde, i-methylbenzimidazole-2-aldehyde, 7-azaindole-5- aldehyde, 3-methylbenzopyran, quinoline-6-and -8-aldehyde,

16 --16 -

COpy
BAD ORIGINALCOpy
BATH ORIGINAL

80981 1/116680981 1/1166

oohlnolin-4-aldehyd, Chlnoxalln-2-aldehyd, Naphthyridin-2«aldehyd, naoxazol-2-aldehyd und dgl«» Substituenten an den aromatischen Hingen finden sich vorzugsweise in der 4-Stellung.oohlnolin-4-aldehyde, chloroxaln-2-aldehyde, naphthyridine-2-aldehyde, Naoxazol-2-aldehyde and the like «» substituents on the aromatic pendants are preferably found in the 4 position.

e beschriebenen Synthesen führen zwar zu Estern der Säuren gemäss der findung» doch werden einige gewünschte Ester leichter durch Bildung nes einfachen Esters der Endsäure, Hydrolysieren zur freien Säure und ederveresterung erhalten. Die elnfaohen niedrigen Alkyl- oder Benzylter werden gewöhnlich bei den Synthesen der Verbindungen verwendet. dere Ester.sind vom Standpunkt der therapeutischen Verwendbarkeit der rbindungen erwünschter, wie beispielsweise die Methoxymethyl-, Dihylaminoäthyl-, Dlmethylaminoäthyl-, Dimethylaminopropyl-, Diäthylilnopropyl-, N-Pyrollidinyläthyl-, N-Piperldinyläthyl-, N-Pyrollidinylthyl-, N-Methyl-2-pyrollidinylmethyl-, N-Morpholinyläthyl-, N-Äthylpiperidinyläthyl-, 4-Methyl"l-plperazinyläthyl-, Methoxyäthoxyäthylid dgl. -ester. Diese werden meistens aus dem entsprechenden Alkohol id der Indenylsäure hergestellt.e syntheses described lead to esters of the acids according to the discovery »but some desired esters become easier through formation nes simple ester of the final acid, hydrolysis to the free acid and ester esterification obtained. The equal lower alkyl or benzyl ter are commonly used in the synthesis of the compounds. their esters. are from the standpoint of therapeutic utility the bonds more desirable, such as methoxymethyl, dihylaminoethyl, Dlmethylaminoäthyl-, Dimethylaminopropyl-, Diethylilnopropyl-, N-pyrollidinylethyl, N-piperldinylethyl, N-pyrollidinylthyl, N-methyl-2-pyrollidinylmethyl, N-morpholinylethyl, N-ethylpiperidinylethyl, 4-methyl "l-plperazinylethyl, methoxyethoxyethylide like esters. These are usually made from the corresponding alcohol indenylic acid.

irgestellt wurden beispielsweise ./r»p°Methylthiobenzylidenyl<"5~methoxy»For example, ./rp°Methylthiobenzylidenyl<"5~methoxy »

»methyl«(3^indenyJL^essigsäure (P -· I95-I96 °C)i ^T°p-Chlorbenzylide-"Methyl" (3 ^ indenyJL ^ acetic acid (P - I95-196 ° C) i ^ T ° p-chlorobenzylide-

(p s 174-I76 WC, 2ers.;j(ps 174-176 W C, 2ers.; j

(P - 202-204 0C)J(P - 202-204 0 C) J.

? « 159=160 0C) j ^T-p»Chlorbenzylidonyl-5-methoxy-indenyl~(3X7-essigiure (P=· 194=198 0C, Zers.); /r<=.(Thiazolyl-21-formyliden)-5-methoxy- -methyl=indenyl»(3X7°essigsäure (P » 165-166 °C)s Methyl-^-p-chlor-3nzylidenyl-5»methoxy»2-methyl-indenyl-(5j|7-acetati ^"»(Pyridyl-J1-ormyliden)°5°raethoxy-2-methyl»indenyl-(5j7-essigsäure (P « 200-202 0C);? «159 = 160 0 C) j ^ Tp» chlorobenzylidonyl-5-methoxy-indenyl ~ (3X7-essigiure (P = 194 = 198 0 C, decomp.); /R<=.(thiazolyl-2 1 -formylidene) -5-methoxy- methyl = indenyl (3X7 ° acetic acid (P »165-166 ° C) s methyl - ^ - p-chloro-3nzylidenyl-5» methoxy »2-methyl-indenyl- (5j | 7- acetate (-ormyliden pyridyl J 1) i ^ "" ° 5 ° raethoxy-2-methyl »indenyl (5J7-acetic acid (P" 200-202 0 C);

- 17 -- 17 -

809811/1166 .C0PY 809811/1166. C0PY

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

-(If -Methylpyrrolyl-2 · ~forrayllden) -S^netnoxy^-raethyl- inc"enyl-.(3)7-essigsäure (P m 170-172 °d7; /T-p-Chlorbenzylldenyl-S-fiuor^-methylindenyl-OJ7-ess igsHure (P- 189-I90 0C)j /T=(J1^1 ^'-Trimethoxy« benzyl idenyl)~5-methoxy-2-raethyl-indenyl-(5j7-essigsäure (P - I5I-152 0C) j ^-p-Brombenzylidenyl-5~methoxy°2-methyl -indenyl - (JJ7-eseigeSure (P - 171-172,5 0C).- (I f -Methylpyrrolyl-2 · ~ forrayllden) -S ^ netnoxy ^ -raethyl- inc "enyl -. (3) 7-acetic acid (P m 170-172 ° d7; / Tp-chlorobenzylldenyl-S-fluor ^ - methylindenyl-OJ7-acetic acid (P-189-190 0 C) j / T = (J 1 ^ 1 ^ '- trimethoxy «benzyl idenyl) ~ 5-methoxy-2-raethyl-indenyl- (5j7-acetic acid (P - I5I-152 0 C) j ^ -p-Brombenzylidenyl-5 ~ methoxy ° 2-methyl-indenyl - (JJ7-eseigeSure (P - 171-172.5 0 C).

Die Amide, und zwar sowohl die einfachen Amide als die substituierten Amide, werden in entsprechender Weise aus den Indenylsäuren und den entsprechenden Aminen hergestellt. Therapeutisch besonders wertvoll sind das Morpholid, das Bis-hydroxyäthylamid und dgl«.The amides, both the simple amides and the substituted ones Amides are made in a corresponding manner from the indenyl acids and the corresponding amines produced. Particularly valuable therapeutically are morpholide, bis-hydroxyethylamide and the like «.

In entsprechender Weise werden Salze durch Neutralisation der Indenylsäuren mit Basen oder durch Metathesis anderer Salze erhalten. Besonders wertvoll sind die Metallsalze, wie beispielsweise die Alkali- oder Erdalkalisalze, und die Amine und quaternären Ammoniumsalze, die wasserlöslich sind, doch können für einige Zwecke auch Schwermetallsalze, wie beispielsweise Eisen», Aluminium- und dgl. -salze verwendet werden.In a corresponding manner, salts are obtained by neutralizing the indenyl acids with bases or by metathesis of other salts. The metal salts are particularly valuable, such as the alkali or alkaline earth salts, and the amines and quaternary ammonium salts which are water-soluble, but heavy metal salts such as iron, aluminum and the like salts can also be used for some purposes will.

Wie oben bereits erwähnt, ist es bei der Herstellung vieler Typen der erfindungsgeraässen Verbindungen vorzuziehen, einen Nitrosutastituenten am Benzolring des Indanonkerns zu verwenden und diesen später in den gewünschten Substituenten überzuführen, da auf diesem Weg sehr viele Substituenten erreichbar sind. Diese Arbeitsweise erfolgt durch Reduktion der Nitrogruppe zu einer Aminogruppe und anschliessende Anwendung der Sandmeyer-Heaktion zur Einführung von Chlor, Brom, Cyano oder Xynthat anstelle der Aminogruppe. Die Hydrolyse der Cyanoderivate liefert die Carbonamide und Carbonsäuren; andere Derivate der Carboxygrüppe, wie beispielsweise die Ester, können ansohliessand hergestellt werden. Die Xanthate liefern durch Hydroxyse die Mer» oaptogruppe, die leicht zuAs mentioned above, it is used in the manufacture of many types of According to the invention, preference is given to compounds having a nitro substituent to use on the benzene ring of the indanone nucleus and later in the to convert the desired substituents, as there are very many in this way Substituents are achievable. This procedure is carried out by reducing the nitro group to an amino group and then using it the Sandmeyer-Heaktion for the introduction of chlorine, bromine, cyano or Xynthate instead of the amino group. The hydrolysis of the cyano derivatives supplies the carbonamides and carboxylic acids; other derivatives of the carboxy group, such as the esters, can be prepared using sand. The xanthates provide the mer » oaptogruppe that easy to

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der Sulfonsäure oxydiert oder zu einer Alkylthiogruppe alkyliert werden kann, weloh letztere dann zu einer Alkylsulfonylgruppe oxydiert werden kann. Diese Reaktionen können entweder vor oder naoh der Einführung des 1-ständigen Substituen&en durchgeführt werden.the sulfonic acid oxidizes or to an alkylthio group can be alkylated, which latter can then be oxidized to an alkylsulfonyl group. These reactions can either before or after the introduction of the 1-position substituent & en.

Dafi Verfahren des Schemas II ist besonders vorteilhaft, wenn andere Substituenten als Alkylgruppen sich in der 2-Stellung des Indenringsystems befinden sollen. Substituenten wie beispielsweise Phenyl, Benzyl, Alkoxy, Arylthio, z.B. Phenylthio. Alkylthio, z.B. Methylthio und Äthylthio, und Nitrogruppen werden au besten durch Herstellung des geeigneten Indanons und Ersatz der Ketogruppe durch die gewünschte aliphatische Säureseitenkette hergestellt.The procedure of Scheme II is particularly advantageous, when substituents other than alkyl groups are in the 2 position of the indene ring system. Substituents such as phenyl, benzyl, alkoxy, arylthio, e.g. phenylthio. Alkylthio, e.g. methylthio and ethylthio, and nitro groups are best made by preparing the appropriate indanone and replacing the keto group with the desired aliphatic acid side chain produced.

Viele der in dem Schema II verwendbaren Indanone sind in der Literatur bekannt und sind daher leicht als Ausgangsprodukte für den Rest der Synthese verfügbar* Zu bekannten Verbindungen dieser Art gehören:Many of the indanones useful in Scheme II are known in the literature and are therefore readily available as starting materials for the remainder of the synthesis * Too Known Connections of this type include:

5-Methoxyindanon5-methoxyindanone

6-Methoxyindanon6-methoxyindanone

6-Me thyl -2-benzylindanon6-methyl -2-benzylindanone

5-Hethylindanon5-methylindanone

- 19 -BAD ORIGINAL- 19 -BAD ORIGINAL

. 809811/1166. 809811/1166

5-Methyl-6-methoxyindanon5-methyl-6-methoxyindanone

S-Methyl-T-chlorindanonS-methyl-T-chloroindanone

4-Me thoxy-7 -ohlorindanon4-methoxy-7-halo-indanone 4-Isopropyl-2,7-diniethylindanon4-isopropyl-2,7-diniethylindanone 5-Nitroindanon5-nitroindanone 7-Nitroindanon7-nitroindanone 7-Phenylindanon7-phenylindanone 2-Phenyllndanon2-phenyl nondanone 6,7-Benzolndanon6,7-benzenedanone

5»6»7-Triohlorindanon 5 » 6» 7-triohlorindanone 5-Benzyloxyindanon5-benzyloxyindanone 2-n-Butyllndanon2-n-butyl nondanone 5 -Me thylthi oindanon5 -Me thylthioindanone 5-Hethoxy-7-nitroindanon5-Hethoxy-7-nitroindanone

Öle folgenden Beispiele erläutern die Erfindung» ohne sie zu beschränken.The following examples illustrate the invention without them to restrict.

Beispiel 1example 1

6-Me thoxy-2-me thyllndanon6-methoxy-2-methylndanone

In einen 500 ml Dreihalskolben werden 36,2 g (0,55 Mol) Zinkstaub eingebracht, und ein 250 ml Zugabetriohter wird mit einer Lösung von 80 ml wasserfreiem Benzol, 20 ml36.2 g (0.55 mol) of Zinc dust is introduced, and a 250 ml addition triohter is made with a solution of 80 ml of anhydrous benzene, 20 ml

- 20 -80981 1/1168.- 20 -80981 1/1168.

wasserfreiem Xther, 60 g (0,58 NoI) p-Anisaldehyd und 98 g (0,55 Hol) Äthyl-l-broapropionat beschickt» Etwa . 10 ml der Lösung werden zu des Zinkstaub unter kräftig·« Rühren zugegeben, und das Gemisch wird gelinde erwärmt, bis «in· exotherme Reaktion einsetzt. Die verbleibenden Reagentlen werden tropfenweise in einer solohen Geschwindigkeit zugegeben, dass das Reaktionsgemisch sioh von selbst unter gelinden RUokfluss halt (etwa 30 ~ 35 Minuten) · Haoh beendeter Zugabe wird das Gemisch in ein Wasserbad gebracht und 30 Minuten unter Rückfluss gehalten· Nach Abkühlen auf 0 0C werden unter kräftige» Rühren 250 ml 10£lge Schwefelsäure zugegeben· Die Benzolschioht wird zweimal mit Je 50 ml 5#iger Schwefelsäure extrahiert und zweimal mit Je 50 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen sauren Schichten werden vereinigt und zweimal mit Je 50 ml Xther extrahiert· Die vereinigten Xther- und Benzolextrakte werden Ober Natriumsulfat getrocknetο Durch Verdampfen des Lösungsmittels und Fraktionieren des Rückstands durch eine 6" (15*24 cm) Vlgreux-Kolänne erhält man 89 g (69 £) Xthyl-2°hydroxy-2~(p-methoxyphenyl)-l-methylpropionat vom Kp - 16O-I65 0C (1.5anhydrous Xther, 60 g (0.58 NoI) p-anisaldehyde and 98 g (0.55 Hol) ethyl l-broapropionate charged »Approx. 10 ml of the solution are added to the zinc dust with vigorous stirring, and the mixture is gently warmed until an exothermic reaction sets in. The remaining reagents are added dropwise at a single rate so that the reaction mixture will hold itself under gentle reflux (about 30 ~ 35 minutes). When the addition is complete, the mixture is placed in a water bath and refluxed for 30 minutes. After cooling to 0 0 ° C., while stirring vigorously, 250 ml of 10 μl of sulfuric acid are added. The benzene layer is extracted twice with 50 ml of 5% sulfuric acid each time and washed twice with 50 ml of water each time. The aqueous acidic layers are combined and extracted twice with 50 ml of Xther each time. The combined Xther and benzene extracts are dried over sodium sulfate. 89 g are obtained by evaporating the solvent and fractionating the residue through a 6 "(15 * 24 cm) Vlgreux column (69 £) Xthyl-2 ° hydroxy-2 ~ (p-methoxyphenyl) -l-methyl propionate, bp - I65 16O 0 C (1.5

Nach der in der Literatur beschriebenen Methode wird die obige Verbindung in 6-Methoxjr-2-methylindanon Übergeführt.According to the method described in the literature, the above compound is converted into 6-methoxy-2-methylindanone.

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809811/1166809811/1166

Beispiel 2Example 2 Atnyl-5"BWthoxy~2-ro«thyl-3-indenylacetatAtnyl-5 "BWthoxy ~ 2-ro« ethyl-3-indenyl acetate

Eine Lösung von 13 »4 g 6~Hethoxy-2Haethyllndanon und 21 g Äthylbromacetat In 45 ml Benzol wird Innerhalb von 5 Minuten su 21 g Zinkamalgam (hergestellt nach Org. Syn. Coil. Band 3) In 110 ml Benzol und 40 ml trockenem Äther zugegeben. Einige Jodkristalle werden zugesetzt, um die Reaktion in Gang zu bringen, und das Reaktionagemisch wird unter äusserea Erhitzen bei der Rückflusstemperatur (etwa 67 °C) gehalten· In 3-stUndigeη Intervallen werden 2 Chargen von 10 g Zinkamalgam und' 10 g Bromester zugegeben, und das Gemisch wird anschliessend 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von 30 ml Äthanol und I50 ml Essigsäure wird das Gemisch in 700 ml wässrige Essigsäure (1:1) gegossen* Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden gründlich mit Wasser, mit Ammoniumhydroxyd und mit Wasser gewaschen· Durch Trocknen über Natriumsulfat, Verdampfen des Lösungsmittels im -Vakuum und anschliessend durch Evakuieren bei 80 0C (Badteaperatur) (1-2 ram) erhält man rohes Äthyl-(1-hydroxy-2-methyl--6-■ethoxyindanyl)-acetat (etwa 18 g).A solution of 13.4 g of 6-Hethoxy-2Haethyllndanone and 21 g of ethyl bromoacetate in 45 ml of benzene is added within 5 minutes to 21 g of zinc amalgam (prepared according to Org. Syn. Coil. Volume 3) in 110 ml of benzene and 40 ml of dry ether admitted. Some iodine crystals are added to get the reaction going, and the reaction mixture is kept under external heating at the reflux temperature (about 67 ° C) 2 batches of 10 g zinc amalgam and 10 g bromine ester are added at 3 hour intervals, and the mixture is then refluxed for 8 hours. After adding 30 ml of ethanol and 150 ml of acetic acid, the mixture is poured into 700 ml of aqueous acetic acid (1: 1) * The organic layer is separated off and the aqueous layer is extracted twice with ether. The combined organic layers are thoroughly with water, ammonium hydroxide and washed with water · Drying over sodium sulfate, evaporation of the solvent in -Vacuum, followed by evacuating at 80 0 C (Badteaperatur) (1-2 ram) to obtain crude ethyl ( 1-hydroxy-2-methyl-6- [ethoxyindanyl] acetate (approx. 18 g).

Sin Gemisch aus dem obigen rohen Hydroxyester, 20 g p-Toluol-Sin mixture of the above crude hydroxy ester, 20 g of p-toluene

~ 22 -~ 22 -

809811/1166809811/1166

sulfonsäure-monohydrat und 20 g wasserfreiem Calciumchlorid in 250 ml Toluol wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird filtriert und der feste Bückstand mit Benzol gewaschen. Die vereinigte Benzollösung wird mit Wasser, Natriumbioarbonat und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen wird das rohe Kthyl-5-methoxy~2-methyl-3-indenyl-acetat an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd ohromatographiert#und das Produkt wird mit Petroläther-Kther (Volumen je Volumen 50 - 100 #) in Form eines gelben Öls eluiert (11,8 g; 70£).sulfonic acid monohydrate and 20 g of anhydrous calcium chloride in 250 ml of toluene is refluxed overnight. The solution is filtered and the solid residue is washed with benzene. The combined benzene solution is washed with water, sodium bicarbonate and water and then dried over sodium sulfate. After evaporation the crude Kthyl-5-methoxy is ~ 2-methyl-3-indenyl-acetate to ohromatographiert acid washed alumina # and the product with petroleum ether-Kther (volume per volume 50-100 #) eluted in the form of a yellow oil (11.8 g; 70 lbs).

Beispiel example 33
6-Methoxy2-methylindanon6-methoxy-2-methylindanone

15 g cc-Methyl-ß-(p-methoxyphenyl) -propionsäure werden zu 170 g Polyphosphorsäure bei 50 °C zugegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden bei 85 -'90 0C erhitzt. Der Sirup wird in Eiswasser gegossen« 1/2 Stunde gerührt und dann dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird zweimal mit Wasser und fünfmal mit 5 tigern NaHCO- gewaschen, bis das gesamte saure Material entfernt ist. Die verbleibende neutrale Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen der Lösung erhält man 9,1· g des Indanons in Form eines blassgelben Öle.15 g cc-methyl-.beta. (p-methoxyphenyl) propionic acid are added to 170 g of polyphosphoric acid at 50 ° C, and the mixture is heated for 2 hours at 85 0 C -'90. The syrup is poured into ice water, stirred for 1/2 hour and then extracted three times with ether. The ether solution is washed twice with water and five times with 5 mg NaHCO- until all of the acidic material has been removed. The remaining neutral solution is washed with water and dried over sodium sulfate. Evaporation of the solution gives 9.1 g of the indanone in the form of a pale yellow oil.

0 0 9 8 1 1 / 1 16 60 0 9 8 1 1/1 16 6

Beispiel 4Example 4

α-Methyl-fl-(p-mathylthiophenyl)-propionsäureα-methyl-fl- (p-mathylthiophenyl) propionic acid

Zu einer lösung von 2,3 g (0,1 Mol) Natrium in 100 ml absolutem Alkohol werden 17#4 g (0,1 Mol) Diäthyl-raethylmalonat und 17,3 & (0,1 KoI) p-Methylthiobensylohlorid zugegeben. Das Gemisch wird in einem Wasserbad 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktlonegemlsoh In Wasser gegossen, und die wüssrige Lösung wird sechsmal mit Äther extrahiert und getrocknet. Naoh Eindampfen erhält man das Diäthyl-methyl« p-methylthiobenzyl-malonat. Das Rohprodukt wird dann durch Erhitzen mit einem Überschuss von 4 tigern Natriumhydroxyd in wässrig-äthanolischer Lösung verseift. Die so gebildete Lösung wird eingeengt, zur Entfernung Jeglichen neutralen Materials mit Äther extrahiert und mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Das saure Gemisch wird auf einem Dampfbad 1 Stunde lang erhitzt, abgekühlt und dann mit Äther extrahiert. Duroh Eindampfen der Ätherlösung erhält man die a-Methyl-ß-(p-methylthiophenyl)-propionsäure.To a solution of 2.3 g (0.1 mol) of sodium in 100 ml of absolute alcohol, 17 # 4 g (0.1 mol) of diethyl methylmalonate and 17.3 & (0.1 col) of p-methylthiobensyl chloride are added. The mixture is refluxed in a water bath for 3 hours. The reaction mixture is then poured into water and the aqueous solution is extracted six times with ether and dried. After evaporation, the diethyl methyl «p-methylthiobenzyl malonate is obtained. The crude product is then saponified by heating with an excess of 4 mg sodium hydroxide in aqueous-ethanolic solution. The resulting solution is concentrated, extracted with ether to remove any neutral material, and acidified with dilute sulfuric acid. The acidic mixture is heated on a steam bath for 1 hour, cooled and then extracted with ether. After evaporation of the ether solution, a-methyl-ß- (p-methylthiophenyl) propionic acid is obtained.

Beispiel 5 Äthyl-Vhydroxy-a-methyl^-nitroO-lndariyl-aoetat Example 5 Ethyl-V-hydroxy-α-methyl-1-nitro-O-indariyl-aoetate

Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwen-The procedure of Example 2 is followed using BAD ORIGINAL /ORIGINAL BATHROOM /

- 24 -809811/1166- 24 -809811/1166

Λ 5Λ 5

dung äquivalenter Mengen 2-Methy 1-6-nitroindanon anstelle des 6~Methoxy~2<*inethylindanons. Naoh der Kondensation des Gemische werden 30 ml Äthanol und 50 ml Essigsaure zugegeben« Das Oemleoh wird dann in 700 ml Wasser gegossen. Durch Extraktion mit Äther erhält man das Äthyl-3-hydroxy-2-methyl-5~nitro~3-indanyl*aoetat.formation of equivalent amounts of 2-methyl 1-6-nitroindanone instead des 6 ~ methoxy ~ 2 <* ynethylindanons. After the condensation of the Mixtures are added 30 ml of ethanol and 50 ml of acetic acid « The Oemleoh is then poured into 700 ml of water. Ethyl 3-hydroxy-2-methyl-5-nitro-3-indanyl acetate is obtained by extraction with ether.

Beispiel 6Example 6 Äthyl-S-dimethylamino^-hydroxy-g-methyl^-indanyl-aoetatEthyl-S-dimethylamino ^ -hydroxy-g-methyl ^ -indanyl-aoetate

Eine Lösung von 0,05 Mol Äthyl-J-hydroxy-a-methyl-S-nitro-3-indanyl-aoetat, 0,2 Mol 38 tigern wässrigem Formaldehyd und 2 ml Essigsäure in 100 ml Äthanol wird katalytisch in Gegenwart eines 10 £lgen Palladiumkohle-Katalysators unter 2,8 at (40 lb.psi.) Wasserstoffdruok bei Zimmertemperatur hydriert. Die Lösung wird filtriert, eingedampft und an 300 g Silioagel ohromatographiert. Man erhält so Xthyl-5« d ime thylaaino-3-hydroxy-2-me thyl-3-indanyl -aoe t at ·A solution of 0.05 mol of ethyl-I-hydroxy-a-methyl-S-nitro-3-indanyl-acetate, 0.2 mol of 38 tiger aqueous formaldehyde and 2 ml of acetic acid in 100 ml of ethanol is catalytically in the presence of a 10 lgen palladium-carbon catalyst 2.8 at (40 lb.psi.) Hydrogen pressure at room temperature hydrogenated. The solution is filtered, evaporated and ohromatographed on 300 g of silica gel. This gives ethyl-5 " d ime thylaaino-3-hydroxy-2-methyl-3-indanyl -aoe t at

Beispiel 7Example 7 Äthyl-5-nitro-2Hpethyl~3-indenyl-acetatEthyl 5-nitro-2Hpethyl ~ 3-indenyl acetate

Ein Gemisch von 10 g Äthyl~3-hydroxy-2-methyl-5"nitro-3-indanyl-aoetat, 15 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat undA mixture of 10 g of ethyl 3-hydroxy-2-methyl-5 "nitro-3-indanyl-acetate, 15 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate and

- 25 -BAD ORIGINAL- 25 -BAD ORIGINAL

20 g wasserfreiem Calciumchlorid in 150 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird über Nacht unter Rüokfluss erhitzt. Die heisse Lösung wird filtriert und dann zu 500 ml Wasser zugegeben. Die wässrige Lösung wird mit einem schwachen Überschuss an verdünntem Natriumhydroxyd behandelt und mit Äther extrahiert, Durch Eindampfen der Ätherlösung und Chromatographie des Rohprodukts an 200 g neutralem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äther-Petroläther (Volumen je Volumen 20 - 50 %) als Elutlonsmittel erhält man das Äthyl-5-nitro-2=methyl~ 3-indenyl-aoetat,20 g of anhydrous calcium chloride in 150 ml of 1,2-dimethoxyethane is heated under reflux overnight. The hot solution is filtered and then added to 500 ml of water. The aqueous solution is treated with a weak excess of dilute sodium hydroxide and extracted with ether Evaporation of the ether solution and chromatography of the crude product on 200 g of neutral alumina using ether-petroleum ether (volume per volume of 20 - 50%) as Elutlonsmittel there is obtained the Ethyl-5-nitro-2 = methyl ~ 3-indenyl-aoetat,

Beispiel 8Example 8 1-p-Chlorbenzylidenyl»5«»methoxy''2°methyl»3"indenylessip;3äure1-p-chlorobenzylidenyl "5" "methoxy" 2 ° methyl "3" indenylessip; 3 acid

Zu einer Lösung von 1,35 g Äthyl-(5-methoxy-2=methyl-j$~ indenyl)-acetat in 7,0 ml trockenem Dirnethoxyäthan werden 0,80 g p-Chlorbenzaldehyd und anschliessend 0,635 g Kalium-tert.-butylat unter Eiskühlung und Rühren zugegeben. Naoh Zugabe der Base schlägt die hellgelbe Farbe in eine intensiv purpurne Farbe um. Das Reaktionsgemisoh wird bei j 0 °C 4 Stunden lang gerührt, wobei während dieser Zeit= \ spanne die Farbe naoh hellbraun umschlägt und sich ein unlösliches Kaliumsalz allmählich abscheidet. Das Reak-To a solution of 1.35 g of ethyl- (5-methoxy-2 = methyl-j $ ~ indenyl) acetate in 7.0 ml of dry dirnethoxyethane 0.80 g of p-chlorobenzaldehyde and then 0.635 g Potassium tert-butoxide was added with ice cooling and stirring. After adding the base, the light yellow color changes to an intense purple color. The reaction mixture is at Stirred at 0 ° C for 4 hours, during which time the color changes to a light brown and settles insoluble potassium salt gradually separates out. The Rea-

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BAD ORJGfNALBAD ORJGfNAL

809811/1166809811/1166

tionogeroisoh wird Über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt; es wird eine dioke Paste. Die Ausfällung (sehr feine Teil» ohen) wird abzentrifugiert und mit 2 ml Diinethoxyäthan gewaschen. Der blassgelbe Niederschlag wird in einer kleinen Menge heissem Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die gelbe Festsubstanz wird abfiltriert,;und bei 70 *C ( 1 mm) getrocknet. Es werden so 105 g erhalten. Die rohe Säure wird in 10 ml Methanol unter gelindem Erwärmen gelöst. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird eine erste Fraktion (0,61 g) in Form feiner Nadeln gewonnen. Die Mutterlauge wird im Vakuum auf 5 ml eingeengt, die beim Abkühlen in einem Eisschrank eine zweite Fraktion von C,'5 S liefert. Die vereinigten zwei Fraktionen des Produkts vom F * 153 - 166 °C (es wird angenommen» dass das Produkt mit Methanol solvatisiert ist) werden nooh einmal aus 5 Methanol und dann aus 4 ml Benzol (gelöst unter Erwärmen) + 2 ml Ske lly solve B unikristallisiert. Naoh Abkühlen auf 0 eC werden 440 mg der reinen Säure vom F » I67 - 168 eC in Form hellgelber Prismen erhalten; UV-Absorption: λ mav 2400, 2880 und 3400j E# 628, 450 und 405.tionogeroisoh is stirred overnight at room temperature; it becomes a dioke paste. The precipitate (very fine particles) is centrifuged off and washed with 2 ml of diinethoxyethane. The pale yellow precipitate is dissolved in a small amount of hot water and acidified with dilute hydrochloric acid. The yellow solid is filtered off; and dried at 70 * C (1 mm). 105 g are obtained in this way. The crude acid is dissolved in 10 ml of methanol with gentle heating. After cooling to room temperature, a first fraction (0.61 g) is obtained in the form of fine needles. The mother liquor is concentrated in vacuo to 5 ml, which gives a second fraction of C, '5 S on cooling in an ice cabinet. The combined two fractions of the product from F * 153 - 166 ° C (it is assumed that the product is solvated with methanol) are nooh once from 5 methanol and then from 4 ml benzene (dissolved with warming) + 2 ml Ske lly solve B unicrystallized. NaOH cooled to 0 e C 440 of the pure acid from F "I67 mg - 168 e C obtained as light yellow prisms; UV absorption: λ mav 2400, 2880 and 3400j E # 628, 450 and 405.

Beispiel 9Example 9

1-p-Chlorbenzyliden-5-dimethylamlno-2*methyl-3-'lndenyl1-p-chlorobenzylidene-5-dimethylamino-2 * methyl-3-'indenyl essigsäureacetic acid

BAD OPItQINALBAD OPItQINAL

809811/1166809811/1166

Zu einer Lösung von 2,5 g des Esters von Beispiel 6 in 15 ml 1,2-Dime thoxyäthan werden bei 0°C 1,4 g p-Chlorbenzaldehyd und ansehliessend 1,1 g Kalium-tert.-butylat zugegeben. Das Reaktionsgemisoh wird in einem Eisbad 4 Stunden gehalten und dann 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Oemlsoh wird mit 15 ml Äther verdünnt und das Kaliumsalz abfiltriert. Das Salz wird in JO ml Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure auf pK 6 bis 6,5 neutralisiert. Die ausgefallene rohe Säure wird duroh Filtrieren gewonnen und an einer Silioagelsäule unter Verwertdung von Äther-PetrolKther (Volumen Je Volumen 50-100 %) als Blutionsmittel ohromatögraphiert. Man erhält so reine 1 -p-Chlorbenxyllden-5-dimethylamino-2-inethyl-5-indenyl~ essigBäure. . .1.4 g of p-chlorobenzaldehyde and then 1.1 g of potassium tert-butoxide are added at 0 ° C. to a solution of 2.5 g of the ester from Example 6 in 15 ml of 1,2-dimethoxyethane. The reaction mixture is kept in an ice bath for 4 hours and then left to stand at room temperature for 18 hours. The Oemlsoh is diluted with 15 ml of ether and the potassium salt is filtered off. The salt is dissolved in JO ml of water and neutralized to pH 6 to 6.5 with dilute hydrochloric acid. The precipitated crude acid is obtained by filtration and ohromatographed on a silica gel column using ether-petroleum ether (volume per volume 50-100 %) as a bleeding agent. Pure 1-p-chloroboxylden-5-dimethylamino-2-ynethyl-5-indenyl acetic acid is obtained in this way. . .

Beispiel 10Example 10 i-Benzyllden-S-methoxy^-methyl^-indenylesslgsäurei-Benzyllden-S-methoxy ^ -methyl ^ -indenylesslgsäure

Bine Lösung von 1,98 g (0*009 Hol) 5-Methoxy-2-methyl-> indenylessigsäure vom P -172 9C, erhalten duroh Verseifung des oben beschriebenen entsprechenden Kthyleater«, in 25 ml 1,2-Dime thoxyäthan wird tropfenweise zu einer Suspension von ■- ■ . - ■ ■ ■·■■■■ A . ' ■ - A solution of 1.98 g (0 * 009 Hol) 5-methoxy-2-methyl-> indenyl acetic acid from P -172 9 C, obtained by saponification of the corresponding Kthyleater described above, in 25 ml of 1,2-dimethoxyethane drop by drop to a suspension of ■ - ■. - ■ ■ ■ · ■■■■ A. '■ -

Katriumamid (au· 0,46 g KatrltM) in 250 ml flUesigem Ammoniak »!gegeben. Das Qemiett wird 20 Minuten gerührt und dannSodium amide (made up of 0.46 g of KatrltM) is added to 250 ml of liquid ammonia. The Qemiett is stirred for 20 minutes and then

BADBATH

,; 809811/1161 , · · y,; 809811/1161, · · y

mit einer Lösung von 1,00 g Benzaldehyd in 5 ml 1,2-Dimethoxyäthan versetzt. Naoh 3 Stunden werden 1,24 g Ammoniumohlorid unJansohllessend 10 ml Wasser zugegeben, um das Reaktionsgemieoh zu zersetzen. Das Qeraisoh wird in Wasser gegossen und mit Kther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und liefert so 2,7 g Produkt. Duroh Umkristallisieren aus Äthylacetat-Petroläther erhält man die reine 1-Benzyliden-5-methoxy-2~methyl-3-indenyleseigaäure vom P * 162 - 162,5 °C.mixed with a solution of 1.00 g of benzaldehyde in 5 ml of 1,2-dimethoxyethane. After 3 hours, 1.24 g of ammonium chloride and 10 ml of water are added to to decompose the reaction mixture. The Qeraisoh is in Poured water and extracted with ether. The aqueous phase is acidified with hydrochloric acid and thus gives 2.7 g Product. Duroh recrystallization from ethyl acetate-petroleum ether gives the pure 1-benzylidene-5-methoxy-2- methyl-3-indenyleseigaäure from P * 162 - 162.5 ° C.

Beispiel 11Example 11

1 - (p-Methylbenzyllden) -S-methoxy^-methyl^-lndenyleaslgsäure1 - (p-Methylbenzyldene) -S-methoxy ^ -methyl ^ -lindenyleasylic acid

Man verwendet p-Tolualdehyd anstelle des Benzaldehyde in dem Beispiel 10 und erhält so 1-(p-Methylbenzyliden)»5-methoxy-2-methyl-3-indenyle68igsäure vom P - 17^ - 176 *COne uses p-tolualdehyde instead of the benzaldehyde in Example 10 and thus receives 1- (p-methylbenzylidene) »5-methoxy-2-methyl-3-indenyle68igsäure from P - 17 ^ - 176 * C

Beispiel 12Example 12

5-Methoxy~1 •»oxo«3-indanyX-es8iga&ure5-methoxy ~ 1 • "oxo" 3-indanyX-es8iga & ure

Sin Oemlsoh von 10 g 0- (m-Methoxyphenyl) -glutarsäure in 100 ml PolyphoephorsMure wird unter Rühren 2 Stunden unter Stiok*toff teil 90 - 120 *C erhitzt. Qas Oealsoh wird inSin Oemlsoh of 10 g of 0- (m-methoxyphenyl) -glutaric acid in 100 ml PolyphoephorsMure is added with stirring for 2 hours Stiok * toff heated to 90 - 120 * C. Qas Oealsoh is in

· 89 -89 -

809811/1166809811/1166

1,5 1 Eiswasser unter Rühren gegossen«und die erhaltene Emulsion wird viermal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die Äthereohioht wird mit Wasser gewasohen und über Natriumsulfat getrooknet. Duroh Verdampfen des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstands an einer Silioagelsäule [45^ g (1 Ib)] erhält man 5-Methoxy-1 -oxo-3-indanylessigsäure· Poured 1.5 l of ice water with stirring «and the obtained The emulsion is extracted four times with 200 ml of ether each time. the Äthereohioht is washed with water and over sodium sulfate trooknet. Duroh evaporation of the solvent and chromatography of the residue on a silica gel column [45 ^ g (1 Ib)] gives 5-methoxy-1-oxo-3-indanylacetic acid

Die Säure wird mit methanolisohem Chlorwasserstoff in der üblichen Weise in ihr» Methylester übergeführt.The acid is mixed with methanol-isohem hydrogen chloride in the converted into their »methyl ester in the usual way.

Beispiel 13 1-p-Chlorbenzyliden-5-methoxy»3»indanyl-essigsgureExample 13 1-p-chlorobenzylidene-5-methoxy »3» indanyl acetic acid

Eine Lösung von frisch hergestelltem n~Butyllithiuro (0,1 Hol) in 60 ml Äther wird tropfenweise zu einem Gemisch von 0,1 Hol Triphenyl-p-ohlorbenzylphosphoniumbromid und 500 ml Xther unter Stickstoff zugegeben. Nach 1-»stündigem Rühren bei Zimmertemperatur werden 0,09 Hol des obigen Indanylaoetats in 50 ml Xther zugegeben, und das Gemisoh wird in einer Bombe 2-4 Stunden bei 50 - 80 eC erhitzt. Naoh Abkühlen wird die Lösung filtriert, mit Wasser ge- waschen, über Natriumsulfat getrooknet und zu einem Sirup •ingedampft. Das Rohprodukt wird an 600 g mit Säure ge-A solution of freshly prepared n-butyllithiuro (0.1 Hol) in 60 ml of ether is added dropwise to a mixture of 0.1 Hol of triphenyl-p-chlorobenzylphosphonium bromide and 500 ml of Xther under nitrogen. After 1 »hours of stirring at room temperature 0.09 Get the above Indanylaoetats be added in 50 ml Xther and the Gemisoh is in a bomb for 2-4 hours at 50 - 80 e C is heated. After cooling, the solution is filtered, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to a syrup . The crude product is acidified on 600 g

' "... BADonÄli" ■ \'"... BADonÄli" ■ \

809811/1166809811/1166

vraschenem Aluinlniumoxyd unter Verwendung eines Gemische yon Äther - Petroläther (Volumen je Volumen 20 - 50 %) ale Elutioneralttel ohroraatographiert.Washed aluminum oxide using a mixture of ether and petroleum ether (volume per volume 20-50%) as all elution ages are recorded.

Ouroh Verseifen des obigen Esters mit 0,1 n-Natriumhydroxyd in 90 tigern wässrigem Äthanol bei Zimmertemperatur während 18 Stunden erhält man die entsprechende Säure, 1-p-Chlorbenzyliden-5-methoxy-3-indanyl-eß8ig8aure.Ouroh saponify the above ester with 0.1 N sodium hydroxide in 90 tiger aqueous ethanol at room temperature during The corresponding acid, 1-p-chlorobenzylidene-5-methoxy-3-indanyl-eß8ig8aure, is obtained for 18 hours.

Beispiel 1»Example 1"

1 -(p-Chlorbenzyliden) -»5-hydroxy-2-methyl«'3-lndenylessigsaure1- (p-chlorobenzylidene) - "5-hydroxy-2-methyl" '3-indenyl acetic acid

Ein Oemisch von 0,2 g 1-(p-Chlorbenzyliden)-5-methoxy-2-methyl-3-indenyl-essigsäure und 2,0 g Pyridinhydroohlorid wird unter Stioketoff 30 Minuten bei 170 - 180 0C erhitzt. Das Reaktionsgemisoh wird abgekühlt, in Elswaeser. gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ktherlösung wird einmal mit verdünnter Salzsäure gewaschen und dann mit Natriumbioarbonat extrahiert. Di« Bioarbonatlösung wird angesäuert und wieder m£t Äther extrahiert. Duroh Eindampfen der Ätherlösung und Umkristallisieren der zurückgebliebenen Feetsubstanz aus Caloroform-Petroläther erhält man 1*(p-Chlorbenzyliden}-*>-r*yäroxy-2-methyl-3«»?jidenyl«e8eig8äure vom P - 175 - 17$ *C.-Methoxy-2-methyl-3-indenyl-acetic acid -5 A Oemisch of 0.2 g of 1- (p-chlorobenzylidene) and 2.0 g Pyridinhydroohlorid is under Stioketoff at 170 30 minutes - 180 0 C heated. The reaction mixture is cooled in Elswaeser. poured and extracted with ether. The ether solution is washed once with dilute hydrochloric acid and then extracted with sodium bicarbonate. The bio-carbonate solution is acidified and extracted again with ether. Duroh evaporation of the ethereal solution and recrystallization of the remaining fine substance from caloroform petroleum ether gives 1 * (p-chlorobenzylidene} - *> - r * yaroxy-2-methyl-3 «»? Jidenyl «e8ig8 acid from P - 175 - 17 $ * C .

BAD OR^At0 ,,m 809811/1166BAD OR ^ At 0 ,, m 809811/1166

Beispiel 15Example 15

α-(5-Methoxy~2-methyl-3- Indenyl)«propionsäureα- (5-Methoxy ~ 2-methyl-3-indenyl) «propionic acid

Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 2, verwendet jedoch anstelle des dort verwendeten Äthylbromacetats Äquivalente Mengen Äthyl-a-brompropionat · Man erhält so Äthyl-a- (1 -hydroxy~6-methoxy*2-nethyl~l -indanyl) -propionat, das anschllessend In der gleichen Weise zum Äthyl-α-(5-methoxy-2-methyl-3-lndenyl)-propionat dehydratislert wird· Das UV-Spektrum des Produkts zeigt 'Xn^1x 2210, 2610» 2930 und 3040 Ä, Q* 709* 221, 115 und 107·The procedure of Example 2 is followed, but instead of the ethyl bromoacetate used there, equivalent amounts of ethyl a-bromopropionate are used , which is then dehydrated in the same way to ethyl α- (5-methoxy-2-methyl-3-indenyl) propionate. The UV spectrum of the product shows ' X n ^ 1x 2210, 2610 »2930 and 3040 Å , Q * 709 * 221, 115 and 107

Der obige Ester wird zur a-(5-Methoxy-2-methyl-35-indenyl)-propionsäure verseift; UV-Absorpt 3040 Ä, E# 795. 301, 132 und 128,The above ester is saponified to give α- (5-methoxy-2-methyl-35-indenyl) propionic acid; UV absorpt 3040 Ä, E # 795. 301, 132 and 128,

propionsäure verseift; UV-Absorption:/t max 2210, 2625, 2930,propionic acid saponified; UV absorption: / t max 2210, 2625, 2930,

Beispiel 16Example 16

-r5-m^- r 5-m ^

Zu 1,0 g a-(5-Methoxy-2-methyl-3-indenyl)-propionsÄure inTo 1.0 g of a- (5-methoxy-2-methyl-3-indenyl) propionic acid in

4,5 ecm Über Calciumhydoxyd getrocknetem Dimethoxyäthan werden4.5 ecm of dimethoxyethane dried over calcium hydroxide bei 0 0C 0,572 g (0,004 Mol) p-Chlorbenzaldehyd und anschlies^at 0 0 C 0.572 g (0.004 mol) p-chlorobenzaldehyde and then ^

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BAD ORIGINAL
8098 1 1 / 1 1fifiBATH ORIGINAL
8098 1 1/1 1fifi

send 0,46 g Kalium-tert.-butylat zugegeben. Es wird eine sofort auftretende Purpurfarbe beobaohtet. Das Gemisch wird bei dieser Temperatur 5 1/2 Stunden gehalten und dann bei Zimmertemperatur 2 Tage lang stehengelassen.send 0.46 g of potassium tert-butoxide added. It will be a immediately appearing purple color observed. The mixture is kept at this temperature for 5 1/2 hours and then at Let stand room temperature for 2 days.

Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit 2,5 η-HGl angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird dann mit einer 5 zeigen Natrlumoarbonatlösung extrahiert. Die Carbonatlösung wird filtriert, dann mit 2,5 η-KCl angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Die Xtherlösung wird mit Wasser gewasohen und über.Natriumsulfat getrocknet. Dann wird die Ätherlösung filtriert und in ein gelbes Ol übergeführt, und das gelbe öl wird durch ^ 1/2 stündiges Erhitzen unter Rückfluss mit 150 com wasserfreiem Methanol und 5 com konzentrierter Schwefelsäure in den Methylester übergeführt. Die Methanollösung wird auf 20 ecm eingeengt und in Xther und Wasser gegossen. Die Ätherschicht wird mit Wasser, Bioarbonat- und Carbonatlösungen und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird filtriert und mit 10 g Silloagel versetzt. Das Gemisch wird auf einem Drehverdampfer zur Trockne eingeengt. Diese Festsubstanz wird auf eine SUuIe mit 200 g Silicagel aufgebracht und mit Benzol/Chloroform (1 : 1) eluiert. Jede Fraktion beträgt etwa 80 ecm. Die Fraktion 16-25 liefert 250 mg reinen Methylester in Form eines gelben Öls. Ausbaute 250~260mg·The reaction mixture is poured into water, with 2.5 η-HGl acidified and extracted with ether. The ether solution is then extracted with a 5% sodium carbonate solution. The carbonate solution is filtered, then acidified with 2.5 η-KCl and extracted with ethyl ether. The Xther solution will Washed with water and dried over sodium sulfate. Then the ethereal solution is filtered and converted into a yellow oil, and the yellow oil is through ^ 1/2 hour Heat to reflux with 150 com anhydrous methanol and 5 com concentrated sulfuric acid converted into the methyl ester. The methanol solution is concentrated to 20 ecm and poured into Xther and water. The ether layer is washed with water, bio-carbonate and carbonate solutions and with water and dried over sodium sulfate. The solution will be filtered and treated with 10 g of Silloagel. The mixture is concentrated to dryness on a rotary evaporator. This solid substance is applied to a SUuIe with 200 g of silica gel and eluted with benzene / chloroform (1: 1). Each fraction is about 80 ecm. Fraction 16-25 provides 250 mg pure methyl ester in the form of a yellow oil. Expanded 250 ~ 260mg ·

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eines gelben Öls. Qualitative UV-Prüfung: λ ^x 3410, 2875, 2380 Ä;of a yellow oil. Qualitative UV testing: λ ^ x 3410, 2875, 2380 Å;

Zu diesem Ol in 3,9 com Äthanol werden 0,3 ecm 11,7 η-NaOH und 0,3 ecm Wasser zugegeben, und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang gerührt. Das Verseifungsgemisch liefert 235 nig <x-(1-p-Chlorbensyliden-5-niethoxy-2-methyl-3-indenyl)-propionsäure in Form einer gelben Pestsubstanz. UV-AbsorptiontA.mav 2410, 2880 und 3440 &$ Eg 542, 509 und 370; F. - 70 0C.0.3 ecm of 11.7 η-NaOH and 0.3 ecm of water are added to this oil in 3.9 com ethanol, and the mixture is stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 18 hours. The saponification mixture gives 235 nig <x- (1-p-chlorobensylidene-5-niethoxy-2-methyl-3-indenyl) propionic acid in the form of a yellow pest substance. UV absorption tA. mav 2410, 2880 and 3440 & $ Eg 542, 509 and 370; F. - 70 0 C.

Analyses Cg.Analyzes Cg. )H18C1O3) H 18 C1O 3 H 5,H 5, 3030th Cl 10,Cl 10, 3737 Berechnet:Calculated: C 70,27C 70.27 5,5, 6161 10,10, 6868 Gefunden:Found: 69,5669.56 Beispiel 17Example 17

a-[i -(p-Methylthiobenzyliden) -2=raethyl-5-methoxy-3-indenyl3-propionsfiure a- [i - (p-Methylthiobenzylidene) -2 = raethyl-5-methoxy-3-indenyl-3-propionic acid

Zu einer Lösung von 0,5 g (0,00192 Mol) Äthyl-α-(2~inethyl-5Hnethoxy-3-indenyl) -propionsäure und 0,595 S (0,0039 Mol) p-Methylthiobenzaldehyd in 3 ml wasserfreiem Pyridin werden 1,63 g einer 40 #igen Lösung von Benzyltriraethylam5;oniujiihydroxyd (Triton-B) in Methanol zugegeben. Die erhalteneTo a solution of 0.5 g (0.00192 mol) of ethyl-α- (2-ynethyl-5-methoxy-3-indenyl) propionic acid and 0.595 S (0.0039 mol) of p-methylthiobenzaldehyde in 3 ml of anhydrous pyridine 1.63 g of a 40% solution of benzyltriraethylamine; oniujiihydroxyd (Triton-B) in methanol added. The received

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BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

809811/1166809811/1166

purpurrote Lösung wird unter Rühren bei Zimxertemperatur über Nacht stehengelassen.purple solution is left to stand overnight at Zimxertemperature with stirring.

as Gemisch wird in eine Mischung von Eis und Wasser gegossen, in 2,5 η-Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird dann mit 2,5 n-KCl gewaschen, bis die Waschflüssigkeit sauer ist (einmal) und dann mit Wasser bis zur NeutralitUt. Die Atherschicht wird anschliessend mit 5 £iger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die Natriumcarbonatlösung wird mit Äther gewaschen, angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Xtherlo'sung wird alt Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet una im Vakuum zu einem gelben öl eingeengt, das zu einer klaren gelben Festsubstanz nach Evakuieren bei 0,5-1 mm aufschäumt. Ausbeute: 650 mg (95 #). Die Dünnschicht Chromatographie des Produkts zeigt nur einen Fleck bsi Eluition mit Isopropanol:10 ^iges Anaoniumhydroxyd :Rthylacetat-Gemisch (Volumen Je Volumen 4:5:5). UV-Absorption:λ„„ 5525t 29IO, 252K); 2450; E^ 599; 260, 510 und 498; Erweichungspunkt 60 0C; F - 70-80 0C.
Beispiel 18 The mixture is poured into a mixture of ice and water, acidified in 2.5 η hydrochloric acid and extracted with ether. The ether solution is then washed with 2.5 N KCl until the washing liquid is acidic (once) and then with water until neutral. The ether layer is then extracted with 5% sodium carbonate solution. The sodium carbonate solution is washed with ether, acidified and extracted with ether. The Xtherlo'sung is washed with old water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to a yellow oil, which foams to a clear yellow solid substance after evacuation at 0.5-1 mm. Yield: 650 mg (95 #). The thin-layer chromatography of the product shows only one spot after elution with isopropanol: 10% anonium hydroxide: ethyl acetate mixture (volume per volume 4: 5: 5). UV absorption: λ "" 5525t 29IO, 25 2 K); 2450; E ^ 599; 260, 510 and 498; Softening point 60 ° C .; F - 70-80 0 C.
Example 18

1-3-Chlorbenzyliden-2-aethyl-5°Bethoxy-3-indenylscetriorpholia1-3-chlorobenzylidene-2-ethyl-5 ° Bethoxy-3-indenylscetriorpholia Ein Gemisch von 0,01 KoI 1-p«£hlorbenzyliäen-2-mßthyl-5-inethoxy«A mixture of 0.01 kol of 1-p-chlorobenzyl-2-methyl-5-ynethoxy

- 35 -BAD ORIGINAL- 35 -BAD ORIGINAL

3-indenylessigsäure und 0,03 Mol Thionylchlorid wird in einem getrockneten Kolben mit Kühler und aufgesetztem Trockenrohr auf einem Dampfbad erhitzt» bis die Gasentwicklung aufhört. Dann wird überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in einem schwachen überschuss an wasserfreiem Äther aufgenommen und langsam unter kräftigem Rühren zu einer eisgekühlten Lösung von 0,035 Mol trookenem Morpholin in 100 ml Äther zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und filtriert. Das Morpholin-hydrochlorid wird mit Überschüssigem Äther gewasohen, und die vereinigten Ätherfilträte-werden zweimal mit Je 100 ml Wasser gewasohen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und der Äther wird im Vakuum entfernt! Durch bhromatographle des Rohprodukts an eine Silloagelsäule unter Verwendung von Äther in Petroläther als Elutlonsmittel (Volumen Je Volumen 50-100 jg) erhält man das gewünschte Morpholin.3-indenylacetic acid and 0.03 mol of thionyl chloride is dried in a Flask with condenser and attached drying tube heated on a steam bath »until the evolution of gas ceases. Then it will be Excess thionyl chloride is removed in vacuo and the residue is in a slight excess of anhydrous Ether added and slowly stirring vigorously to an ice-cold solution of 0.035 mol trooken morpholine in 100 ml Ether added. The mixture is stirred at room temperature overnight and filtered. The morpholine hydrochloride is washed with excess ether, and the combined ether filtrates are washed twice with 100 ml of water each time, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the ether is removed in a vacuum! By bhromatographle of the crude product on a silage gel column using ether in petroleum ether as elution agent (volume per volume 50-100 jg) you get the desired morpholine.

Man ersetzt das Morpholin durch eine äquivalent· Menge der folgenden Amine und erhält so in entsprechender Welse die entsprechenden Amid·* The morpholine is replaced by an equivalent amount of the following amines and the corresponding amide is obtained in a corresponding manner

Dimethylarain,Dimethylarain,

Äthanolarain,Ethanol arain,

Bentylarain,Bentylarain,

Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin,Ν, Ν-diethylethylenediamine,

Beniylglyoinat,Beniyl glyoinate,

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BAD ORIGINAL ',',..BAD ORIGINAL ',', ..

8098 11/11668098 11/1166

PiperidinPiperidine

Pyrrolidin,Pyrrolidine, N-Methylpiperazin,N-methylpiperazine, N-Phenylpiperazin,N-phenylpiperazine, N »Hydroxyäthylpiperazin,N »hydroxyethylpiperazine,

Piperazin,Piperazine,

D.lHthylamin,D.lHthylamine, Diäthanolamin,Diethanolamine,

Anilin,Aniline,

ρ-Äthoxyanilin,ρ-ethoxyaniline, p-Chloranilin,p-chloroaniline, p-Fluoranilin,p-fluoroaniline, ρ - Trif luorinethylanilin,ρ - trifluorinethylaniline,

Eutylasiin,Eutylasiin, Cyclohexylamin,Cyclohexylamine, Methylamin,Methylamine, D-Glucosamin,D-glucosamine, Tetra-0-acetyl-d-glucosamin,Tetra-0-acetyl-d-glucosamine, D-Galactosylamin,D-galactosylamine, D-Mannosylamin,D-mannosylamine, N,N-DiraethylglycinamidN, N-diraethylglycine amide

Ν,Ν-DibutylglycinamidΝ, Ν-dibutylglycine amide

N-Methyl-2-aminomethylpiperidin,N-methyl-2-aminomethylpiperidine, N -Methyl-2-afflinoniethylpyrrolidin,N -methyl-2-afflinoniethylpyrrolidine,

.°, ^ Xthoxyäthylamin, . °, ^ Xthoxyethylamine,

Di-(3-äthoxyäthyl)-amin,Di- (3-ethoxyethyl) amine, B -Phen&thylamln,B -Phen & thylamln,

cc »Phenäthylamin,cc »phenethylamine,

Dlbensylfuoin,Dlbensylfuoin, D-Uannosaniin «D-Uannosaniin "

809811/1166809811/1166

Beispiel 19Example 19 Ester der i-p-Chlorbenzyliden^-methyl-S-methoxy-^-indenyl-Esters of the i-p-chlorobenzylidene ^ -methyl-S-methoxy - ^ - indenyl-

essigsäureacetic acid

A) Einfache EsterA) Simple esters

Ein Gemisch von 0,1 Mol 1-p«=Chlorbenzyliden-2-raethyI-5-methoxy-J-indenylessigsäure, 0,2 g p-Toluolsulfonsäure, 100 ml absolutem Äthanol und 75 ml trockenem Benzol wird auf einem Dampfbad unter langsamem Abdestillieren des Lösungsmittels unter Rückfluss erhitzt. Nach 1? Stunden wird das restliche Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rück= stand wird in wässrigem Natriumbicarbonat und. dann mit Wasser bis zur Neutralität aufgeschlämmt. Der erhaltene Äthylester kann aus organischem Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthylacetat, Benzol und dgl., umkristallisiert werden. Werden in dem obigen Verfahren anstelle des Äthanols Methanol, Propanol, tert.-Butanol und Benzylalkohol verwendet, so erhält man die entsprechenden Methyl-, Propyl-, tert.-Butyl- und Eenzylester.A mixture of 0.1 mol of 1-p "= chlorobenzylidene-2-raethyI-5-methoxy-J-indenylacetic acid, 0.2 g p-toluenesulfonic acid, 100 ml absolute ethanol and 75 ml dry benzene is on one Steam bath heated under reflux while slowly distilling off the solvent. After 1? Hours will be the rest of the time Removed solvent under reduced pressure. The residue is dissolved in aqueous sodium bicarbonate and. then with water slurried to neutrality. The ethyl ester obtained can be made from organic solvents such as ethyl acetate, Benzene and the like. To be recrystallized. If methanol, propanol, tert-butanol and benzyl alcohol are used, the corresponding methyl, propyl, tert-butyl and eenzyl esters.

B) AlkoxyalkylesterB) alkoxyalkyl esters

0,055 Mol Chlormethyl -methyl-äther werden zu einer Suspension von 0,05 Hol 1 -p-Chlorbenzyliden-g-methyl-S-methoxy-J-indenyi - essigsäure und 0,15 Mol wasserfreiem Kaliumcarbonat In 250 ml0.055 mol of chloromethyl methyl ether become a suspension of 0.05 Hol 1 -p-chlorobenzylidene-g-methyl-S-methoxy-I-indenyi - acetic acid and 0.15 mol of anhydrous potassium carbonate in 250 ml

BAD 809811/1166BATH 809811/1166

wasserfreiem Aceton zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Etwa 200 ml Diäthyläther werden zugegeben, und das Gemisch wird filtriert. Das Filtrat wird einmal mit 100 ml gesättigter NatriumbicarbonatlÖsung und zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird es filtriert, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an 200 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äther-Petroläther (variierend von 10 bis 60 Vol£ Äther) als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält so Kethoxymethyl-1 -P'-chlorbenzyliden-^-methyl-S-methoxy-J-indenylaoet at.anhydrous acetone added. The mixture becomes overnight stirred at room temperature. About 200 ml of diethyl ether are added and the mixture is filtered. The filtrate is once with 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution and washed twice with 100 ml of water and dried over anhydrous sodium sulfate. Then it is filtered, and that Solvent is removed in vacuo. The residue is on 200 g acid-washed aluminum oxide using ether-petroleum ether (varying from 10 to 60 vol £ ether) chromatographed as the eluent. This gives kethoxymethyl-1-P'-chlorobenzylidene - ^ - methyl-S-methoxy-J-indenylaoet at.

C) DialkylaminoalkylesterC) dialkylaminoalkyl esters

Eine Lösung von 0,0054 Mol N.N'-Dioyolohexylcarbodiimid in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 0,005 Mol i-p-Chlorbenzyl^-methyl-S-niethoxy-S-indenylessigsäure und 0,0054 Mol 2-Diäthylaminoäthanol in 17 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur Über Nacht gerührt. Der Dicyolohexy!harnstoff wird durch Filtrieren entfernt, und 2 ml Eisessig werden zu dem Filtrat zugegeben. Nach 1-etündigem Stehen des Gemische wird die'sea filtriert, und 200 ml Äther werden zu dem Filtrat zugegeben. Die Lösung wird dann dreimal mit 100 ml 2,Sn-HCl extrahiert, und die Extrakte werden vereinigt, zweimal mitA solution of 0.0054 mol of N.N'-dioyolohexylcarbodiimide in 6 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added to a solution of 0.005 mol of i-p-chlorobenzyl ^ -methyl-S-niethoxy-S-indenylacetic acid and 0.0054 mol of 2-diethylaminoethanol in 17 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The mixture is stirred at room temperature overnight. The dicyolohexy! Urea is removed by filtration and 2 ml of glacial acetic acid is added to the filtrate. After the mixture has stood for 1 hour the sea is filtered and 200 ml of ether are added to the filtrate. The solution is then treated three times with 100 ml of 2, Sn-HCl extracted and the extracts combined, twice with

- 79 -BAO- 79 -BAO

8 0 9811/11668 0 9811/1166

100 ml Äther gewaschen, mit Eis gekühlt, mit konzentriertem NHhOH schwach alkalisch gemacht und dreimal mit 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, zehnmal mit 1GO ml Wasser zur Entfernung von Spuren des Ausgangsamin3 gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrockent, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand besteht aus ß-DiSthylaminoäthyl-1-p-chlorbenzyliden-2-methyl-5-n]ethox(y-3-indenylacetat. Washed 100 ml of ether, cooled with ice, made weakly alkaline with concentrated NHhOH and extracted three times with 100 ml of ether. The ether extracts are combined, washed ten times with 100 ml of water to remove traces of the starting amine, dried over anhydrous potassium carbonate, filtered and evaporated in vacuo. The oily residue consists of ß-diethylaminoethyl-1-p-chlorobenzylidene-2-methyl-5-n] ethox ( γ-3-indenyl acetate.

Man verwendet in dem obigen Verfahren anstelle des 2-DiIithylaminoäthanols 2-Dlπlethylaminoäthano2, >=Diraethylamino-";-propanol, 5-Diäthylamino-i-propanoi, N-ß-Kydroxyäthylpiperidin, N-ß-Hydroxyäthylpyrrolidin, N-Hydroxyraethylpyrrolidin, N-Methyl-2-hydroxymethylpyrrolidin, N-Äthyl-2-hydroxymethylpiperidin, i-fl-Hydroxyäthyl-^'-racthylpiperazin oder N-ß-Hydroxyäthylmorpholin und erhSlt so die entsprechenden ß-Di« raethylaminoäthyl-, 6^-Dimethylarainopropyl-, i^-Diäthylaraino·» propyl-, ß-N-Piperidinyläthyl-, ß-N-Pyrrolidinyläthyl-, N-Pyrrolidinylmethyl-, 2*»(1'-Methylpyrrolidinylmethyl)-, 4= Methyl-1-piperazinyläthyl-, N-Sthyl-2-piperidinyläthyl- und N-KorpholinylSthylester.One uses in the above process instead of 2-DiIithylaminoäthanols 2-Dlπlethylaminoäthano2,> = Diraethylamino - "; - propanol, 5-diethylamino-i-propanoi, N-ß-Kydroxyäthylpiperidin, N-ß-hydroxyethylpyrrolidine, N-hydroxyraethylpyrrolidine, N-methyl-2-hydroxymethylpyrrolidine, N-ethyl-2-hydroxymethylpiperidine, i-fl-hydroxyethyl - ^ '- racthylpiperazine or N-ß-hydroxyethylmorpholine and thus obtains the corresponding β-diethylaminoethyl, 6 ^ -dimethylarainopropyl, i ^ -diethylaraino · » propyl, ß-N-piperidinylethyl, ß-N-pyrrolidinylethyl, N-pyrrolidinylmethyl, 2 * »(1'-methylpyrrolidinylmethyl) -, 4 = Methyl-1-piperazinylethyl-, N -sthyl-2-piperidinylethyl- and N-corpholinyl ethyl ester.

D) Phenyl»1 -p°Chlorbenzylidenyl-2-methyl-5-methoxy°^'°indenyl D) Phenyl "1-p ° chlorobenzylidenyl-2-methyl-5-methoxy ° ^" indenyl == acetatacetate

Ein Lösung von 0,0054 Mol N^N'-Dicyclohexylcarbodiimid inA solution of 0.0054 moles of N ^ N'-dicyclohexylcarbodiimide in

BAD ORfGINAL 80981 1/1 166BAD ORfGINAL 80981 1/1 166

6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 0,005 Mol i-p-Chlorbenzylidenyl^-methyl-S-methoxy-J-inäenylessigsäure und 0,005^ Hol Phenol in 17 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird kräftig geschüttelt und zugestopft bei Zimmertemperatur Über Nacht absetzen gelassen. 6 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added to a solution of 0.005 moles of i-p-chlorobenzylidenyl ^ -methyl-S-methoxy-J-ineeneyl acetic acid and 0.005 ^ Hol phenol in 17 ml of anhydrous tetrahydrofuran admitted. The mixture is shaken vigorously and plugged and allowed to sit at room temperature overnight.

Nach Abfiltrieren des N,N8 -Dicyclohexylhamstoffs werden 2 ml Eisessig zu dem Filtrat zugegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde stehen gelassen. Nach Filtrieren werden 200 ml Äther zu dem Filtrat zugegeben und die Ätherlösung wird zweimal mit Je 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dreimal ait iß 100 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wjLrd filtriert, im Va* kuum auf 25 ml eingeengt und an einer Säule mit 150 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äther-Petroläther (Volumen Je Volumen 10 - 60 J6) als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält so Phenyl-1-p-chlorbenzylidenyl-2-methyl~5*»nethoxy-5-indenylacetat. After filtering off the N, N 8 -dicyclohexylurea, 2 ml of glacial acetic acid are added to the filtrate and the mixture is left to stand for 1 hour. After filtration, 200 ml of ether are added to the filtrate and the ether solution is washed twice with 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution each time and three times with 100 ml of water and then dried over anhydrous sodium sulfate. The mixture was filtered, concentrated in vacuo to 25 ml and chromatographed on a column with 150 g of acid-washed aluminum oxide using ether-petroleum ether (volume per volume 10-60 J6) as the eluent. Phenyl-1-p-chlorobenzylidenyl-2-methyl-5-methoxy-5-indenyl acetate is obtained in this way.

Verwendet man anstelle des Phenols in dem obigen Verfahren 2-(2-Methoxyäthoxy)-Ethanol, Glykol oder N°Acetyläthanolamin, so erhält man in entsprechender Weise 2-(2-Methoxyäthoxy)~ äthyl«1-p-chlorbenzylidenyl-=2-methyi-5-methoxy-5-indenylacetat, 3-Hydroxyäthyl-1 -p-ohlorbenzylidenyi-^-methyl-S-methoxy-J-If instead of the phenol in the above process, 2- (2-methoxyethoxy) -ethanol, glycol or N ° acetylethanolamine are used, 2- (2-methoxyethoxy) ~ is obtained in a corresponding manner ethyl «1-p-chlorobenzylidenyl- = 2-methyl-5-methoxy-5-indenyl acetate, 3-Hydroxyäthyl-1 -p-ohlorbenzylidenyi - ^ - methyl-S-methoxy-J-

- 41 BAD OWGJNAL - 41 BAD OWGJNAL

80981 1/116680981 1/1166

Ί46.8261Ί46.8261

indenylacetat bzw. e-Acetamidoäthyl-l-p-chlorbenzylidenyl^· methyl-S-methoxy-J-indenylacetat.indenyl acetate or e-acetamidoethyl-l-p-chlorobenzylidenyl ^ · methyl S-methoxy-J-indenyl acetate.

Bin Gemisch von 0,06 Mol Natrium-l-p-ohlorbeiizyliden-2-iaethyl-5-methoxy-3-lndenylacetat und 0,05 Mol Tritylbromid in 100 ml wasserfreiem Benzol wird unter raschem Rühren unter Stickstoff 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das heisse Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Ol wird aus Hethyläthylketon umkristallisiert, wobei man Trityl-l-p-chlorbenzyliden^-methyl-S-methoxy-iJ-indenylacetat erhält.A mixture of 0.06 mol of sodium 1-p-chlorobeiizyliden-2-iaethyl-5-methoxy-3-indenyl acetate and 0.05 mol of trityl bromide in 100 ml anhydrous benzene is refluxed for 5 hours with rapid stirring under nitrogen. The hot reaction mixture is filtered and the filtrate is concentrated in vacuo. The remaining oil is recrystallized from ethyl ethyl ketone, Trityl-1-p-chlorobenzylidene ^ -methyl-S-methoxy-iJ-indenyl acetate is obtained.

Verwendet man irgendeine der anderen in anderen BeispielenUsing any of the others in other examples

beschriebenen 2-Indenylsäuren anstelle der oben beschriebenen2-indenyl acids described instead of those described above

Säure in Irgendeiner der obigen Herstellungen, so erhält manAcid in any of the above preparations is obtained

die entsprechenden Ester. i/T-p-Brombenzylidenyl-5-methoxy-2-methyl«the corresponding esters. i / Tp-bromobenzylidenyl-5-methoxy-2-methyl "

indenyl-(3j7-e&slgsäuremethylester; p. 118-119°C.indenyl- (3j7-e & slg acid methyl ester; p. 118-119 ° C.

Beispiel 20Example 20 N-(I-p-Chlorbenzyliden-2-methyl-5°methoxy-3-indeny!acetyl)-N- (I-p-chlorobenzylidene-2-methyl-5 ° methoxy-3-indeny! Acetyl) -

glycinglycine

A) Benzyl-N- (1 -p-chlorbenzyllden^-methyl-S-methoxyQ-indenyl-A) Benzyl-N- (1 -p-chlorobenzylden ^ -methyl-S-methoxyQ-indenyl-

acetyl)-glycinatacetyl) glycinate

- 42 -8 0 9 8 11/116 6- 42 -8 0 9 8 11/116 6

Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 18 unter Verwendung von Benzylaminoacetat anstelle des Morpholins und erhält so die oben genannte Verbindung.The procedure of Example 18 is followed using of benzylaminoacetate instead of morpholine and receives so the above link.

B) N- (1 -p-Chlorbenzyllden^-methyl-S-methoxy-Q-indenylacetyl) -glycinB) N- (1-p-chlorobenzyldene ^ -methyl-S-methoxy-Q-indenylacetyl) -glycine

0,005 Mol Benzyl-N-(1-p-ehlorbenzyliden=2«methyl-5-methoxy-3-indenylacetyl) -glycinat werden in einem Gemisch von 25 ml wasserfreiem Äthanol und 2,5 nil 1n-Natriumhydroxy 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird mit V;asser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und das organische Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen der Lösung erhält man N-Ci-p-Chlorbenzyliden-S-methyl-S-methoxy-3-indenylacetyl^ -glycin«0.005 mol of benzyl-N- (1-p-chlorobenzylidene = 2 «methyl-5-methoxy-3-indenylacetyl) -glycinate in a mixture of 25 ml of anhydrous ethanol and 2.5 nil of 1N sodium hydroxide for 18 hours left to stand at room temperature. The solution is diluted with water diluted and extracted with ether. The aqueous layer is acidified with dilute hydrochloric acid, and the organic Product is extracted with ethyl acetate, washed with water and dried over sodium sulfate. By evaporating the solution one obtains N-Ci-p-chlorobenzylidene-S-methyl-S-methoxy-3-indenylacetyl ^ -glycine «

I —I -

Wird irgendeine der in den anderen Beispielen beschriebenen anderen 1-Aralkyliden-3=indenylsäuren mit aliphatischen! Säureteilbei dem obigen Verfahren anstelle der 1-p-Chlorbenzyliden-2-methyl-5-methoxy-3-indenylessigsäure verwendet, so erhält' man das entsprechende Indenylacylglycin.If any of the other 1-aralkylidene-3 = indenyl acids described in the other examples are combined with aliphatic! Acid part at the above procedure in place of 1-p-chlorobenzylidene-2-methyl-5-methoxy-3-indenylacetic acid used, so get ' one the corresponding indenylacylglycine.

809811/1166809811/1166

Beispiel 21Example 21

2-Methyl-6-f luorlndanon-( 1) 2-methyl-6-fluorine-indanone- ( 1)

A) Xthyl-4-fluor-tt-methylolnnamatA) ethyl 4-fluoro-tt-methylol namate

In einen trockenen t l-Dreihalarundkolbon, der mit einen Rühren, Thermometer und Stickstoffeinführungerohr ausgestattet ist, werden 0,2584 Hol Natriumhydrid eingebracht. 1,45 Mol Xthylpropionat wsr-dtsn zugegeben und die Temperatur wird mittels eines Trockeneis-Aceton-Bads bei etwa 10°C gehalten. 0,48 ml absolutes Äthanol werden dann zugesetzt und ansohliessend wird ein Ocmisoh von 0,73 Hol Xthylpropionat und 0,2522 Mol p-Fluorbenzaldehyd in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, das« die Temperatur bei 15 - 20*C bleibt. Sas demiseh wird auf 15*C abgekühlt, das Trockeneis-Aoeton-Ead wird durch «in Sisbad ersetzt, und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Eine Lösung von 29,2 ml Eisessig in 108 ml Wasser wird zugegeben, das Gemisch wird etwa 15 Minuten £ j rührt und in «inen Scheidetrichter überführt, die Schichten werden getrennt, und die wässrig« Schicht wird zweimal mit Je 54 ml Sther extrahiert. Bor Xther und die organischen Sohiohten werden vereinigt, zweiaal mit Jo 36 ml Wasser und dreimal mit Je 97 ml einer 10 £lgen wKssrlgen Kaliumcarbonat lösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Die Destillation desIn a dry tl three-necked round goblet that comes with a With stirring, thermometer and nitrogen introduction tube, 0.2584 hol sodium hydride is introduced. 1.45 moles Xthyl propionate wsr-dtsn was added and the temperature was adjusted by means of kept at about 10 ° C in a dry ice-acetone bath. 0.48 ml Absolute ethanol is then added and attached an Ocmisoh of 0.73 Hol Xthylpropionat and 0.2522 mol p-fluorobenzaldehyde added at such a rate that that «the temperature remains at 15-20 ° C. Sas demiseh will be on Cooled to 15 ° C., the dry ice aoeton ead is replaced by "in sis bath, and the mixture is stirred for 1 hour. A solution of 29.2 ml of glacial acetic acid in 108 ml of water is added, the mixture is stirred for about 15 minutes and transferred to a separating funnel, the layers are separated and the aqueous layer is extracted twice with 54 ml ether each time. Boron Xther and the organic ingredients are combined, twice with Jo 36 ml water and three times with 97 ml each Washed 10 pounds of aqueous potassium carbonate solution, dried over anhydrous potassium carbonate and filtered, and that Solvent is removed in vacuo. The distillation of the

BADBATH

- 44 -- 44 -

80981 1/1 16680981 1/1 166

HS* H68261 HS * H68261

öligen Rückstands im Vakuum liefert Äthyl-4-fluor-a-methylclnnamat vom Kp · 125 * 131*C (5-6* mm).oily residue in vacuo yields ethyl 4-fluoro-a-methylclnnamate with a boiling point of 125 * 131 * C (5-6 * mm).

Verwendet man anstelle des p-Fluorbenzaldehyds in dem obigen Verfahren o-Pluorbenzaldehyd, m-Pluorbenzaldehyd oder p-Trifluormathylbenzaldehyd, so erhält man in entsprechender V/eise Xthyl-2-fluor-a-aethyleinnamat, Xthyl-3-fluor-a-methyloinnanat bzw. Xthyl-4-tritfluormethyl-a-aethyloinnamat.Used in place of the p-fluorobenzaldehyde in the above Process o-pluorobenzaldehyde, m-pluobenzaldehyde or p-trifluoromethylbenzaldehyde is obtained in the appropriate manner Xthyl 2-fluoro-a-ethylinnamate, Xthyl-3-fluoro-a-methyloinnanate and Xthyl-4-tritfluoromethyl-α-ethyloinnamate.

B) 4-FIu or-α-methyl zirat säureB) 4-FIu or-α-methyl zirate acid

Zu einer läsung von 0,01 Mol Kthyl-4-fluor-a-raethylcinnamat in 25 al Äthanol wird eine Lösung von 0,01 Mol Kaliumhyaroxyd in 5 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur unter Stickstoff atmosphäre gerührt. Etwa 100 ml Wasser werden zugegeben und das wässrige Gemisch wird dreimal mit Je 100 ml Äther gewaschen, mit Eis gekühlt und mit 2,5n-Salzsäure angesäuert und dreimal mit Je 100 ml Xthylaoetat extrahiert. Di· vereinigten Xthylaoetatextrakte werden zweimal ait J· 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei 4-Pluor-a-methyIziratsäure vom P - 151 - 153*C (aus Äthanol) zurückbleiben.To a solution of 0.01 mol of ethyl 4-fluoro-a-raethylcinnamate a solution of 0.01 mol of potassium hyaroxide is found in 25 al of ethanol in 5 ml of water added, and the mixture is overnight at Stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere. About 100 ml of water are added and the aqueous mixture becomes washed three times with 100 ml of ether each time, cooled with ice and acidified with 2.5N hydrochloric acid and extracted three times with 100 ml of ethyl acetate each time. The combined ethyl acetate extracts are washed twice with 100 ml of water, over anhydrous Sodium sulfate dried and filtered, and the solvent is removed in vacuo, 4-fluorine-a-methyIziratsäure from P - 151 - 153 * C (from ethanol) remain.

Verwendet man anstelle des Xthyl-4-fluor-a^methylcizuiamatsIs used instead of the Xthyl-4-fluoro-a ^ methylcizuiamats

Vorf&hrcTiDemonstration

BAD OBIQINALBAD OBIQINAL

Äthyl-jj-fluor-a-methyioinnamat oder Äthyl-4-trifluormethyla-methylolnn&mat, so erhSlt man In entsprechender Weise 2-Pluor-a-methylzimtsUure, 3-Fluor-a-methylziratsäure bzw. 4-Trif luoraie thyl -a«>:nethylzimtsäure.Ethyl-jj-fluoro-a-methyioinnamat or ethyl-4-trifluoromethyla-methylolnn & mat, in a corresponding manner, 2-fluorine-α-methylcinnamic acid, 3-fluoro-α-methylciric acid or 4-Trif luoraie thyl-a «>: methyl cinnamic acid.

C) fr-Fluor^tt-methylhydrozirntsgure C) fr-Fl uor ^ tt-methylhydrozirntsgure

Eine Lösung von 0,2? Hol 4=Fluor=a=raethylsiratsUure in 800 ml wasserfreiem Äthanol wird bei Zimmertemperatur unter ein sr. Wasserstoffdr-uok von 2,8 at (40 psi.} in Gegenv/art von 2 g 5 #iger Palladiu3n!<:ohle reduziert. Ncch Filtrieren wird das Äthanol im Vakuum entfernt, mehrere 40 ml-Anteile Bsnzo.*. v-sr« dtn zugegeben und abdestilliert, un» Feuchtigkeit zu entfernen, und der ölige Rückstand wird im Vakuum getrocknet, wcc^i 4-Pluor-a-methylhydrozimtsäure zurückbleibt.A solution of 0.2? Hol 4 = fluorine = a = raethylsiratsUure in 800 ml of anhydrous ethanol is at room temperature under a sr. The hydrogen pressure of 2.8 at (40 psi. It is then added and distilled off in order to remove moisture, and the oily residue is dried in vacuo, leaving 4-fluorine-α-methylhydrocinnamic acid behind.

In entsprechender Weise liefert die Reduktion von 2-Fluora-ra«thylzimtsäure, 3-Fluor-a-inethylziratBHure und 4-Tpifluorme thyl-a-methylzirate Sure unter Anv/endung des obigen Verfahrens die entsprechenden Hydrozimtsäurederivate.In a corresponding manner, the reduction of 2-fluoromethylcinnamic acid, 3-fluoro-α-ynethylzirate acid and 4-fluoromethyl-a-methylzirate acid using the above process gives the corresponding hydrocinnamic acid derivatives.

D) 2-Methyl-6-fluorlndanon»(1)D) 2-methyl-6-fluorindanone »(1)

Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 3 unter Verwer. dung von 4-Fluor~a-n»ethyihydrozimtsäure anstelle der dort vertuende ten Methyl.»methoxyphenylpropionsäure und erhält so 2 Mo thyl The procedure of Example 3 is followed with Verwer. Formation of 4-fluoro anhydrocinnamic acid instead of the methyl, methoxyphenylpropionic acid, which is used there, and thus obtains 2 methyl

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

U68261U68261

6-fluorindanon-(1).6-fluoroindanone- (1).

In entsprechender Weise werden 4-Fluor-2-methylindanon-(i), 5-Pluor-2-methylindanon-(1) und 6-TrifIuormethyIinäenön-(1) nach dem obigen Verfahren [und anschliessender Chromatographie an einer Säule mit Säure-gewasohenem Aluminiumoxyd (Volumen Je Volumen 1:50) unter Verwendung von Äther-PetrolHther (Volumen Je V.olumen 0 - 60 £) für das 5-Fluor-2-asthylindanon-(1)] aus 2-Fluor-a-methylhydrozimtsaure, 2-Fluor-anethylhydrozimtsaure bzw. ^-Trifluoroethyl-a-nsethylhydrozinitsSure erhalten.In a corresponding manner, 4-fluoro-2-methylindanon- (i), 5-Pluoro-2-methylindanone- (1) and 6-Trifluoromethylamine (1) according to the above procedure [and subsequent chromatography on a column with acid-washed aluminum oxide (volume per volume 1:50) using ether-petroleum ether (Volume per volume 0-60 £) for 5-fluoro-2-asthylindanon- (1)] from 2-fluoro-α-methylhydrocinnamic acid, 2-fluoro-anethylhydrocinnamic acid or ^ -trifluoroethyl-α-nsethylhydrozinite acid.

Beispiel 22 Äthyl-2-methyl-5-fluor-3-indenylacetat Example 22 Ethyl 2-methyl-5-fluoro-3-indenyl acetate

Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von 2-Methyl-6-fluorindanon-(1) anstelle von 6-Kethoxy-2-methylindanon. Das erhaltene Produkt ist Äthyl-2-methyl-5-fluor-3-indenylaoetat.The procedure of Example 2 is followed, using 2-methyl-6-fluoroindanone- (1) instead of 6-kethoxy-2-methylindanone. The product obtained is ethyl 2-methyl-5-fluoro-3-indenyl acetate.

Man verwendet anstelle von 2-Methyl-6-fluorindanon-(1) in dem obigen Verfahren 4-Fluor-2-raethylindanon-(1), 5-Pluor-2-methylindanon-(1) oder 6-Trifluormethyl-2-methylindanon-(1) und erhält in entsprechender WeiseInstead of 2-methyl-6-fluoroindanone- (1) in the above process 4-fluoro-2-methylindanone- (1), 5-fluoro-2-methylindanone- (1) or 6-trifluoromethyl-2-methylindanone- (1) and obtained in a corresponding manner

- 47 -BADQiIQINAtT)- 47 -BADQiIQINAtT)

809811/1166809811/1166

fluor*?-lndenylacetat, Xthyl-Ä-nethyl-ö-fluor-J-indenylaoetat bzw. Äthyl-a-roethyl-S-trifluormethyl-J-indenylacetat.fluorine *? - indenyl acetate, Xthyl-Ä-nethyl-ö-fluoro-J-indenyl acetate or ethyl-a-roethyl-S-trifluoromethyl-J-indenyl acetate.

Beispiel 23Example 23

/T-p-ChlorbenEyliden-2-raethyl-5-fluor-indenyl-(5X7-eeeieeäureraorpholid/ T-p-Chlorbeneyliden-2-raethyl-5-fluoro-indenyl- (5X7-eeeieeäureraorpholid

Nan arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 8 und verwendet anstelle des dort als Auegangsmaterial verwendeten Indenylesters Xthyl^-nethyl-S-fluor-^-indenylaoetat und erhält so /T-p-Chlorbenzyliden-2-methyl-5-fluor-indenyl-(5X7-e88igaäure; F. 189-190 0C.Nan works according to the procedure of Example 8 and uses instead of the indenyl ester used there as starting material Xthyl ^ -nethyl-S-fluoro - ^ - indenylaoetat and thus obtains / Tp-chlorobenzylidene-2-methyl-5-fluoro-indenyl- (5X7- e88iga acid; m.p. 189-190 0 C.

Man erhitzt ein Gemisch aus 3,2 g /r-p-Chlorbenzyliden-2-methyl-5-n.uor-indenyl-(5j7-esaigeäure und 2,2 ml (3,6 g) Thionylchlorid auf einen Wasserdampfbmd unter einen Trockenrohr, bis die Reaktion aufhört (keine Blasenentwloklung mehr). Man engt die homogene Lösung unter Erhitzen auf den Wasserdanpfbade in Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand lust nan in 70 ml trockenen Äther und fügt die erhaltene Lösung langsam aus einen Tropftrichter unter Rühren zu einer kalten Lösung von 3 ml über Kaliumhydroxyd getrocknetem Morpholin in 100 ml trockenen ither. Es bildet sich allmählich ein Niederschlag. Nach Beendigung der Zugabe rührt man das Reaktlonsgenlsch über Nacht bei Raumtemperatur. Der feste Stoff wird abfiltriert und nit Überschüssigem Äther gewaschen. Man vereinigt die Xtherlösungen und wäscht diese mit Wasser, darauf mit Natriumbioarbonatlösung und endlich mit Wasser. Dann trocknet man das Oe-■isoh Über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft zur Trockne. Den Rückstand wäscht man nit Äther. Das erhaltene /T-p-Chlorbenzyliden-2-methyl-5-fluor-indenyl-(?X7-e88igsäuremorpholid hat einen ,Schmelzpunkt von 163 bis I65 0C.''mttiü*% /ru« BAD OWQfKALA mixture of 3.2 g /rp-Chlorbenzyliden-2-methyl-5-n.uor-indenyl-(5j7-esaigeäure and 2.2 ml (3.6 g) thionyl chloride on a steam bath under a drying tube until the reaction ceases (no more bubbles). The homogeneous solution is concentrated to dryness while heating on the water vapor bath in vacuo. The residue is dissolved in 70 ml of dry ether and the resulting solution is slowly added from a dropping funnel with stirring to a cold solution of 3 ml of morpholine dried over potassium hydroxide in 100 ml of dry ither. A precipitate gradually forms. When the addition is complete, the reaction mixture is stirred overnight at room temperature. The solid is filtered off and washed with excess ether. The ether solutions are combined and washed with water, then with sodium bicarbonate solution, and finally with water, then the oil is dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated to dryness. The residue is washed with Ether. The resulting s / T p-chlorobenzylidene-2-methyl-5-fluoro-indenyl - (X7-e88igsäuremorpholid has a melting point of 163 to I65 0 C. '' m ttiü *% / ru "BAD OWQfKAL

Beispiel example 2h2h

1 »p^Chlorb«ngyXia«n«g-phenyl »5-wthoxy-j^-indenyleasigeaure1 "p ^ chlorine" ngyXia "n" g-phenyl "5-wthoxy-j ^ -indenyleasigeaure

Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von 2-Phenyl-6-methoxyindanon-(1) anstelle des 6-Wethoxy-2-methylindanons und erhält so Xthyl-2-phenyl»5-niethoxy-3-indenylacetat. Wird dieses Produkt bei dem Verfahren von Beispiel 8 verwendet, so erhält man 1-p-ChlorbenzylIden=2-phenyl-5~methoxy-3-indenylessigsäure. Verwendet man 2-Phenylir.danon-(1) als Ausgangsmaterial anstelle des 2-Phenyl-6-methoxyindanons, so erhält man i-p-Chlorbenzyliden-^-phenyl-J-indenylessigsäure. The procedure of Example 2 is followed using of 2-phenyl-6-methoxyindanone- (1) instead of 6-ethoxy-2-methylindanone and thus obtains ethyl-2-phenyl »5-niethoxy-3-indenyl acetate. If this product is used in the procedure of Example 8, 1-p-chlorobenzyldene = 2-phenyl-5-methoxy-3-indenyl acetic acid is obtained. If you use 2-Phenylir.danon- (1) as starting material instead of 2-phenyl-6-methoxyindanone, this gives i-p-chlorobenzylidene - ^ - phenyl-J-indenyl acetic acid.

Man verwendet 2=Thienyl-6-raethoxyindanon={1) (hergestellt durch Claisen-=Kondensation von Anisaldehyd mit Xthylthienyl-2-acetat« anschllessende katalytische Reduktion Über Palladi\un und Ringschluss mit PolyphosphorsSure) in dem obigen Verfahren anstelle von 2-Phenyl-6-methoxyindanon-(1) und erhält so die entsprechende 2-Thienylverbindung.One uses 2 = thienyl-6-raethoxyindanone = {1) (prepared by Claisen = condensation of anisaldehyde with ethylthienyl-2-acetate « subsequent catalytic reduction Via Palladi \ un and ring closure with polyphosphoric acid) in the above procedure instead of 2-phenyl-6-methoxyindanon- (1) and thus receives the corresponding 2-thienyl compound.

Beispiel 25Example 25

1«.p~Cnlorbenzyllden-2~benzyl°5-s>ethoxy-?-indenylessigsäure Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 21 A) unter Ver- 1 ".p ~ Cnlorbenzyllden 2 ~ benzyl ° 5-s> ethoxy -? - indenyl Prepare by the method of Example 21 A) encryption

- 49 -809811/1166- 49 -809811/1166

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

Wendung von p-Methoxybenzaldehyd als Reagens und erhält so Äthyl-4-methoxy-a-benzylclnnamat. Diese Verbindung verwendet man in dem Verfahren von Beispiel 21 B); das hierbei erhaltene Produkt wird in dem Verfahren von Beispiel 21 C) verwendet, und das hierbei dann erhaltene Produkt wird in dem Verfahren von Beispiel 21 D) verwendet. Die so hergestellte Verbindung ist das Ausgangs- bzw. Zwischenprodukt, 2-Benzyl-6-aiethoxyindanon-(1). Verwendet man die bekannte a-Benzylhydroziratsäure in dem Verfahren von Beispiel 21 D), so erhält man 2-Benzylindanon-O). Turn of p-methoxybenzaldehyde as a reagent and get so Ethyl 4-methoxy-a-benzylnnamate. This connection uses in the procedure of Example 21 B); the product thus obtained is used in the process of Example 21 C), and the product then obtained is used in the procedure of Example 21 D). The connection established in this way is the starting or intermediate product, 2-benzyl-6-aiethoxyindanon- (1). If the known α-benzylhydroziric acid is used in the process of Example 21 D), 2-benzylindanone-O) is obtained.

Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 22 und 23 unter Verwendung der oben hergestellten 2-Benzylindanone als Ausgangsmaterial. Man erhält so 1-p-Chlorbenzyliden-2-benzyl-5-= methoxy-J-indenylessigsHure und 1-p-Chlos*benzyliden-2=berisyl= 3-indenylessigsäure.The procedure of Examples 22 and 23 is used below Use of the 2-benzyl cannons prepared above as starting material. This gives 1-p-chlorobenzylidene-2-benzyl-5- = methoxy-J-indenyl acetic acid and 1-p-Chlos * benzylidene-2 = berisyl = 3-indenylacetic acid.

Beispiel 26 2~Methoxy-4-methylindanon- (1)Example 26 2 ~ methoxy-4-methylindanone- (1)

Eine Lösung von 0,05 Mol 2=Hydroxy-4-methylindanon und 0,035 Mol Kalium-tert.-Butylat in 250 ml Dimethylformamid wird mit 0,06 Mol Methyljodid 18 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit 700 ml Wasser verdünnt und A solution of 0.05 mol of 2 = hydroxy-4-methylindanone and 0.035 mol of potassium tert-butoxide in 250 ml of dimethylformamide is treated with 0.06 mol of methyl iodide for 18 hours at room temperature. The reaction mixture is diluted with 700 ml of water and

- 50 ~
809811/1166 - 50 ~
809811/1166

U68261U68261

zweimal mit Je JOO ml Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, zu einem Sirup eingedampft und an 200 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äther-n-Hexan (Volumen je Volumen 20 -50 %) als Elutionsmittel chroraatographiert. Man erhält so 2-Methoxy-4-methylindanon-(i). extracted twice with JOO ml of ether each time. The ether solution is dried over sodium sulfate, evaporated to a syrup and chromatographed on 200 g of acid-washed aluminum oxide using ether-n-hexane (volume per volume 20-50%) as the eluent. This gives 2-methoxy-4-methylindanone- (i).

Beispiel 27 1-p-Ohlorpenzyliden-2-methoxy-7°methyl-3-indenylessigsSureExample 27 1-p-Ohlorpenzylidene-2-methoxy-7 ° methyl-3-indenyl acetic acid

A) Äthyl-(1°hydroxy-2-methoxy°4-methylindenyl)-aoetatA) Ethyl (1 ° hydroxy-2-methoxy ° 4-methylindenyl) acetate

Man verwendet 2-Methoxy-4-methylindanon-(1) in dem Verfahren von Beispiel 2 anstelle von 6-Methoxy-2-methylindanon-(1) und erhält so Äthyl-(1-hydroxy-2-methoxy-7~methylindenyl)-aoetat.2-Methoxy-4-methylindanone- (1) is used in the process of Example 2 instead of 6-methoxy-2-methylindanon- (1) and This gives ethyl (1-hydroxy-2-methoxy-7-methylindenyl) aoetate.

B) Äthyl»2-methoxy-7~methyl-3»indenylaoetatB) Ethyl 2-methoxy-7-methyl-3-indenyl acetate

Zu einer Lösung von 0,05 Mol des obigen Hydroxyesters und 0,06 Mol Pyridin in 200 ml Äther werden tropfenweise unter Eiskühlung und Rühr en 0,055 Mol Methylohlorsulfinat zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch bei Zimmertemperatur 4 Stunden gerührt und filtriert. Das Piltrat wird mit 0,InSalzsäure, mit Wasser und dann mit 5 tigern Natrlumbioarbcnat gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungs-To a solution of 0.05 mol of the above hydroxy ester and 0.06 mol of pyridine in 200 ml of ether are added dropwise with ice cooling and stirring added 0.055 mol of methyl chlorosulfinate. When the addition is complete, the mixture is at room temperature Stirred for 4 hours and filtered. The Piltrat is treated with 0, 1N hydrochloric acid, with water and then with 5 mg sodium carbonate washed. After drying over sodium sulfate, the solution is

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

80 9811/ 1180 9811/11

im Vakuum verdampft und der Rückstand unter Stickstoff in Gegenwart von 0,5 ml Chinolin bei 160 bis 240*C (ölbadtemperatur) pyrolysiert. Das Pyrolyseprodukt wird wieder in Äther gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstands an 200 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äther-n-Hexan (Volumen zu Volumen 20 - 60 $) als Elutionsmittel erhält man Äthyl-2-methoxy-7-methyl-3-indenylacetat. evaporated in vacuo and the residue pyrolyzed under nitrogen in the presence of 0.5 ml of quinoline at 160 to 240 * C (oil bath temperature). The pyrolysis product is redissolved in ether, washed with water and dried over sodium sulfate. By evaporation of the solvent and chromatography of the residue on 200 g of acid-washed aluminum oxide using ether-n-hexane (volume to volume 20-60 $) as the eluent, ethyl 2-methoxy-7-methyl-3-indenyl acetate is obtained.

C) 1 -p-Chlorbenzylidenyl^-methoxy^-me thyl-j5-indenylessigsUureC) 1-p-Chlorobenzylidenyl ^ -methoxy ^ -methyl-j5-indenyl acetic acid

Man verwendet den obigen Indenylester anstelle des Kthyl-(5-methoxy-2-methyl-5-indenyl.)-acetats im Verfahren von Bai·= •spiel 8 und erhält so 1-p~Chlorbenzyliden-2-methoxy«7-methyl« 3-indenylessigsSure.The above indenyl ester is used instead of the ethyl (5-methoxy-2-methyl-5-indenyl) acetate in the process of Bai · = • game 8 and thus receives 1-p ~ chlorobenzylidene-2-methoxy «7-methyl« 3-indenyl acetic acid.

D) 1-p-Chlorbenzyliden-2°hydroxy-7-methylindenylessigsäureD) 1-p-chlorobenzylidene-2 ° hydroxy-7-methylindenyl acetic acid

Das Produkt von Abschnitt C) wird in dem Verfahren von Beispiel 14 anstelle der dort verwendeten i-p-Chlorbenzyliden-2-methyl-S-methoxy-J-indenylessigsäurs verwendet und liefert 1-p-Chlorbenzyliden-2-hydroxy-5-methyl-2-indenylessigsäure. The product from section C) is used in the procedure of Example 14 instead of the i-p-chlorobenzylidene-2-methyl-S-methoxy-J-indenyl acetic acid used there uses and supplies 1-p-chlorobenzylidene-2-hydroxy-5-methyl-2-indenylacetic acid.

- 52 -BAD ORiGINAt.- 52 -BAD ORiGINAt.

80981 1/116680981 1/1166

Beispiel 28 i-p-Chlorbenzyliden-S-phenyl-O-indenylessigsäure Example 28 ip-Chlorobenzylidene-S-phenyl-O-indenylacetic acid

Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 21 C) unter Verwendung von p-Phenylzimtsäure anstelle der dort verwendeter. a=M3thyl-4-fluorzimt8äure. Die erhaltene Hydrozimtsäure wird in dem Verfahren von Beispiel 3 verwendet und liefert so 6-Phenylindanon-(I). Diese Verbindung wird dann in dem Verfahren von Beispiel 2 verwendet« um Äthyl-o-phenyl-O-indenylacetat zu erhalten. Diesen Ester kondensiert man mit p-Chlorbenzaldehyd nach dem Verfahren von Beispiel 8 und erhält so die gewUnsch» te i-p-Chlorbenzyliden-S-phenyl-J-indenylessigsäure.The procedure of Example 21 C) is followed, using p-phenylcinnamic acid instead of that used there. a = methyl-4-fluorocinnamic acid. The hydrocinnamic acid obtained is used in the procedure of Example 3 to provide 6-phenylindanone- (I). This connection is then used in the process of Example 2 used «to ethyl-o-phenyl-O-indenyl acetate to obtain. This ester is condensed with p-chlorobenzaldehyde according to the procedure of Example 8 and thus the desired » te i-p-chlorobenzylidene-S-phenyl-J-indenyl acetic acid.

Wird 7-Phenylindanon-(i) in dem Verfahren von Beispiel 2 verwendet und das so erhaltene Produkt mit p-Chlorbenzaldehyd nach dem Verfahren von Beispiel 8 kondensiert, so erhält man 1 -p-Chlorbenzyliden-^-phenyl-J-indenylessigsäure.7-phenylindanone- (i) is used in the procedure of Example 2 and the product thus obtained with p-chlorobenzaldehyde condensed according to the procedure of Example 8, 1-p-chlorobenzylidene - ^ - phenyl-J-indenylacetic acid is obtained.

Beispiel 29Example 29 A) 1 -p-Chlorbenzyliden-2°phenylthio °>-indenyleBsig3äureA) 1-p-chlorobenzylidene-2 ° phenylthio °> -indenylbsig3 acid

Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wird 2~Fhenylthioindanon-(1) in Xthyl-2-phenylthio-3-indenylaoet&t übergeführt. DieserFollowing the procedure of Example 2 is 2 ~ Fhenylthioindanon- (1) converted into Xthyl-2-phenylthio-3-indenylaoet & t. This

- 55 -BADOWQfNAL ^ Iu- 55 -BADOWQfNAL ^ Iu

80981 1/116680981 1/1166

Ester wird mit p-Chlorbenzaldehyd nach dem Verfahren von Beispiel 8 zu der gewünschten i-p-Chlorbenzyliden-2-phenylthio-5-indenylessigsäure kondensiert.Ester is converted to the desired i-p-chlorobenzylidene-2-phenylthio-5-indenylacetic acid by following the procedure of Example 8 with p-chlorobenzaldehyde condensed.

B) 1 -p-Chlorbenzyliden-2-methylthio'"5-inethoxy-^°indenylessigsäure B) 1 -p-chlorobenzyliden -2- methylthio '"5-ynethoxy- ^ ° indenyl acetic acid

0,1 Mol 2-Brom-6-methoxyindanon werden in 150 ml trockenem Methanol gelöst und langsam unter einer Stiokstoffatmosphäre zu einer Lösung von Natriumthiomethylat (hergestellt aus 2,5 g Natrium und 100 ml trockenem Methanol mit einem Gehalt von 0,1 Mol Methylmercaptan) zugegeben· Die Lösung wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, im Vakuum eingeengt, in Wasser gegossen und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Waeeer gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels und anschliessende Chromatographie an 300 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äther-η-Hexan (Volumen zu Volumen 10 - 50 %) als Elutionsmittel erhält man 2-Methylthio-6-methoxyindanon.0.1 mol of 2-bromo-6-methoxyindanone are dissolved in 150 ml of dry methanol and slowly under a nitrogen atmosphere to a solution of sodium thiomethylate (prepared from 2.5 g of sodium and 100 ml of dry methanol with a content of 0.1 mol of methyl mercaptan ) The solution is refluxed for 1 hour, concentrated in vacuo, poured into water and then extracted with ether. The ether solution is washed with waeeer and dried over sodium sulfate. Evaporation of the solvent and subsequent chromatography on 300 g of acid-washed aluminum oxide using ether-η-hexane (volume to volume 10-50%) as the eluent gives 2-methylthio-6-methoxyindanone.

Nach dem Verfahren von Beispiel 2 und 8 führt man das obige Indanon nacheinander in Äthyl-5-methoxy-2-methylthio~3-indenyl= aoetat und 1-p«Chlorbenzyliden-5-methoxy-2-methylthio->-inäenyl<° essigsäure über.Following the procedure of Examples 2 and 8, the above indanone is successively converted into ethyl-5-methoxy-2-methylthio-3-indenyl acetate and 1-p "chlorobenzylidene-5-methoxy-2-methylthio -> - inenyl <° acetic acid over.

- 5* -BAD OWGIKAt,- 5 * -BAD OWGIKAt,

809811/1166809811/1166

Beispiel 50Example 50

1 -p-Chlorbenzyllden-2,6-dircethyl-3-indenyI-a"dimethylaminoessigsliure1-p-Chlorobenzylden-2,6-dircethyl-3-indenyI-a "dimethylaminoacetic acid

A) Kthyl»2,6"dimethyl-^:-indenyl°g°ainlnoacetatA) ethyl 2,6 "dimethyl - ^: - indenyl ° g ° ainlnoacetat

Ein Geraisch von 0,01 Mol Äthyl-2,ö-dimethyl-J-indenylgly-A Geraisch of 0.01 mol of ethyl-2, ö-dimethyl-J-indenylgly-

oxalat (hergestellt aus 2,6-Dimethylinden und Oxalsäureester)« 0,026 Mol Hydroxylamin-hydrochlorid, 20 ml Äthanol und 5 nil Pyridin wird auf einem Dampfbad 3 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum auf etwa 10 ml eingeengt und in 250 ml Eis und Wasser gegossen. Nachdem das Eis geschmolzen ist, wird das organische Material gesammelt, gut mit Wasser gewaschen, bis der Pyridingeruch verschwunden ist, und getrocknet. Das Produkt wird in 25 ml Kthanol gelöst und mit 0,05 Mol Eisessig versetzt. 0,012 Mol Zinkstaub werden allmählich zugegeben, und das Gemisoh wird gelinde erwärmt, bis sich das gesamte Zink gelöst hat. Das Gemisch wird filtriert und mit 50 ml 2,5n-HCl versetzt. Die wässrige Phase wird zweimal mit 50 ml Chloroform gewaschen, abgekühlt und mit konzentriertem ΝΗήΟΚ schwach alkalisch gemacht. Dann wird es dreimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Diese Extrakte werden vereinigt, zweimal mit 1C0 ml Wasser gewaschaη und über Kaliumcarbonat getrocknet. Die Lösung wird filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält so Äthyl-2,ö-dimethyl-J-indenyl-a-aminoaoetat.oxalate (made from 2,6-dimethylindene and oxalic acid ester) « 0.026 mol of hydroxylamine hydrochloride, 20 ml of ethanol and 5 nil Pyridine is heated on a steam bath under nitrogen for 3 hours. The mixture is concentrated in vacuo to about 10 ml and poured into 250 ml of ice and water. After the ice has melted, the organic matter is collected, well with water washed until the pyridine smell is gone and dried. The product is dissolved in 25 ml of ethanol and 0.05 mol Glacial acetic acid added. 0.012 mol of zinc dust is gradually added, and heat the Gemisoh gently until all of the zinc has dissolved. The mixture is filtered and with 50 ml of 2.5N HCl are added. The aqueous phase is used twice Washed 50 ml of chloroform, cooled and made weakly alkaline with concentrated ΝΗήΟΚ. Then it is three times with 50 ml Chloroform extracted. These extracts are combined, washed twice with 1C0 ml of water and dried over potassium carbonate. The solution is filtered and concentrated in vacuo. This gives ethyl 2, δ-dimethyl-J-indenyl-α-amino acetate.

BADOWIQJNAt."BADOWIQJNAt. "

- 55 -80 98 1 1/1:16 6- 55 -80 98 1 1/1: 16 6

3) Sthyl-=2,6-dimethyl-5-=indenyl=a-dimethylaininoacet£-t3) Sthyl = 2,6-dimethyl-5- = indenyl = a-dimethylaininoacet £ -t

Ein· Löeung von 0,05 Hol Kthyl«-2#6-Qimethyl«»3--indenyl-a-aTOino·- aeetat und 0,15 Mol Kethyljodid in 100 ml Aceton wird bei Zinimertemperatur 18 Stunden in Gegenwart überschüssigen Kaliumcarbonat ε (0,2 Mol) gerührt. Die Lösung wird filtriert, im Vakuum eingeengt und in J5öü ml V/asser gegossen. Das Produkt wird mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natrium= sulfat getrocknet. Die Ätherlösung wird zu einem Sirup eingedampft und an 200 g neutralem Aiuminiuraoxyd unter Verwendung vor. Äther-Petroläther (Siedebereich 50 - 60eC) (Volumen Js Volumen 20 - 100 #) eis Elutionsnittel chromatographiert. Men erhUlt so Äthyl-2,6=diinethyl-5eindenyl-a=dii?.ethylaminoacetat.A solution of 0.05 mol of ethyl "-2 # 6-dimethyl""3 - indenyl-a-aTOino - aeetat and 0.15 mol of ethyl iodide in 100 ml of acetone is added at the temperature of the tin for 18 hours in the presence of excess potassium carbonate ( 0.2 mol) stirred. The solution is filtered, concentrated in vacuo and poured into 150 ml of water / water. The product is extracted with ether, washed with water and dried over sodium sulfate. The ether solution is evaporated to a syrup and applied to 200 g of neutral Aiuminiuraoxyd using. Ether petroleum ether (boiling range 50 - 60 e C) (volume Js volume 20-100 #) chromatographed ice Elutionsnittel. Men erhUlt as ethyl-2,6 = diinethyl-5 e-indenyl a = dii .ethylaminoacetat?.

C) 1 -p^Chlorbensylidenyl·* 2,6°dimethyl»3°indenyl-c-äf.niethyl» asiinoessigsUure C) 1- p ^ chlorobensylidenyl * 2.6 ° dimethyl »3 ° indenyl-C-αf.niethyl » asiinoacetic acid

Kssi arbeitet nach dem Verfahren von Eeispiel 8 unter Verwendung des obigen Kthyl~2,6=dimethyl=3~indenyl=a-dimet;hylamino= acetats anstelle des dort verwendeten Indenylesters. Das Produkt wird isoliert und dann durch Chromatographie an einem Bett von dünnen Blättchen mit einen Querschnitt vor, 20,32 cn zu 20,32 cm (8 inches by 8 inches), die mit Silicic j bedeckt sind, unter Verwendung von Äthylaeetat-lsopropanci als Elutionsmittel gereinigt: Man erhält i-p-Chlortc-nsylidenyl= Kssi works according to the method of Example 8, using the above ethyl ~ 2,6 = dimethyl = 3 ~ indenyl = α-dimet; hylamino = acetate instead of the indenyl ester used there. The product is isolated and then chromatographed on a bed of thin flakes with a cross section of 20.32 cn by 20.32 cm (8 inches by 8 inches) covered with Silicic j using ethyl acetate isopropanci as Purified eluent: ip-Chlortc-nsylidenyl = is obtained

- 56 -BADJ0IWQIHAL- 56 -BADJ0IWQIHAL

809811/1166809811/1166

2, o-dimethyl-J-lndenyl-a-ilimethyleuninoessigsäure.2, o-dimethyl-J-indenyl-a-ilimethyleuninoacetic acid.

Belaplel 38Belaplel 38

«dnoeealgatture«Dnoeealgatture

1) Zu «in·» QeBiSQh von 7» 56 g Natriuoborhydrid und 200 ml Isopropanol wird trvpfenwelee ein· USeung von 0,2 Mol 2-fiethyl-6h—thoxylnuanon in 90 al I*«propanol b»l Ilwwrt»»p>rtur innerhalb 1/8 Stunt« wtf »·η. Das 0««l«oh «iitf 4«nn ImI dtr Rückflnsat—pT»tur 4-8 Stund·» erhltet, wobei dl· JUduk· tion duroh Dflpn«ohlohtohroa>togr>phl· verfolgt wird. Ncoh Abkühlen wird das Oenieoh In 1 1 Ei»wae»ep gegosaen und dreimal mit Je 190 «1 Xthur ejctv«fal«rt. OU XtberUseng wir4 alt Uüt-Ber gewaeehen, über Natrlumulfat getrocknet und eingeaanpft. Man erhält so rohe· a-Kethyl-ö-methoxy-i-indanol.1) To «in ·» QeBiSQh of 7 »56 g sodium borohydride and 200 ml Isopropanol is diluted with 0.2 mol of 2-diethyl-6h-thoxylnuanone in 90% propanol within 1/8 stunt «wtf» · η. The 0 «« l «oh« iitf 4 «nn ImI dtr Return flow rate 4-8 hours, where dl JUduk tion duroh Dflpn «ohlohtohroa> togr> phl · is followed. After cooling, the oenieoh is poured into 1 1 egg »wae» ep and three times with 190 "1 xthur ejctv" fal "rt each. OU XtberUseng we4 old Uüt-Ber blown, dried over sodium sulfate and pepped up. Crude α-methyl-δ-methoxy-i-indanol is obtained in this way.

2> 0*05 Mol dea obigen Indenole werden in eine» Gemisch vor. 25 QtI Äther und 4,4 g (0,055 Mol) Pyridin gelöst. Die lösung wird auf 0*C abgeicQhlt und langsem mit 5,8 g (0,05 Mol) Metiiyi« ohloroulflnat inne9rhmlb von 20 - 25 Minuten versetzt. N&oh weiterem 30- bis 60-einUtieea» Rühren bei 0 - 5*C wird das Oeadach2> 0 * 05 mol of the above indenols are in a »mixture before. 25 QtI ether and 4.4 g (0.055 mol) pyridine dissolved. The solution is cooled to 0 ° C. and 5.8 g (0.05 mol) of methylene roulflnate are slowly added over a period of 20-25 minutes. N & oh another 30-60-aUtieea »Stirring at 0-5 ° C is the oeadach

- 57 -BAD ORIGINAL- 57 -BAD ORIGINAL

0098 11/11660098 11/1166

in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit O,2n-Salzsilure, Natriumblcarbonat und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird zu einem Rückstand eingedampft. Durch Pyrolyse des Rückstands unter Stickstoff unter gleichzeitiger Destillation bei einer Badteaperatur von 100 - ?!0*C unter vermindert«» Druok erhalt nan 2-Methyl-5-»ethoxyinden in Form einer gelbenpoured into ice water and extracted with ether. The ether solution is washed with O, 2N hydrochloric acid, sodium bicarbonate and water and dried over sodium sulfate. The dried solution is evaporated to a residue. By pyrolysis of the Residue under nitrogen with simultaneous distillation at a bath temperature of 100 -?! 0 * C under reduced «» Druok receives 2-methyl-5-ethoxyindene in the form of a yellow

ilnri aaO^aMftfclt vi >^«iMthA«WaYai ndbuurl el vnv· 1 Ailnri aaO ^ aMftfclt vi> ^ «iMthA« WaYai ndbuurl el vnv · 1 A

einer Lftaung von 1 g Matxiua in 80 Bl absolut·» Äthan·! werden T#3 β 2-Meth]Tl-5«B»tfa -«iqrinde» und 6 g DiMthyloxalat cu£egvbetk· Nan IMaat 41· USeuttg ■*! Tt-fteaperatur 1 bis 2 »tundam wd erwmret al· dann auf eine« Daapfbad, um dl· Reaktion su vervollatttadigien. Daa Oenieeh wird abgekühlt und ina ventilation of 1 g Matxiua in 80 Bl absolute · »Äthan ·! T # 3 β 2-meth] Tl-5 «B» tfa - «iqrinde» and 6 g of dimethyl oxalate cu £ egvbetk · Nan IMaat 41 · USeuttg ■ *! Tt-fteaperatur 1 to 2 »tundam wd heat up al · then on a« Daapfbad, in order to complete the reaction. Daa Oenieeh is cooled and put in ser gegossen. Naoh Extraktion mit Äther zur Entfernung vor. W>fc<p|jBPüduktii vlvd dl· weMnrls· Setileikt aneeaAayrtr - und (Mt·** fert sopoured water. Naoh extraction with ether for removal. W> fc <p | jBPüduktii vlvd dl weMnrls Setileikt aneeaAayrtr - and (Mt ** make so

C) Xthyl^-aethyl-^Haethoxy-^-lndenylHX-dimethylaminoacetatC) Xthyl ^ -aethyl- ^ Haethoxy- ^ - indenylHX-dimethylaminoacetate

Man arbeitet nacheinander nach den Verfahren von Eaispiel ~*C K und 50 B9 wobei man von den Produkt des obigen Abschnitts £ <tn*t«ll· des Dl*«tbyl->-lJad»nylg£9Q(xade>tester£ ausgeht und er-One works in succession according to the procedure of Example ~ * C K and 50 B 9, whereby one uses the products of the above section £ <tn * t «ll · des Dl *« tbyl -> - lJad »nylg £ 9Q (xade> tester £ goes out and

BAD p 3 0 9 6 1 1/116 6BATH p 3 0 9 6 1 1/116 6

hält so Kthyl-2~raethyl=5=iaethoxyO-indenyl-a«<iiinethylaminoacetat. thus keeps ethyl-2-methyl = 5 = ethoxy-O-indenyl-α-methylaminoacetate.

q) ι -»p=Chlorbensyiiden°2~methyl«'5~gtgthoxy~3-lnaenyl~a'-dlinethylaminoessigsSureq) ι - "p = Chlorobenzyiiden ° 2 ~ methyl" '5 ~ gtgthoxy ~ 3-inenyl ~ a'-dlinethylaminoacetic acid

Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 8 unter Verwendung des Produkts des obigen Abschnitts C anstelle des dort verwendeten Indenylacetats und erhält so 1-p-Chlorbenzyliae.i«· 2-methyl-5-*π»ethoxy-5-indenyl-a-diΠlethylaE^inoessigsäure.The procedure of Example 8 is followed using the product of Section C above in place of that there used indenyl acetate and thus receives 1-p-Chlorbenzyliae.i «· 2-methyl-5- * π »ethoxy-5-indenyl-a-diΠlethylaE ^ inoacetic acid.

Beispiel 33Example 33

essigsäureacetic acid

A ) Methyl-5-inethoxy«»2'=m8th.yl°3°3.ndenyl~a"hydroxyacetatA) Methyl-5-ynethoxy "" 2 '= m8th.yl ° 3 ° 3denyl ~ a "hydroxyacetate

Zu einer Lösung von 0,01 Mol Hethyl-5~*nethoxy-2~niethyl-3-in~ denylglyoxalat in 50 ml Methanol werden anteilsweise C,OGf-MoI Katrlunborhydrid unter Kühlung aalt Eis und unter Rühren zugegeben. Nach 2 Stunden bei 0 bis 5eC und 4 Stunden bei Zimaerteinperatur wird das Reaktionsgemlsch in Eiswasser, das überschüssige Essigsäure enthält, gegossen. Das Produkt wird mit Äther extrahiert, und die Ktherlösung wird mit V/asser ge-To a solution of 0.01 mol of ethyl 5 ~ * nethoxy-2 ~ niethyl-3-indenylglyoxalate in 50 ml of methanol, C, OGf-MoI sodium borohydride is added in part while cooling, ice and stirring. After 2 hours at 0 to 5 e C and 4 hours at Zimaerteinperatur the Reaktionsgemlsch into ice water, the excess of acetic acid containing cast. The product is extracted with ether, and the ether solution is mixed with water.

BAD 809811/1166BATH 809811/1166

waschen,über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, Der Rückstand wird an einer200 g Silicagel enthaltendenSäule unter Verwendung von Äther-PetrolüLther (Volumen je Volumen 50 - 100 56) als Elutionsraittel chroinatographiert und liefert so Methyi-5-njethoxy-2=methyl-3~indenyl=a-hydroxyacetat.wash, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo, The residue is poured on a column containing 200 g of silica gel using ether-petroleum ether (volume per volume 50 - 100 56) is chromatographed as an elution agent and delivers so methyl-5-njethoxy-2 = methyl-3-indenyl = a-hydroxyacetate.

B) Methyl°5-methoxy~2°methyl-3-indenyl°a-tosyloxyacetatB) methyl ° 5-methoxy ~ 2 ° methyl-3-indenyl ° a-tosyloxyacetate

Zu einer Lösung von 0,02 Mol Methyl-5-methoxy=2=nethyl=3·»in= denyl-a-hydroxyacetat in 100 ml Pyridin werden bei 0 - f-°C 0,025 Mol p=ToluolsuIfonylchlorid anteilweise zugegeben. Man lässt das Geraisch bei 5 - 10eC 18 Stunden stehen und giesst es dann in Eiswasser. Das Produkt wird mit Äther extrahiert, mit verdünnter Salzsäure, Natriumbioarbonat und Wasser ge= waschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdamp= fen des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstands sr. einer Säule mit 500 g Silicagel unter Verwendung von Benzol-Petroläther (Volumen je Volumen 10 - 50 #) als Elutionsmittel erhält man den gewünschten SuIfonatester.To a solution of 0.02 mol of methyl-5-methoxy = 2 = methyl = 3 · »in = denyl-α-hydroxyacetate in 100 ml of pyridine, 0.025 mol of p = toluene sulfonyl chloride is added in portions at 0 ° -f- ° C. The mixture is left at the Geraisch 5 - stand for 18 hours e 10 C and then pour it into ice water. The product is extracted with ether, washed with dilute hydrochloric acid, sodium bicarbonate and water and then dried over sodium sulfate. By evaporation of the solvent and chromatography of the residue sr. a column with 500 g of silica gel using benzene petroleum ether (volume per volume 10-50 #) as the eluent, the desired sulfonate ester is obtained.

C) Hethyl-5°methoxy-2°methyl-3-ir.denyl°q°inethoxyacetatC) Ethyl-5 ° methoxy-2 ° methyl-3-ir.denyl ° q ° inethoxyacetate

Eine Lösung vcn 0,05 Mol Methyl-5-methoxy-2=methyl< 3-indenyl=· a-tosyloxy&cetat und 0,05 Mol Natriummethylat in ^QO ml Metha= nol wird unter Stickstoff 4 bis 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt, bis die Lösung neutral wird. Das Gemisch wird dann im Vakuum auf etwa 100 ml eingeengt, in Wasser gegossen und mitA solution of 0.05 mol of methyl-5-methoxy-2 = methyl < 3-indenyl = a-tosyloxy & acetate and 0.05 mol of sodium methylate in ^ QO ml of metha = nol is refluxed under nitrogen for 4 to 8 hours, until the solution becomes neutral. The mixture is then concentrated in vacuo to about 100 ml, poured into water and washed with

809811/1186 " 6o ~809811/1186 " 6o ~

Äther extrahiert. Di« Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen. Über Natriumsulfat getrocknet und zu einem RUokstand eingedampft. Der RUokstand wird an einer Säule mit 500 g Silioagel unter Verwendung von Xther-Petroläther (Volumen Je Volumen 30 - 100 Jt) als Klutionon!tte1 ohromatographiert und liefert so Methyl-5Hnethoxy-2HMthyl~>*indenyl~aHnethoxyaoetat n Ether extracted. The ethereal solution is washed with water. Dried over sodium sulfate and evaporated to a residue. The RUokstand on a column of 500 g Silioagel using Xther-petroleum ether (volume The volume 30-100 Jt) ohromatographiert as Klutionon tte1 and supplies as methyl 5Hnethoxy-2HMthyl ~> * ~ indenyl aHnethoxyaoetat n!

D) 1 -Chlorbenzyliden^HBethyl-S-methoxyO-indenyl-a-raethoxyessigsäure D) 1 -Chlorbenzyliden ^ HBethyl-S-methoxyO-indenyl-a-raethoxy acetic acid

arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel B, wobei man anstelle des dort verwendeten Indenyleatere das Produkt das obigen Absohnitts C verwendet» und erhält so 1-p-Chlorbenxyliden-2-m*thyl-5-a-diiMthaxy-3-indenylessieetoire.works according to the process of Example B, where the product from Section C above is used instead of the indenyl aters used there, and 1-p-chloroboxylidene-2-m * thyl-5-a-diiMthaxy-3-indenylessieetoire is thus obtained.

E) 1 -p°Chlorbenzyliden-2°methyl«»5-methoxy-3-»indenyl-a-hydroxyesaigs&uraE) 1-p ° chlorobenzylidene-2 ° methyl "" 5-methoxy-3- "indenyl-a-hydroxyesaigs & ura

Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 8 unter Verwendung des Produkts des GbIgan Absohnitts A anstelle des ftthyI= 2-methyl-5-methoxy-3-indenylacetate und unter Verwendung der doppelten Holmenge an Kalium-tert.-butylat. Das erhaltenen Pro· öukt ist die 1-p-Chlorbsnzyliden-2»ra9thyl-5°rae'jhoxy-3=indenyl-α-hydroxyessigsäure.The procedure of Example 8 is followed using the product from GbIgan Section A instead of the ftthyI = 2-methyl-5-methoxy-3-indenyl acetate and using the double the amount of potassium tert-butoxide. The received pro The product is 1-p-Chlorbsnzyliden-2 »ra9thyl-5 ° rae'jhoxy-3 = indenyl-α-hydroxyacetic acid.

. 61 - ' BAOORIGlNAi. 61 - ' BAOORIGlNAi

ä '■ V 1ä '■ V 1

Beispiel 34Example 34

1-(p-Nltrobenayliden) •a-methyl-g-methoxy-S-indanylasslesttura1- (p-Nltrobenayliden) • a-methyl-g-methoxy-S-indanylasslesttura

Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 8 unter V« dung von p-Nitrobenraldehyd anstelle des p-Chlorbenzalctehyds und erhält so 1-(p-Nitrobenzyliden)-2-methyl-5-methoxy-5-indenylaoetat.The procedure of Example 8 is followed using p-nitrobenraldehyde instead of p-chlorobenzalctehyde and thus receives 1- (p-nitrobenzylidene) -2-methyl-5-methoxy-5-indenyl acetate.

Ih entsprechender Weise erhält man unter Verwendung von ra=Trifluormethy!benzaldehyd oder 3,4-Dichlorbenzaldehyd anstelle des p-Nitrobenaaldehyds in dem obigen Verfahren die 1-gB-Trifluor«ethylbenzyllden)-2-aethyl-5-B»thoxy-3-lndenylesslg8äure bzw. die 1-(5,4-Dichlorbenzyliden)-2-meth7l-5-niethoxy->-ir.der.yl· essigsäure.In a corresponding manner, using ra = trifluoromethylbenzaldehyde or 3,4-dichlorobenzaldehyde is obtained instead of the p-nitrobenaaldehyde in the above process is 1-gB-trifluoro «ethylbenzyldene] -2-ethyl-5-B» thoxy-3-indenylessylgic acid or the 1- (5,4-dichlorobenzylidene) -2-meth7l-5-niethoxy -> - ir.der.yl acetic acid.

Beispiel 35Example 35

1 - i 3-Nitrothlenyl-2°f ormyllden) »2'-inethyl~5-niethoxy°3--indenyl° essigsäure 1 - i 3-Nitrothlenyl-2 ° formylden) »2'-ynethyl ~ 5-niethoxy ° 3 - in denyl ° acetic acid

Kan arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 3 unter Verwendung von Nitrothiophen-2=carboxaldehyd onstalle de^ n-Chloz·- benzaldehyde und erhält so 1f{3=Nitrothlenyl-2=foL\»yIiden/'2-a:athyl-5-Bjethoxy-3-indenylesßigsäure.Kan works according to the procedure of Example 3 using nitrothiophene-2 = carboxaldehyde onstalle de ^ n-Chloz · - benzaldehyde and thus obtain 1f {3 = nitrothlenyl-2 = foL \ »yIidene / '2-a: ethyl-5-byethoxy-3-indenyl acetic acid.

BAD Oi3UOINAi.BATH Oi 3 UOINAi.

Durch Vervrendung von 2-Thiophencarboxaldehyd, 2-Furaldehyd, N-Methylpyrrolo-2-aldehyd, Thiassol-2-oarboxaldehyd, Pyrldln-2-aldehyd, Pyridin-3-aldehyd, Pyridin-4-aldehyd, 1-MethylinIdazol-5-aldehyd, i-Methylindol-3-carboxaldehyd, N-Methylpiperidin-4-carboxaldehyd, Chinoxalin-2-carboxaldehyd, 5-Chlor-3-benzofurancarboxaldehyd, S-Benzofurancarboxaldehyd, 3-=Thianaphthenoarboxaldehyd, 1 -Mothylbenimidazol-J-carboxaldehyd, ^-i-J-Methyl-^-oxo-a-benzofurancarboxaldehyd, 2-Phenyl-2, S-Hälhydro-J-pyrldazinoarboxaldehyd, j5=Chinolincaroxaldehyd, ^-Chinolincarboxaldehyd, 5-Chinolincarboxaldehyu, β-ChinolIncarboxaldehyd, T-Chinolincarboxaidehyd, 8-Chinolincarboxaldehyd, 2-Jithoxytetrahydropyran=3-oarboxaldehyd, 4-Oxazol· carboxaldehyd, 5-^thoxy-4-styryl-2-oxazolcarboxaldehyd, 4=Isochinollncarboxaldehyd, 7-Azaindol-3=carboxaldehyd oder 1,7*= Kaphthyridin°2=carboxaldehyd erhält man in entsprechender V.'sise in dem obigen Verfahren die entsprechend substituierten Inden-3-essigsäure η.By using 2-thiophenecarboxaldehyde, 2-furaldehyde, N-methylpyrrolo-2-aldehyde, thiassol-2-oarboxaldehyde, pyrldln-2-aldehyde, Pyridine-3-aldehyde, pyridine-4-aldehyde, 1-methylin-idazole-5-aldehyde, i-methylindole-3-carboxaldehyde, N-methylpiperidine-4-carboxaldehyde, Quinoxaline-2-carboxaldehyde, 5-chloro-3-benzofurancarboxaldehyde, S-benzofuran carboxaldehyde, 3- = thianaphthenoarboxaldehyde, 1-methylbenimidazole-J-carboxaldehyde, ^ -i-J-methyl - ^ - oxo-a-benzofurancarboxaldehyde, 2-phenyl-2, S-Halhydro-J-pyrldazinoarboxaldehyde, j5 = quinoline caroxaldehyde, ^ -Quinoline carboxaldehyde, 5-quinoline carboxaldehyde, β-quinolincarboxaldehyde, T-quinolinecarboxaldehyde, 8-quinolinecarboxaldehyde, 2-jithoxytetrahydropyran = 3-oarboxaldehyde, 4-oxazole carboxaldehyde, 5- ^ thoxy-4-styryl-2-oxazolecarboxaldehyde, 4 = isoquinolncarboxaldehyde, 7-azaindole-3 = carboxaldehyde or 1.7 * = Kaphthyridin ° 2 = carboxaldehyde is obtained in the corresponding V.'sise in the above process the correspondingly substituted indene-3-acetic acid η.

Beispiel j>6 1->p^hlorbenzyliden-2-»fluor-3-indenylessigsSureExample j> 6 1-> p ^ chlorobenzylidene-2- »fluoro-3-indenyl acetic acid

Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwer dung von 2-Fluorindanon anstelle dee dort verwendeten Indan ons. Das erhaltene Produkt wird dann in dem Verfahren von Beispiel 8The procedure of Example 2 is followed with Verwer formation of 2-fluoroindanone instead of the indan ons used there. The product obtained is then followed in the procedure of Example 8

- 65 -- 65 -

BAD ORJßÖNAko : ' 809811/1166BAD ORJßÖNAko: ' 809811/1166

146S261146S261

verwendet und liefert hierbei 1-p-Chlorbenzyliden-2-fluor-3-indenylessigsäure. uses and supplies 1-p-chlorobenzylidene-2-fluoro-3-indenylacetic acid.

Beispiel 37Example 37

."ethyl-»5-niethoxy°2°niethyl^3°in'3enyl°g-»fliioraGetat. "ethyl-» 5-niethoxy ° 2 ° niethyl ^ 3 ° in'3enyl ° g- »liquid acetate

Ein Gemisch von 0,1 KoI Kaliumfluorid und 0,05 Mol Methyl-5-methoxy-2=methyl-3-indenyl-a-tosyloxyacetat in 200 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff bsi der Rückfiusstemperatur 2 bis 4 Stunden erhitzt. Das Reakticngemisch wird abgekühlt, in Eiswasser gegossen und dann mit Sther extrahiert. Die Xtherlösung wird mit Wasser und Natriurabicarbonat gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstands an einer Säule mit ^00 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äther-Petroläther (Volumen Je Volumen 20 - 50 %) als Elutionsmittel erhält man das Hethyl-5-methoxy-2°methyl«-j3-indenyl=a° fluoracetat.A mixture of 0.1 KI potassium fluoride and 0.05 mol of methyl-5-methoxy-2 = methyl-3-indenyl-a-tosyloxyacetate in 200 ml of dimethylformamide is heated under nitrogen to the reflux temperature for 2 to 4 hours. The reaction mixture is cooled, poured into ice water and then extracted with ether. The ether solution is washed with water and sodium bicarbonate and dried over sodium sulfate. By evaporation of the solvent and chromatography of the residue on a column of ^ 00 g acid-washed alumina using ether-petroleum ether (volume per volume of 20 - 50%) as an eluant, the Hethyl-5-methoxy-2 ° methyl "- j3-indenyl = α ° fluoroacetate.

Das obige Produkt wird dann in dem Verfahren von Eeispiel 8 verwendet, wobei man 1«p~Chlorbenzyliden-2-methyl-5-methoxy·= 2-indenyl-a-fluoresslgsäure erhält.The above product is then used in the procedure of Example 8 using 1 «p ~ chlorobenzylidene-2-methyl-5-methoxy · = 2-indenyl-a-fluoroesslgic acid is obtained.

BADORi(SiNAL 8098 11/1166BADORi (SiNAL 8098 11/1166

146S261146S261

Beispiel 38Example 38

1°p°Chlorbenzyliden-5-niethoxy-2-methyl-3-indenylHx-n;orpholino·» essigsäure1 ° p ° chlorobenzylidene-5-niethoxy-2-methyl-3-indenylHx-n; orpholino · » acetic acid

Eine Lösung von 0,01 KoI Methyl=5=methoxy~2~methyl-3~indenyl» a=tosyloxyaoetat und 0,03 Mol Morpholin in 50 ml 1,2-Dimeth-A solution of 0.01 KoI methyl = 5 = methoxy ~ 2 ~ methyl-3 ~ indenyl » a = tosyloxyaoetat and 0.03 mol of morpholine in 50 ml of 1,2-dimeth-

Stickstoff zum oxyäthan wird 4 bis 8 Stunden unter/Hückfluss erhitzt. Das Gemisch wird auf 1/3 seines Volumens eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wusser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Ein= dampfen der Lösung und Chromatographie des Rückstands an eine^ Säule mit 100 g neutralem Aiuminiumoxyd unter Verwendung von Äther-Petroläther (Volumen je Volumen 50 ° 100 #) als Elutions· mittel erhält man das Methyl-5-ni8thoxy~2-methyl-3=indenyl°a« morpholinoacetat.Nitrogen to oxyethane is heated under reflux for 4 to 8 hours. That The mixture is concentrated to 1/3 of its volume, diluted with water and extracted with ether. The ethereal solution becomes with Wusser washed and dried over sodium sulfate. By a = Evaporate the solution and chromatograph the residue on a ^ Column with 100 g neutral aluminum oxide using ether-petroleum ether (volume per volume 50 ° 100 #) as elution methyl-5-ni8thoxy ~ 2-methyl-3 = indenyl ° a «is obtained in the medium morpholinoacetate.

Das obige Produkt wird denn in des; Verfahren von Beispiel 8 verwendet, wobei man 1-p=Chlorbenzyliden-2-methyl-5-niethoxy« 3-indenyl-a-morpholinoessigsäure erhält.The above product is then used in des; Procedure of Example 8 used, where 1-p = chlorobenzylidene-2-methyl-5-niethoxy « 3-indenyl-a-morpholinoacetic acid is obtained.

= 65 -= 65 -

BAD ORIGINAL 80981 1/1166BATH ORIGINAL 80981 1/1166

Baispiel 39Example 39

g-(i-p°Chlorbenzyliden°2-methyl-5-ni3thoxy-j5->indenyl)°g->bensylthioessigsäureg- (i-p ° chlorobenzylidene ° 2-methyl-5-ni3thoxy-j5-> indenyl) ° g-> bensylthioacetic acid

Kan arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel jß unter Verwendung von 0,05 Mol Benzylmercaptan anstelle der 0,05 MoI Korpholin in der ersten Stufe und erhält so α-(1-p-Chlorbenzyli den-2-methyl-5-niethoxy»3-*indenyl) -a-benzylthioessigsäure.Kan works according to the procedure of Example jß using 0.05 mol of benzyl mercaptan instead of 0.05 mol of korpholine in the first stage and thus obtains α- (1-p-chlorobenzylene-2-methyl-5-niethoxy >> 3- * indenyl) -a-benzylthioacetic acid.

Beispiel 40Example 40

rnethylessigsäuremethyl acetic acid

Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von Xthyl-a=brom-ß»fluorpropionat anstelle des Äthylbromacetats und erhält so Xthyl-2-methyl-5-n!ethoxy-;5~indenyl=a=fluormethylacetat. Dieses Produkt wird in dem Verfahren von Beispiel 8 verwendet und liefert hierbei 1-p-Chlorbenzyliden-2-methyl-5-niethoxy-a«-fluor methylessigsäure.The procedure of Example 2 is followed, using ethyl-a = bromo-β »fluoropropionate instead of ethyl bromoacetate and thus obtains ethyl-2-methyl-5-n-ethoxy-; 5-indenyl = a = fluoromethylacetate. This product is used in the procedure of Example 8 and produces 1-p-chlorobenzylidene-2-methyl-5-niethoxy-α «-fluoro methyl acetic acid.

- 66 -BAD ORIGINAL- 66 -BAD ORIGINAL

8 0 981 1/11 668 0 981 1/11 66

Bsispiel 41Example 41

Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von Äthyl-a°brom-ß-fluorpropionat anstelle des Äthyl-2-brorapropionats und erhlilt so 6-Methoxy=2-fluornethylindanon. Dieses Produkt wird dann in dem Verfahren von Beispiel 2 verwendet und liefert hierbei Äthyl«2-fluormethyl-5~n'»ethoxy-3-indenylacetat, das bei Verwendung in dem Verfahren von Eeispiel 8 1-p-Chlorbenzyliden°2-fluormethyl-5-methoxy°3-indenyl essigsäure ergibt.The procedure of Example 1 is followed using of ethyl a ° bromo-ß-fluoropropionate instead of ethyl 2-brorapropionate and thus obtained 6-methoxy = 2-fluoromethylindanone. This product is then used in the process of Example 2 and yields ethyl «2-fluoromethyl-5 ~ n '» ethoxy-3-indenyl acetate, that when used in the procedure of Example 8 is 1-p-chlorobenzylidene ° 2-fluoromethyl-5-methoxy ° 3-indenyl acetic acid yields.

Beispiel 42Example 42

P-Chlorbengyliden-2,6~dimethyl-3-indenyl) P-chlorobenzylidene-2,6 ~ dimethyl-3-indenyl )

A) Xthyl~2,6«dimethyl~3~indenyl=a=acetamidoacetatA) ethyl ~ 2,6 «dimethyl ~ 3 ~ indenyl = a = acetamidoacetate

Das Produkt von Beispiel J5O A wird In Pyridin mit einem Überschuss an Essigsäureanhydrid gerührt. Das Gemisch wird in Wasser gegossen, und das Produkt, Äthyl-2,6«dimethyl-3=Indenyla-acetamidoacetat, wird mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden mit verdünnter KCl und dann zur Neutralität mit Wasser gewaschen. Der Extrakt wird Über Nateriumsulfat getrocknet u»d eingedampft.The product of Example J50 A is In pyridine with an excess stirred on acetic anhydride. The mixture is poured into water, and the product, ethyl-2,6 «dimethyl-3 = indenyla-acetamidoacetate, is extracted with ether. The extracts are washed with dilute KCl and then with water to neutrality. The extract is dried over sodium sulfate and dried evaporated.

BAD ORIGINAL .809811/ 1 166BATH ORIGINAL .809811 / 1 166

B) 1"P-Chlorbenzyllden-2,6-diroethyl~3-indenyl-a°acetamido° essigsäureB) 1 "P-chlorobenzyldene-2,6-diroethyl -3-indenyl-a ° acetamido ° acetic acid

Das Produkt des obigen Abschnitts A)wird in dem Verfahren von Beispiel 8 verwendet und liefert so die oben genannte Verbindung. The product of section A) above is used in the process of Example 8 uses and thus provides the above compound.

C) CC-(I -p-Chlorbensyliden^,6-dimethyl-3°indenyl) -glycinC) CC- (I-p-chlorobensylidene ^, 6-dimethyl-3 ° indenyl) -glycine

Das Produkt des obigen Abschnitts E)wird auf einem Dampfbad in 2n-Natronlauge 6 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und bis zu pH 6,5 Kit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Man erhält so die oben genannte Aminosäure·The product of section E) above is taken on a steam bath heated in 2N sodium hydroxide solution for 6 hours. The mixture is cooled and neutralized up to pH 6.5 kit of dilute hydrochloric acid. Man thus receives the above-mentioned amino acid

Beispiel 43Example 43

1 -p-£hlorbenzyliden~2°methyl-5-methoxy=j5~indenyl -α-all ylessigsäure 1-p-chlorobenzylidene -2 ° methyl-5-methoxy = j5-indenyl-α-allyl acetic acid

A) 1 -p°Chlorbenzyliden-2«'inethyl«»5°roethoxy-3°indenylacetanidA) 1-p ° chlorobenzylidene-2 "'ynethyl" "5 ° roethoxy-3 ° indenyl acetanide

Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 18 unter Verwendung einer Ätherlösung von Ammoniak anstelle des Morpholins und erhält so das oben genannte Amid.The procedure of Example 18 is followed, using an ethereal solution of ammonia instead of the morpholine, and the above-mentioned amide is thus obtained.

- 68 -- 68 -

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

8098 11/11668098 11/1166

U68261U68261

B) 1 »p~Chlorbenzyliden-g-methyl°5-roethoxy»3-indenyl«· acetonitrilB) 1 »p ~ chlorobenzylidene-g-methyl ° 5-roethoxy» 3-indenyl «· acetonitrile

Ein Gemisch von 10 g des Amids des obigen Abschnitts A und 20 ecm FOCl-x wird 4 bis 5 Stunden bei 90 - 1000C erhitzt. Dann wird das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit 100 ml Äther extrahiert· Der Extrakt wird mit Natriurabicarbonat gewasohen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so das oben genannte Nitril.A mixture of 10 g of the amide of the above section A and 20 cc FOCL-x is 4 to 5 hours at 90 - 100 0 C heated. The mixture is then poured into ice water and extracted with 100 ml of ether. The extract is washed with sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate and evaporated. The above-mentioned nitrile is obtained in this way.

C) 1-p=Chlorbenzyliden-2-methyl°5-gethoxy-3-indenyl-a°allylacetonitril C) 1-p = chlorobenzylidene-2-methyl ° 5-methoxy-3-indenyl-α ° allyl acetonitrile

Ein Gemisch von 0,01 Hol des Nitrils des obigen Abschnitts B', und 0,01 Mol NaNKg in Toluol (100 ecm) wird bei .Zimmerteraparacur gerührt. 0,015 Mol Allylchlorid werden zugegeben, und das Gemisch wird 2 bis 4 Stunden gerührt. Dann wird es in eine grosse Menge Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft und liefert so das cc-Allylnitril. A mixture of 0.01 mole of the nitrile from section B 'above and 0.01 mole NaNKg in toluene (100 ecm) is stirred at Zimmererteraparacur. 0.015 moles of allyl chloride are added and the mixture is stirred for 2 to 4 hours. Then it is poured into a large amount of water and extracted with ether. The extract is dried and evaporated to dryness and thus provides the cc-allyl nitrile.

D} 1 -p-Chlorbenzyliden-»2-methyl-5=niethoxy-3-inäenyl-a-allyl·' essigsäure D} 1 -p-chlorobenzylidene- »2-methyl-5 = niethoxy-3-inenyl-α-allyl · ' acetic acid

Das a-Allylnitril des obigen Abschnitts C) wird 8 Stunden inThe a-allyl nitrile of section C) above is 8 hours in

- 69 809811/1166 - 69 809811/1166

einer grossen Menge 6n■= Schv.-efeIsSure unter Rückfluss er= hitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, rait 4 bis 5 Volumina Wasser verdünnt und nit Xther· extrahiert. £e-r Xtierextrakt v:'.rd getrocknet und zur Trockne eingedampft, M&n erhellt so eic α-Allylessigsüure.a large amount of 6n ■ = Schv.-EfeIsSure heated under reflux. The mixture is then cooled, diluted with 4 to 5 volumes of water and extracted with Xther. The animal extract is dried and evaporated to dryness.

?3ispiel 44Example 44

^ ^ '' 1 =p*Chlorber:zyliaen'276=dir.ethyl=l-inäeny:.) -aorylsaur ^ ^ &Quot; 1 = p * Chlorber: zyliaen'2 7 6 = dir.e t hyl = l-inäy :.) -aorylsaur

Sin Gemisch von 1 Mol Xthyl=2,6=iimethyl='3=inaen/ls.\yc.xalt: ■·. cvgl. Esispiel 30 A) und 1 Mol Tnphenylphosphoniuraiethyls: [(--5He)3P=CH2J wird 2 Stunden tal Zimraei1 temperatur und dann 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Gemisch wird in eine grosse Menge Wasser gegosasn, und die Benzolschichi: v;ird abgetrennt und getrockn&t. Ξ-3Ϊ3 Verdampfen cie* r^nzols verbleibt Xthyl-a»(2,o-diEethyl=3-indenyl)»acrylsäure ils r.tckstand.A mixture of 1 mole of ethyl = 2.6 = iimethyl = '3 = inaen / ls. \ Yc.xal t : ■ ·. cvgl. Esispiel 30 A) and 1 mol Tnphenylphosphoniuraiethyls: [(--5He) 3 P = CH 2 J is Zimraei 1 then stirred for 2 hours tal temperature and for 2 hours under reflux. The mixture is poured into a large amount of water, and the benzene layer is separated and dried. If the benzene evaporates, ethyl-a »(2, o-di-ethyl = 3-indenyl)» acrylic acid remains.

3) ct°( 1 -p-Chlorbengyliden^^ * 6-diniethyl°-3-indenyl)i=-.iorylsSurg 3) ct ° (1 -p-Chlo rbengyl iden ^^ * 6-diniethyl ° -3-indenyl ) i = -. IorylsSurg

Das Proöukt des obigen Abschnitts A)wii\i in den Ver-fiiii'-n von Beispiel 8 verwendet und liefert1· so a-(1--p-Chlorbenzyiidsr.- The product of section A) above is used in the ver-fiiii'-n of Example 8 and gives 1 · so a- (1 - p-Chlorbencyiidsr.-

- 70 -BADOfWQINAL- 70 -BADOfWQINAL

8 0 9811/ 11668 0 9811/1166

2,6=dimethyl-3-indenyl) -aor ylsäure.
Beispiel 45 2,6 = dimethyl-3-indenyl) aoroylic acid.
Example 45

A) 1 °-p-Chlorbenzyliden-»2°inethyl»5->nitro~3»indenylessissHureA) 1 ° -p-chlorobenzylidene- »2 ° inethyl» 5- > nitro ~ 3 »indenylessisshure

Das Produkt von Beispiel 7 A wird in dem Verfahren von Beispiel 8 verwendet und liefert so 1-p-Chlorbenzyliden-2-methyl-5-nitro-3-indenylessigsäure. The product of Example 7A is followed in the procedure of Example 8 is used and thus provides 1-p-chlorobenzylidene-2-methyl-5-nitro-3-indenylacetic acid.

3) 1 -p^Chlorbenzyliden-g-methyl-S-amino^'-indenylessigsäure3) 1-p ^ chlorobenzylidene-g-methyl-S-amino ^ '- indenyl acetic acid

Das Produkt des obigen Abschnitts A) (1 Mol) wird allmählich zu einer unter Rückfluss befindlichen 10 #igen Natriuinsulfidlösung (ausreichend zur Erzielung eines Holverhältnisses von mehr als 10) zugegeben. Das Gemisch wird mehrere Stunden unter Rückfluss erhitzt und abgekühlt. Dann wird es vorsichtig angesäuert» bis die HgS«Entwicklung aufgehört hat und das Geraisch gegen Kongorot-Papier .sauer ist. Der Rüokstand wird filtriert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und in verdünnter wässriger Natriumbloarbonatlosung aufgeschlämmt. Diese Aufschlämmung wird filtriert und das FiItrat angesäuert· Der Niederschlag« 1 -p-Cblorbenzyliden-S-methyl-S-amino-J-indenylessigsäure, wird durch Filtrieren isoliert, gewaschen und getrocknet.The product of section A) above (1 mole) gradually becomes a refluxing 10 # sodium sulfide solution (sufficient to achieve a pick ratio of more than 10) added. The mixture is refluxed for several hours and cooled. Then it gets cautious acidified "until the HgS" development has stopped and the Geraisch against Congo red paper. is acidic. The rüokstand will filtered, washed with water until neutral and slurried in dilute aqueous sodium bicarbonate solution. This slurry is filtered and the filtrate acidified. The precipitate «1-p-Cblorbenzyliden-S-methyl-S-amino-J-indenyl acetic acid, is isolated by filtration, washed and dried.

BAD ORIGINAL 80 98 11 / 1 166BATH ORIGINAL 80 98 11/1 166

U68261U68261

essigsäureacetic acid

Ein Gemisch aus 5 g des Produkts des obigen Abschnitts B, 5 g Essigsäureanhydrid und 50 ml Pyridin wird unter Rückfluss erhitzt» bis mit einem Anteil praktisch keine Probe au freies Araln mehr erhalten werden kann. Das Gemisch wird dann Io Vakuum zur Trockne eingedampft und liefert so 1-p-Chlorbenzyliden-2«»inethyl-5-acetylanilno-5-indenylessigStture. Verwendet man andere Säureanhydride, wie beispielsweise Proplonsüureanhydrid, Euttersäureanhydrid, oder Säurechloride, wie beispielsweise Benzoylchlorid, anstelle des EssigsäureanhyGi-iCi, so erhält man die entsprechende 5-Acylaminoverbindung.A mixture of 5 g of the product of Section B above, 5 g of acetic anhydride and 50 ml of pyridine are refluxed heated »until practically no more sample of free Araln can be obtained with a portion. The mixture is then Evaporated to dryness in a vacuum, thus yielding 1-p-chlorobenzylidene-2 «» methyl-5-acetylanilno-5-indenyl acetic acid. If you use other acid anhydrides, such as proponic acid anhydride, Eutyric anhydride, or acid chlorides, such as benzoyl chloride, instead of the acetic anhyGi-iCi, the corresponding 5-acylamino compound is obtained in this way.

D/ 1 -p-Chlorbenzyliden=2°methyl-5<»inethylamino-3-indenyl·= essigsäureD / 1 -p-chlorobenzylidene = 2 ° methyl-5 <»inethylamino-3-indenyl = acetic acid

Ein Geraisch von 0,1 Mol des Produkts des obigen Abschnitts C, 0,1 Mol Natriumhydrid und 100 ml Dimethylformamid wird bei Zimmertemperatur gerührt, während 0,15 Mol Methyljodid züge«= geben werden. Das Gemisch wird gerührt, bis die Reaktion praktisch beendet ist, und dann zu 200 ml kaltem Wasser zugegeben. Nach Zugabe überschüssiger Natriumhydroxydlösung wird das Gemisch unter Rückfluss erhitzt, bis die Entacyllerung praktisch beendet 1st. Durch Ansäuern des Gemische erhält man einenAn average of 0.1 mole of the product of Section C above, 0.1 mol of sodium hydride and 100 ml of dimethylformamide is stirred at room temperature, while 0.15 mol of methyl iodide pulls «= will give. The mixture is stirred until the reaction is practically complete and then added to 200 ml of cold water. After adding excess sodium hydroxide solution, the mixture becomes heated under reflux until the deacylation is practically complete. Acidifying the mixture gives one

8098 11/11668098 11/1166

Niederschlag von 1 -Chlorbenzyliden^-methyl-S-methylamino- ;5-inaeny !.essigsäure.Precipitation of 1 -chlorobenzylidene ^ -methyl-S-methylamino- ; 5-inaeny! .Acetic acid.

E) 1 =p-Chlorbenzyliden»2-niethyl-5-cyano-3-indenylessigsäureE) 1 = p-chlorobenzylidene »2-diethyl-5-cyano-3-indenylacetic acid

Das Produkt des obigen Abschnitts b) wird in dar 20-fachen i.enge seines Gewichts an 5n-KCl gelöst, und etwas mehr als *. Molanteil Natriumnitrit wird bei 0 bis 5°C allmählich zugegeben. Das Gemisch wird dann gerührt, bis die Diazotierung beendet ist. Das Gemisch wird anschliessend unter Rühren in eine Aufschlämmung von Cuprooyanid in Wasser, das einen Überschuss an Natriumcarbonat enthält, gegossen, wobei die Lösung durch Zugabe von weiteres Natriumcarbonat nach Bede-.··:? alkalisch gehalten wird. Das Geniisch wird dann filtriert und das Piltrat angesäuert. Das aus33fallene Produkt wird abfil= triert, getrocknet und aus Petroläther und Xther uinkristallisi^rt. Kan erhält so 1-p=Chlorbenzyliden-2-n3ethyl-5=cyano-3-i:vdenylessigsäure. The product of section b) above is 20-fold dissolved by its weight in 5N-KCl, and a little more than *. Molar fraction of sodium nitrite is gradually added at 0 to 5 ° C. The mixture is then stirred until diazotization is finished. The mixture is then stirred into a slurry of cuprooyanide in water, the one Contains excess sodium carbonate, poured the solution by adding more sodium carbonate as required. ·· :? is kept alkaline. The genius is then filtered and the piltrat acidified. The precipitated product is collected trated, dried and crystallized from petroleum ether and Xther. Kan thus receives 1-p = chlorobenzylidene-2-n3ethyl-5 = cyano-3-i: vdenylacetic acid.

?) 1°p°Chlorbenzyliden°2°methyl°5°carboxamido-^-indenylessig» säure?) 1 ° p ° chlorobenzylidene ° 2 ° methyl ° 5 ° carboxamido - ^ - indenyl vinegar » acid

Das Produkt des obigen Abschnitts E wird bei Zimmertemperatur .-it konzentrierter Schwefelsäure gerührt, bis die Hydrolyse praktisch beendet ist. Das Produkt wird durch Eingiessen inThe product of Section E above is at room temperature .-stirred it with concentrated sulfuric acid until hydrolysis has practically ended. The product is poured into

- 73 -BAD OfVGtKAL- 73 -BAD OfVGtKAL

809811/1186809811/1186

Wasser isoliert. Man erhält so die oben genannte Carboxaraidoverbindung. Water isolated. The above-mentioned carboxaraido compound is thus obtained.

3) 1-p-Chlorbenzyliden-a-methyl-S-oarboxy-^-indenylessigsäure3) 1-p-chlorobenzylidene-a-methyl-S-oarboxy - ^ - indenyl acetic acid

Das Produkt des obigen Abschnitts F^ wird in 5n~NaOK unter Rückfluss erhitzt, bis die Hydrolyse praktisch beendet ist. Durch Ansäuern des Gemische fällt das oben genannte Produkt aus, Wenn dieses Produkt bei Zimmertemperatur in Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol in Gegenwart einer kleinen Menge Schwefelsäure gerührt wird, so wird der entsprechende Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylester, also beispielsweise 1-p-Clilorbenzyliden-S-methyl-S-carbomethoxy-J-indenylessigsäureinethylester erhalten.The product of section F ^ above is refluxed in 5N NaOK heated until the hydrolysis has practically ended. Acidification of the mixture precipitates the product named above, If this product is dissolved in methanol, ethanol, Propanol or butanol in the presence of a small amount of sulfuric acid is stirred, the corresponding methyl, ethyl, propyl or butyl ester, for example 1-p-clilorbenzylidene-S-methyl-S-carbomethoxy-J-indenyl acetic acid ethyl ester obtain.

Eeispiel 46Example 46

ν p-Chlorbenzyliden°2°methyl-5°methylthio-3-indenylessigsäui'-cν p-chlorobenzylidene ° 2 ° methyl-5 ° methylthio-3-indenyl acetic acid-c

Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 1, ersetzt jedoch den p-Anisaldehyd durch p-Methylthiobenzaldehyd und erhält so Äthyl-2-hydroxy-2-(p=methylthiophenyl)-1-methylpropionat und aus diesem das e-Methyithio^-methylindanon. Dieses Produkt wird dann in dem Verfahren von Baispiel 2 verwendet und liefert hierbei Äthyl-S-methylthio^-methyl-J-indenylacetat, dasThe procedure of Example 1 is followed, but replaces the p-anisaldehyde by p-methylthiobenzaldehyde and thus receives Ethyl 2-hydroxy-2- (p = methylthiophenyl) -1-methylpropionate and from this the e-methyithio ^ -methylindanone. This product is then used in the process of Example 2 to provide ethyl-S-methylthio ^ -methyl-J-indenyl acetate, the

BAD ORIQfNAU 8098 11/1166BAD ORIQfNAU 8098 11/1166

uZi. 7s::v:e7«Gu:ig in de·!· Vovf^hveii /on Esisp'.ö:. S " -p-■■:'Alcvt^:. uZi. 7s :: v: e7 «Gu: ig in de ·! · Vovf ^ hveii / on Esisp'.ö :. S "-p- ■■: 'Alcvt ^ :.

Verwendet man in dew oMgen Yerfjuir&n ^-Mathylsv.lfc^ylcei:-Used in dew oMgen Yerfjuir & n ^ -Mathylsv.lfc ^ ylcei: -

^thyibensaldehyd, ^-Phenyisu'.fonylbenaaidehyd, ^-Bsr.s^rloxy tenz£.j.dehyd, 4-Phenoxyban2£.Iuehyä oder ^-Cyclohexylbenzalde l'-yd cnistelle des Methylthiobsnsaldehyds, so er-ulllt s.tin dit ii-itsprechenden i-Msthylsulfc^yl-, 5-Dinie'chyIsulfdniyl--,- 5--'-- ;r«thylaninoäthyl =, 5-Phenylsiilfönyl-, 5-BeüsyIo::y-, 5-^iisr.c vrd 5»Gyclchexylindenverbiri-.äungen.^ thyibensaldehyd, ^ -Phenyisu'.fonylbenaaidehyd, ^ -Bsr.s ^ rloxy tenz £ .j.dehyd, 4-Phenoxyban2 £ .Iuehyä or ^ -Cyclohexylbenzalde l'-yd cnistelle des Methylthiobsnsaldehyds, so er-ulllt s.tin dit ii-it-corresponding i-Msthylsulfc ^ yl-, 5-Dinie'chyIsulfdniyl -, - 5 --'-- ; r «thylaninoethyl =, 5-Phenylsilfönyl-, 5-BeusyIo :: y-, 5- ^ iisr.c vrd 5 »Gyclchexylindenverbiri-.äungen.

/erv.'enuet man die oben hergestellte 5-MethylthiCver Γ:.:·-.υΓ.3 ίϊΐ dein Verführen von Beispiel 14, so erhält man die eritsprs chende 5-Mercaptoverbindung./erv.'enuet the 5-MethylthiCver Γ prepared above:.: · -.υΓ.3 ίϊΐ if you seduce example 14, you get the eritsprs corresponding 5-mercapto compound.

Ein Gemisch von 0,' Mol i'pA mixture of 0, 'moles i'p

3-indenylessigS£.ure, 500 ml Aceton, 0,2 Mol KaliuriiCv.i-b und 0,15 Mol Allylchlorid wird über Nacht unvsr nüekfiu liitzt. Dann wird das Gemisch in eine grosse .[i-nya Wasser1 3ossen und nach Ansäuern mit Äther extrahiert, Lar- ?ith3-indenyl acetic acid, 500 ml of acetone, 0.2 mol of potassium chloride and 0.15 mol of allyl chloride are left to dry overnight. Then, the mixture is extracted into a large. [I-1 3ossen nya water and, after acidification with ether, larval? Ith

■ 75 BAD ORIGINAL.,, „t ■ 75 BAD ORIGINAL. ,, " t

. 809811/1166. 809811/1166

wird getrocknet und eingedampft und liefert so die 5-Allyioxyverbindung. is dried and evaporated to give the 5-allyioxy compound.

Verwendet man anstelle des Allylbroraids Cyclopentyibromid, so erhält man die entsprechende 5=Cyciopentyloxyverbindung.If cyclopentyibromide is used instead of the allyl bromide, see above the corresponding 5 = cyciopentyloxy compound is obtained.

Beispiel 48 1-p-Chlorbenzyliden-2-methyl-5"Vinyl-*3-indenylessigsäureExample 48 1-p-chlorobenzylidene-2-methyl-5 "vinyl- * 3-indenylacetic acid

Sin Geraisch von 1»p~Chlorbenyzyliden-2-n3ethyl~5~diBiethyl-= amlrioäthyl-j5=indenylessigsäure (Beispiel 46), einem molaren Überschuss Methyljodid und Äthanol wird erhitzt/ bis die Quaternisierung beendet ist. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man einen Rückstand, der aus dem-5-^rimethyl= ammoniuma'thyljodid besteht. Dieses Salz wird dann in 2n-NaOH gelöst und das Gemisch 4 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Dann wird das Gemisch abgekühlt und angesäuert. Die ausgefallene 1-Chlorbenzyliden-2-π5Θ thyl-5-vinyl-3-indeny !essigsäure wird abfiltriert und getrocknet.There is a generality of 1 »p ~ chlorobenzylidene-2-n3ethyl ~ 5 ~ diBiethyl- = amlrioäthyl-j5 = indenyl acetic acid (Example 46), a molar Excess methyl iodide and ethanol is heated / until the Quaternization is finished. By evaporation to dryness in vacuo, a residue is obtained which consists of dem-5- ^ rimethyl = ammonium ethyl iodide. This salt is then dissolved in 2N NaOH dissolved and the mixture heated on a steam bath for 4 hours. Then the mixture is cooled and acidified. The precipitated 1-chlorobenzylidene-2-π5Θ thyl-5-vinyl-3-indeny! Acetic acid is filtered off and dried.

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BAD ORIGINAL 80981 1/1 1 6JBBATH ORIGINAL 80981 1/1 1 6JB

Claims (12)

P 14 68 251. 2 Merck A Co.. Inc. 8763 / K 57 Mette PatentansprücheP 14 68 251. 2 Merck A Co .. Inc. 8763 / K 57 Mette claims 1. o-^Indenyl-(5}7-nie(lrigalkanelluren der allgemeinen Formel1. o- ^ Indenyl- (5} 7-nie (irigalkanellures of the general formula ?3 -CH-COOH? 3 -CH-COOH -H2 -H 2 CHCH In weloher bedeuten:In which mean: Rj gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfallsRj optionally substituted aryl or optionally substituiertes Heteroaryl, R2 Wasserstoff oder Alkyl« IU Wasserstoff oder niedriges Alkyl undsubstituted heteroaryl, R 2 is hydrogen or alkyl, IU is hydrogen or lower alkyl and Rj| Wasserstoff« Halogen. Hydroxy, Dlmethylaud.no oder Alkoxy» und ihre Salze, Anlde und niedrigen Alkylester.Rj | Hydrogen «halogen. Hydroxy, Dlmethylaud.no or alkoxy » and their salts, alkalis and lower alkyl esters. 2. /r-p-Chlorbenaylldenyl-^-eethoxy^-nethyl-lndenylsSure.2. / r-p-Chlorbenaylldenyl - ^ - ethoxy ^ -nethyl-indenylic acid. . o-<^Γ-p-^^βthylthiobβnzylidβnyl-5-methoxy-2-mβthyl-indβnyl proplonsSure.. o- < ^ Γ-p - ^^ βthylthiobβnzylidβnyl-5-methoxy-2-mβthyl-indβnyl proplonic acid. 4. a-^- pionsMure.4. a - ^ - pionsMure. NmVMertogen 809811/ 11B6 -rt NmVMertogen 809811 / 11B6 -rt 5. ^-p-ltethylthiobeiwyl ldenyl -5-^^0X7-2-«·thy 1 -indenyl - OX?- ••slgsKure.5. ^ -p-ltethylthiobeiwyl ldenyl -5 - ^^ 0X7-2- «· thy 1 -indenyl - OX? - •• slgsKure. 6. ^-(Thltnyl-?1 -for«yliden)-5-«ethoxy-2-roethyl-in<lenyleMigstture.6. ^ - (Thlnyl-? 1 -for «ylidene) -5-« ethoxy-2-roethyl-ynylmigstture. Λ/ί- (Thiazolyl -2 * -f onnyHden) -5-»ethoxy -2-methyl- indenyl - (5J7-•Migtiliire. Λ / ί- (Thiazolyl -2 * -f onnyHden) -5- »ethoxy -2-methyl-indenyl- (5J7- • Migtiliire. 8. /T-iParrldylO1 -fonnyliden)-5-nethoxy-2-methyl-IndenyleMlgeiture·8. / T-iParrldylO 1 -formylidene) -5-nethoxy-2-methyl-indenyl-migeiture 9. ^T-(I t-Nethylpyrt^lyl-2'-fonayllden)-5-aethoxj-2-aethyl-lndenyl-9. ^ T- (I t -Nethylpyrt ^ lyl-2'-fonayllden) -5-aethoxj-2-aethyl-indenyl- 10. (X-p-Chlorbenzylidenyl-5-fluor-2-Bethyl-indenyl-(3))-eeeigeiiure10. (X-p-Chlorobenzylidenyl-5-fluoro-2-ethyl-indenyl- (3)) - eeeigeiiure 11. (l-p-BPo«bentylidenyl-5-»eth<wqr-2-eethyl-iDdenyl-(?))-e«eig-•äure.11. (l-p-BPo «bentylidenyl-5-» eth <wqr-2-ethyl-iDdenyl- (?)) - e «oleic acid. 12. Verfahren sur Herstellung der Verbindungen naoh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daae man in an sieh bekannter Weise (a) eine Verbindung der allge*einen Formel12. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized by daae in a manner known per se (a) a compound of the general formula 80981 1/1166 - 78 -80981 1/1166 - 78 - \^.. A' V—■ -s -Qi-COCIF\ ^ .. A ' V— ■ -s -Qi-COCIF A .""«2A. "" «2 V VV V iß welcher Fp, R^ νηϋ Hh die in Anspruch 1 angegebenen Be deutungen hiber.» oder ein<sr* Alkyleeter davon mit Einern hyd der allgemeinen Fcrmliß which Fp, R ^ νηϋ H h over the meanings given in claim 1. " or an <sr * alkyl ether thereof with units of the general formula B f* B f * in wsicher i^ ale üi /υSpruch I angegebene Bedeutung hat, in ei»eu i.ner'fsrx Loyun^imi^tel l.u Gegenwart cinsr stärken Base uraset&t und i-egi'Oer/r;r.falle das erhaltene. S&l'z &nsV\\ert:, odei (i>) eine Verb3r;jä'ms clrr all^feL ulnen ForiKs], , in what i ^ ale üi / υSAGE I has given meaning, in ei »eu i.ner'fsrx Loyun ^ imi ^ tel lu present cinsr strengthen base uraset & t and i-egi'Oer / r ; r. S &l'z NSV \\ ert: Odei (i>) a Verb3r; jä'ms clrr all ^ feL ulnen ForiKs], in welcher F^* ^^ imö % ^ie *a Ansprucl:- J.in which F ^ * ^^ imö % ^ ie * a Claims: - J. Bedeutungen natan, odis* tinen AXkyiesfcer davon jrsi: einer -uer ailgesfsinea Porsis.lMeanings natan, odis * tinen AXkyiesfcer thereof jrsi: one -uer ailgesfsinea Porsis.l in der R1 dia in Anspruch 1 angegebene Bedeαtun« hat,.um·in which R 1 has the meaning specified in claim 1, in order to 809811/1166 7Q 809811/1166 7Q y BAD ORIGiNAL y BAD ORIGiNAL setzt« in der erhaltenen Säure eine etwa vorhandene 5-? Alkoxygruppe gegebenenfalls in eine 5-Hydroxygruppe Überführt und/oder gegebenenfalls die erhaltene freie Säure in ein anderes Salz, ' ein Amid oder einen niedrigen Alkylester Überführt.does «put in the acid obtained any 5-? Alkoxy group optionally converted into a 5-hydroxy group and / or if appropriate, the free acid obtained is converted into another salt, an amide or a lower alkyl ester. 13· Arzneimittelwirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass er eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 11 1st.13 · Active pharmaceutical ingredient, characterized in that it is a A compound according to any one of claims 1 to 11 1st. BAD OAIQINAl.BATH OAIQINAL. 8098 11/11668098 11/1166
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Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL122631C (en) * 1963-12-05
US3483227A (en) * 1966-06-03 1969-12-09 Merck & Co Inc 2,5 - disubstituted - 2 - (carboxyalkoxyaroyl) - 6 - (carboxyalkoxyaryl)-3,4-dihydro-2h-pyrans and their derivatives
JPS5121981B1 (en) * 1967-09-11 1976-07-06
US3956363A (en) * 1969-08-08 1976-05-11 Merck & Co., Inc. Substituted indenyl acetic acids
BE754556A (en) * 1969-08-08 1971-02-08 Merck & Co Inc INDENYL-ACETIC ACIDS AND PROCESS FOR THE
US3888902A (en) * 1972-10-30 1975-06-10 Merck & Co Inc Cyano-indenyl acetic acids
US3696122A (en) * 1970-04-13 1972-10-03 Riker Laboratories Inc Thiophene derivatives
US3725548A (en) * 1970-05-01 1973-04-03 Merck & Co Inc Substituted indenyl acetic acids in the treatment of pain, fever or inflammation
US3882239A (en) * 1972-09-06 1975-05-06 Merck & Co Inc Method of treating pain fever and inflammation and composition
US4087549A (en) * 1972-12-06 1978-05-02 Merck & Co., Inc. Sulphonic acid containing indenyl derivatives
JPS5623982B2 (en) * 1972-12-07 1981-06-03
US3868414A (en) * 1973-01-22 1975-02-25 Merck & Co Inc Tetrahydrofluorene carboxylic acids and related compounds
US4007225A (en) * 1973-08-11 1977-02-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-Benzoylindan-1-carboxamide and derivatives thereof
US3897487A (en) * 1973-10-03 1975-07-29 Merck & Co Inc Preparation of 5-fluoro-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzylidene) indenyl-3-acetic acid
US3868415A (en) * 1973-10-03 1975-02-25 Merck & Co Inc Preparation of 5-fluoro-2-methyl-1-(p-methyl-sulfinylbenzylidene)-indenyl-3-acetic acid
US3869507A (en) * 1973-10-03 1975-03-04 Merck & Co Inc Preparation of 5-fluoro-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzylidene)-indenyl-3-acetic acid
US3954852A (en) * 1973-10-19 1976-05-04 Merck & Co., Inc. Indenylacetic acid compounds
US4038274A (en) * 1975-07-28 1977-07-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Cns active compounds
US4189598A (en) * 1978-07-24 1980-02-19 Zoecon Corporation Phenoxybenzyl 2-[2-(2-hydroxy)indanyl]-3-methyl-butanoates
GR74444B (en) * 1980-03-21 1984-06-28 Merck & Co Inc
US4656190A (en) * 1983-11-14 1987-04-07 Merck & Co., Inc. Indene derivatives and their use as PAF-antagonists
US5093356A (en) * 1990-01-16 1992-03-03 Merck Frosst Canada, Inc. Indenyl hydroxamic acids and hydroxy ureas as inhibitors of 5-lipoxygenase
ES2135065T3 (en) * 1994-05-10 1999-10-16 Wellcome Found DERIVATIVES OF AMIDA AND ITS THERAPEUTIC USE.
MY113062A (en) * 1994-05-10 2001-11-30 The Wellcome Foundation Ltd Amide derivatives and their therapeutic use
US5965619A (en) * 1996-06-13 1999-10-12 Cell Pathways Inc. Method for treating patients having precancerous lesions with substituted indene derivatives
US5998477A (en) * 1996-06-13 1999-12-07 Cell Pathways Inc. Substituted methoxy benzylidene indenyl-acetic and propionic acids for treating patients with precancerous lesions
US6063818A (en) * 1996-06-13 2000-05-16 Cell Pathways Inc. Substituted benzylidene indenyl formamides, acetamides and propionamides
US6121321A (en) * 1996-06-13 2000-09-19 Cell Pathways, Inc. Substituted methoxy benzylidene indenyl acetic and propionic acids for treating patients with precancerous lesions
US5948779A (en) * 1997-12-12 1999-09-07 Cell Pathways, Inc. Substituted condensation products of n-benzyl-3-indenyl acetamides with heterocyclic aldehydes
US6028116A (en) * 1998-04-03 2000-02-22 Cell Pathways, Inc. Substituted condensation products of 1H-indenyl-hydroxyalkanes with aldehydes for neoplasia
US20030073740A1 (en) * 2001-08-23 2003-04-17 Whitehead Clark M. Methods for treatment of lupus erythematosus
US20030073711A1 (en) * 2001-08-23 2003-04-17 Whitehead Clark M. Methods for treatment of scleroderma
US6479493B1 (en) 2001-08-23 2002-11-12 Cell Pathways, Inc. Methods for treatment of type I diabetes
EP2202222A3 (en) * 2005-11-08 2010-09-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Indene derivatives, their preparation and use as medicaments
KR101853971B1 (en) 2007-06-04 2018-05-02 테크필즈 인크 Pro-drugs of NSAIAs With Very High Skin and Membranes Penetration Rates and Their New Medicinal Uses
US9862698B2 (en) * 2014-12-16 2018-01-09 Adt Pharmaceuticals, Inc. Indenyl compounds, pharmaceutical compositions, and medical uses thereof
JP6153264B2 (en) * 2015-01-05 2017-06-28 テックフィールズ インコーポレイテッド NSAIA prodrug with very fast skin and membrane permeation rate and novel pharmaceutical use thereof
JP6621775B2 (en) * 2017-03-22 2019-12-18 テックフィールズ インコーポレイテッド NSAIA prodrug with very fast skin and membrane permeation rate and novel pharmaceutical use thereof
WO2019210223A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 Adt Pharmaceuticals, Llc Anticancer indenes, indanes, azaindenes, azaindanes, pharmaceutical compositions and uses
JP2020147604A (en) * 2020-06-17 2020-09-17 テックフィールズ インコーポレイテッド Nsaia prodrug having very fast skin- and film-infiltration rate, and new use thereof as medicine

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2954400A (en) * 1958-04-09 1960-09-27 Us Vitamin Pharm Corp alpha-indanoxybutyric acid derivatives
US3080419A (en) * 1958-12-29 1963-03-05 Rhone Poulenc Sa 1-methyl-3-phenylindene-1-carboxylic acid
US3047462A (en) * 1959-03-06 1962-07-31 Lab Jacques Logeais Soc D Expl Quinazolone anti-inflammatory composition
US3009858A (en) * 1959-05-04 1961-11-21 Ercoli Alberto 3-(beta-haloethyl) enolether of cortisone acetate
US3121740A (en) * 1961-06-30 1964-02-18 Sterling Drug Inc 4-(hydroxy-and alkoxy-)-7-indanoyl-alkanoic acids
US3114768A (en) * 1961-09-25 1963-12-17 Union Carbide Corp Synthesis of polycyclic alkanoic acid compounds

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Publication number Publication date
DK123018B (en) 1972-05-08
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