Verfahren zur Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydro[l]benzothienof2,3"d]pyrimidinen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 5, 6, 7, 8-Tetrahydro[l]benzo- thieno[2,3-d]pyrimidinen mit dem Kern der Formel
EMI1.1
die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen und die in 4-Stellung eine Aminoniederalkylaminogruppe aufweisen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die endständige Aminogruppe der Aminoalkylaminogruppe in 4-Stellung kann unsubstituiert oder substituiert sein. Eine substituierte Aminogruppe ist vorzugsweise eine aliphatische Aminogruppe, d.h. eine durch Reste aliphatischen Charakters mono- oder disubstituierte Aminogruppe. Als Reste aliphatischen Charakters werden dabei vor allem aliphatische Kohlenwasserstoffreste bezeichnet. Als Substituenten einer endständigen sekundären oder tertiären Aminogruppe sind demnach beispielsweise zu nennen: niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder zum Beispiel durch Hydroxylgruppen substiuiert sein können.
Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters als Substituenten der endständigen Aminogruppe sind vor allem höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Alkenyl- oder Alkylenreste. Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxaalkylen, Azaalkylen- oder Thiaalkylenreste.
Als Substituenten der endständigen Aminogruppe sind insbesondere zu nennen: Methyl-, Aethyl-, Allyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methallyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl, oder Heptylreste, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, Butylen-(1 4)-, Pentylen-(1,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexy len-(1,6)-, Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(1,7)-, Heptylen-(2,7)-, Heptylen-(2,6)-, 3-Oxapentylen-(1,5)-, 3-Thiapentylen-(1,5)-, 2,4-Dimethyl-3-thiapentylen-(1,5)-, 3-Aza-pentylen-(1 ,5)-, 3-Niederalkyl-3-aza-pentylen-(1 5)-, wie 3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5)-, 3-(Hydroxy-niederalkyl)-3-azapentylen-(1 ,5)-, wie 3-(ss-Hydroxyäthyl)-3-aza-pentylen-(1,5)-,
3-Oxahexylen-(1,6)- oder 3-Azahexylen-(1,6)-reste.
In der Aminoniederalkylaminogruppe in 4-Stellung ist der die beiden Stickstoffatome verbindende niedere Alkylenrest insbesondere ein gerader oder verzweigter Alkylenrest mit vorzugsweise höchstens 6 Kohlenstoffatomen, der die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 5, insbesondere 2 bis 3, vor allem 2, Kohlenstoffatome trennt, wie ein Aethylen-(1,2)-, Propylen-(1,3)-, Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Pentylen-(2,5)-, Butylen (2,4)-, Propylen-(1,2)-, Propylen-(2,3)- oder Butylen-(3,4)-rest.
In der genannten Aminoalkylaminogruppe kann auch ein Substituent der Aminogruppe mit dem die beiden Stickstoffatome verbindenden Alkylenrest verbunden sein.
Das am Pyrimidinring sitzende Stickstoffatom der Aminoalkylaminogruppe ist vorzugsweise unsubstituiert, es kann jedoch auch, zum Beispiel durch einen niederen Alkylrest, wie einen der genannten, substituiert sein.
Die Aminoalkylaminogruppe in 4-Stellung ist insbesondere eine Mononiederalkylaminoniederalkylaminogruppe oder vor allem eine Diniederalkylaminoniederalkylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Ring C-niederalkylierte und!oder im Ring ss-einfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperidino-niederalkylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Ring C-niederalkylierte Piperazino, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazino-, Thiomorpholino- oder Morpholinoniederalkylaminogruppe, oder eine N-Niederalkylpyrrolidinyl-2- oder -3-niederalkylamino- oder N-Niederalkylpiperidyl-2-, -3- oder -4-niederalkylaminogruppe, wobei das am Pyrimidinkern sitzende Stickstoffatom auch durch einen niederen Alkylrest weiter substituiert und somit tertiär sein kann.
Der am carbocyclischen Ring des Benzothienopyrimidinkerns sitzende aromatische carbocyclische Rest ist insbesondere ein Phenylrest, der unsubstituiert oder substituiert sein kann. Vorzugsweise steht er in einer der Stellungen 6 und 8 oder in Stellung 7. Als Substituenten von aromatischen carbocyclischen Resten sind vor allem zu nennen: niedere Alkylreste, z.
B. die weiter unten genannten, niedere Alkoxyreste, wie Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy- oder Butoxyreste, Methyleendioxygruppen, Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluoromethylgruppen, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen oder Acyloxygruppen oder Acylaminogruppen, worin die Acylreste insbesondere solche von gesättigten Carbonsäuren mit vorzugsweise höchstens 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere niederen Alkansäuren, wie Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, oder Phenylniederalkansäuren, wie Benzoesäuren oder Phenylessigsäuren, die auch, z.B. wie oben für die aromatischen carbocyclischen Reste angegeben, substituiert sein können.
Die neuen Verbindungen können weitere Substituenten enthalten.
So können sie insbesondere am carbocyclischen Ring des Benzothieno-pyrimidinkerns ausser dem bereits genannten aromatischen carbocyclischen Rest weitere Substituenten enthalten, d. h. die neuen Verbindungen können in den Stellungen 5, 6, 7 und/oder 8 jeweils einen oder gegebenenfalls zwei Substituenten tragen.
Als die genannten, weiteren Substituenten sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste zu nennen. Insbesondere kommen in Betracht: Alkylreste, wie niedere Alkylreste, vor allem solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste, oder aromatische carbocyclische Reste der oben genannten Art, oder Aralkylreste, wie insbesondere Benzyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylreste, wobei die aromatischen Teile auch substituiert sein können, z. B.
wie für die aromatischen carbocyclischen Reste angegeben.
Vor allem sind die genannten weiteren Substituenten aromatische carbocyclische Reste.
Eine bevorzugte Gruppe der neuen Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen dar, die in 6- und/oder 8-Stellung 2 aromatische carbocyclische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Phenylreste, aufmeisen. Vorzugsweise steht je einer der genannten Reste in 6- und 8-Stellung. Ferner von Bedeutung sind die 5, 6,7,8-Tetrahydro[1]benzothienot2,3-d]pyrirnidine, die in 7-Stellung zwei aromatische carbocyclische Substituenten tragen.
Ferner können die neuen Verbindungen auch in 2-Stellung substituiert sein, vor allem durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie z. B. niedere Alkyl- oder Aralkylreste, wie z. B. die genannten, oder niedere Alkenylreste, wie z. B. Allyl- oder Methal Alkylreste niedere Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylreste, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste, oder Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopen tyl, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-methyl-, -äthyl- oder -propylreste.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine antibakterielle und antiparasitäre Wirkung. So weisen sie insbesondere eine Wirkung gegen Plasmodien, z. B. Plasmodium berghei, auf, wie sich im Tierversuch, z.B. bei oraler Gabe von 4 x 100 bis 300 mg/kg (verabreicht an 4 aufeinanderfolgenden Tagen) an Albino-Mäusen, zeigt.
Die neuen Verbindungen wirken auch gegen solche Stämme von Plasmodien, die sich gegenüber anderen Mitteln gegen Malaria, wie z. B. Primaquin, als resistent gezeigt haben. Die neuen Verbindungen können daher als Chemotherapeutika gegen Malaria, insbesondere auch zur Prophylaxe, Verwendung finden. Ferner besitzen sie, wie z. 13. im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe von 100 bis 200 mg/kg an mit E. histolytica infizierten Hamstern gezeigt werden kann, eine amoebicide Wirkung und können dementsprechend verwendet werden.
Daneben besitzen sie eine antiinflammatorische Wirkung.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nütz iicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln
EMI2.1
worin alk einen geraden oder verzweigten niederen Alkylenrest, der Ro vom Stickstoffatom in 4-Stellung durch 2 bis 5, insbesondere 2 bis 3 Kohlenstoffatome trennt, bedeutet, Ro für eine Mononiederalkylaminooder insbesondere eine Diniederalkylamino- oder eine niedere Alkylenamino-, Oxaalkylenamino-, Azaalkylenamino- oder Thiaalkylenaminogruppe, wie eine gegebenenfalls im Ring ss-einfach ungesättigte und/oder C-niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe, wie N'-Methylpiperazino- oder N'-(ss-Hydroxy- äthyl)-piperazinogruppe,
steht, RX einen niederen Alkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet, einer der Reste R2 und R5 einen gegebenenfalls, z.B.
wie angegeben, substituierten Phenylrest bedeutet und der andere, sowie die Reste R'2 und R'3, die gleich oder verschieden sein können, für niedere Alkylreste, gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituierte Phenylnie deralkyl oder Phenylreste oder für Wasserstoffatome stehen, wobei vorzugsweise R'2 und R'3 Wasserstoffatome, und Rg, und R, je einen gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituierten Phenylrest bedeutet, R4 und R5 niedere Alkylreste oder vor allem Wasserstoffatome bedeuten und R, einen niederen Alkylrest, einen gegebenenfalls, z.
B. wie angegeben, substituierten Phenylniederalkyl-, wie Benzyl- oder Phenyläthylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet, und vor allem diejenigen Verbindungen der Formeln Ia und Ib, worin R,, Rt, R4, R5 und R6 die angegebenen Bedeutungen haben, R'2 und R's für Wasserstoffatome stehen und R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, für gegebenenfalls durch ein, zwei oder mehr niedere Alkylreste, Trifluoromethylgruppen und/oder insbesondere niedere Alkoxygruppen und/oder vor allem Halogenatome, wie z. B. Bromatome oder speziell Chloratome, substituierte Phenylreste (wobei vorzugsweise mindestens ein Substituent in p-Stellung steht) stehen.
Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten Antimalariawirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln
EMI3.1
worin Ph und Ph' durch ein, zwei oder mehr niedere Alkoxygruppen und/oder Halogenatome, vor allem Chloratome, substituierte Phenylreste darstellen, alk für einen geraden oder verzweigten niederen Alkylenrest, der die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 5, insbesondere 2 bis 3, Kohlenstoffatome trennt, steht und R, und R8 niedere Alkylreste bedeuten und insbesondere die Verbindungen der Formeln Ic und Id, worin Ph und Ph' gegebenenfalls, besonders in pStellung durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, wie insbesondere Methoxy vor allem aber Halogenatome, wie insbesondere Chloratome, substituierte Phenylreste bedeuten, alk0 für Aethylen-(1,2)- oder Propylen-(1,3)-reste stehen und R,
und R8 Aethyl- oder insbesondere Methylreste darstellen, besonders das 4-(ss-Diäthylaminoäthylamino)- 6,8-bis-(p-chiorphenyl)-5, 6, 7, 8 ietrahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin, das 4-(ss-Diäthylaminoäthylamino)6,8-diphenyl-5, 6, 7, 8-tetra hydro[llbenzothieno[2,3-d]pyrimidin, und vor allem das 4-(ss-Dimethylaminoäthylamino)6, 8-bis-(p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8tetrahydro benzothieno [2,3-d]pyrimidin, das beispielsweise in Form seines Hydrochlorids (pHN5) an Albino-Mäusen bei oraler Verabreichung an vier aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosis von je 100 mg/kg (auf die freie Base bezogen) eine deutliche Antimalariawirkung aufweist.
Ferner sind von Bedeutung die Verbindungen der allgemeinen Formeln
EMI3.2
worin Rt, R2, R'2, R3, R's, R4, R5 und R6 die oben allgemein und bevorzugt angegebenen Bedeutungen haben, m für 1 oder 2 steht und Rx einen N-Niederalkyl-pyrrolidinyl-2- oder -3-rest oder einen N-Niederalkyl-piperidinyl-2-, -3- oder -4-rest steht.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 4-Y-5, 6, 7, 8-Tetrahy dro[1]benzothieno2,3-d]pyn.midin, in dem Y eine reaktionsfähig veresterte Hydroxyniederalkylaminogruppe bedeutet, mit Ammoniak oder einem am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin umsetzt.
Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist dabei z. B. eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder mit einer Arylsulfonsäure, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe.
Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungsmitteln und vorteilhaft in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie basischen Mitteln.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen 4-(Amino-niederalkylamino)-5, 6, 7, 8 tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidinen, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest aufweisen und die am Stickstoffatom in 4-Stellung oder am Stickstoffatom der endständigen Aminogruppe der Aminoniederalkylaminogruppe mindestens ein Wasserstoffatom aufweisen, diese Aminogruppen substituieren, z.B. durch die für die 4-Aminoniederalkylaminogruppe genannten Substituenten.
Die Substitution erfolgt z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder mitteIs eines Epoxyds. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.
Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels.
Die Substitution der oben genannten Aminogruppen kann aber auch reduktiv erfolgen, z. B. durch Umsetzen mit einer entsprechenden Oxo-verbindung, wie einem entsprechenden Aldehyd oder Keton, und anschliessender oder gleichzeitiger Reduktion des so erhaltenen Kondensationsproduktes. Die genannte Oxoverbindung kann auch in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Oxoderivate, wie Acetale, Acylale, Enoläther oder Enolester, eingesetzt werden. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators, oder auch mit Ameisensäure. Eine als Kondensationsprodukt erhaltene Schiff'sche Base kann aber auch mittels eines Di-leichtmetallhydrids, wie z.
B. eines Alkalimetall-erdmetall-hydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, reduziert werden.
Die genannten Umsetzungen erfolgen in üblicher Weise, vorteilhaft unter den für analoge Umsetzungen bekannten Bedingungen.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung überführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die stereoisomeren (diastereomeren) reinen Isomeren (Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.
Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Tritt während einer Umsetzung Isomerisierung ein, so kann man, wenn erwünscht, nach erfolgter Umsetzung, die Auftrennung nochmals vornehmen, z. B. wie oben beschrieben.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Ver fahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
So kann man beispielsweise die als Ausgangsstoffe verwendeten 4-Y-5, 6, 7, s-Tetrahydro-[l]benzo- thieno [2,3-d]pyrimidine, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen und worin Y eine reaktionsfähig veresterte Hydroxyniederalkylaminogruppe bedeutet, erhalten, wenn man ein entsprechendes 4-Halogen-, insbesondere 4-Chlor-5, 6, 7, 8-Tetrahydro-[1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin mit einem entsprechenden Hydroxyniederalkylamin umsetzt und die Hydroxylgruppe in eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, z.B. ein Halogenatom, überführt.
Die 4-Halogen-5, 6, 7, 8-tetrahydro 1]benzothieno[2,3-dpyrimidine, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen, kann man erhalten, wenn man in einem 4-Hydroxy-5, 6, 7, 8-tetrahydro t1] -benzothieno [2,3-d] pyrimidin, das am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest trägt, die Hydroxylgruppe in ein Halogenatom überführt.
Die Überführung der Hydroxylgruppe in ein Halogenatom erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Halogeniden des Schwefels oder besonders des Phosphors, z. B. Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, oder entsprechenden Bromiden. Die Umsetzung wird in üblicher Weise, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären Base, wie Triäthylamin oder Dimethylanilin durchgeführt.
Die 4-Hydroxy-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]benzothieno [2,3-d]pyrimidine, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen, können erhalten werden, wenn rnan ein 2-Amino-3-Z"-4,5,6,7 tetrahydro-benzo [b]thiophen, das am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest trägt und worin Z" eine freie oder eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, z. B. eine veresterte Carboxylgruppe, wie eine Carbalkoxygruppe, oder eine Carbamylgruppe bedeutet, mit einem zum Pyrimidin-Ringschluss befähigten reaktionsfähigen Säurederivat einer Carbonsäure, wie einem Ester, Amid, einem Halogenid (z. B.
Chlorid), Iminoäther, Anhydrid oder einem Nitril mit der Massgabe umsetzt, dass mindestens der Rest Z" oder die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe der genannten Carbonsäure ein Stickstoffatom aufweist.
Die 2-Amino-3-Y"-4,5,6,7tetrahydro-benzo [blthiophene, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen und worin Y" eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, z. B. eine Gruppe Z" oder eine Nitrilgruppe, bedeuten, können erhalten werden, wenn man ein Cyclohexanon, das in einer der Stellungen 3 bis 6 durch mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest substituiert ist und in 2-Stellung unsubstituiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y"-CH2C=N worin Y" die angegebene Bedeutung hat, und gleichzeitig oder nachträglich mit Schwefel umsetzt.
Die Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt, vorteilhaft in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines polaren Lösungsmittels, z.B. eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Aethanol, oder Dimethylformamid und vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels, wie einer organischen Base, wie Diäthylamin, Triäthylamin, Piperidin oder Morpholin, bei gewöhnlicher oder leicht erhöhter Temperatur und, wenn erwünscht, unter einer Stickstoffatmosphäre und/oder im geschlossenen Gefäss unter Druck.
Die Auftrennung allfälliger Racematgemische und/ oder Racemate kann analog wie oben beschrieben durchgeführt werden.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
12 g 4-[N-(p-Hydroxyäthyl)-methylaminoj- 6, 8-bis-(p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro [l]benzothienol2,3-d]pyrimidin werden in 50 mm Thionylchlorid erhitzt, bis die Chlorwasserstoffentwicklung aufhört. Danach wird das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert, und der Rückstand mit 100 ml äthanolischem Dimethylamin 4 Stunden erwärmt. Der eingedampfte Rückstand wird mit Wasser behandelt, abgenutscht und aus Polyäthylenglykol/Wasser umkristallisiert. Das 4-[N-(fl-Dimethylaminoäthyl)-methylamino] 6, 8-bis-(p-chlorphenyl)-5, 6,7, 8-tetrahydro [1]benzothieno-t2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI5.1
schmilzt bei 1501530.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-[N-(pHydroxyäthyl)-methylamino}- 6. 8-bis-(p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin kann wie folgt erhalten werden:
114 g 4,4'-Dichlorchalkon und 75 g Acetessigester werden in 350 ml Aethanol mit 9,9 g Natrium durch 8 stündiges Kochen zu 1,5-Bis-(pchlorphenyI)-4-carb- äthoxy-cyclohexen-(3)-on kondensiert, F. 117-118 .
70 g dieser Verbindung werden mit 250 ml 2n-Salzsäure 4 Stunden bei 1600 gekocht, wobei Verseifung und Decarboxylierung zu 1 ,5-Bis-(p-chlorphenyl)cyclohexen-(3)-on eintritt, F. 109-111 (nach Umkristallisation aus Äthanol).
47 g dieses Cyclohexenons werden in 500 ml Dioxan gelöst und mit 5 g Palladium-Kohle (10o/o) hydriert.
Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand auf Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Eluierung mit Methylenchlorid ergibt das 3,5-Bis-(p-chlorphenyl)-cyclohexanon, F. 103-105 .
20 g dieser Verbindung werden zusammen mit 7,1 g Cyanessigester und 2 g Schwefel in 50ml Aethanol suspendiert. 6 ml Morpholin werden zugetropft und 6 Stunden bei 40-500 gerührt, wobei alles in Lösung geht.
Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-bis-(p-chlorphenyl)4, 5, 6, 7-tetrahydrobenzo-[b] thiophen aus. Es wird abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert, F. 155-156".
8 g dieser Verbindung werden unter Stickstoff 6 Stunden bei 1800 mit Formamid erhitzt. dabei tritt zunächst Lösung ein, nach kurzer Zeit hellt sich die Lösung auf und gegen Ende der Reaktion fällt das 4-Hydroxy-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-d]-pyrimidin aus, F. 260-2630.
6,5 g 4-Hydroxy-6,8-bis (p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin werden in 30 ml Phosphoroxychlorid suspendiert, bei Raumtemperatur 1 g Triäthylamin zugegeben und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und diese Lösung in ammoniakalisches Eiswasser eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und liefert das 4-Chlor-6, 8-bis-(p-chlorphenyl)5, 6, 7, 8-tetrahydro-[1]- benzo-ttieno[2,3-d]pyrimidin, vom F. 170-172 .
Durch Umsetzen von i-Chlor-6, 8-bis-(p-chlorphenyl) 5. 6, 7, 8-tetrahydro-[1]benzothieno[2.3-d]pyrimidin mit N-(ss-Hydroxyäthyl)-methylamin erhält man dann das 4-[N-(ss-Hydroxy-äthyl)-methylamino]- 6, 8-bis-(p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1] -benzothieno [2,3-d] pyrimidin.
Beispiel 2
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a. 4-(e-Diäthylaminoäthylamino)- 6,8-diphenyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin, F. 154-155 ; b. 4-(r-Dimethylaminopropylamino)- 6,8-diphenyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-[1] benzothieno [2,3-d]pyrimidin-dihydrochlorid, F. 256c; c. 4-(4-Diäthylamino-1-methyl-butylamino)6,8-diphenyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-[l]benzothieno [2,3-d]pyrimidin-dihydrochlorid, F.225-2300; d. 4-(,-Diäthylamino-äthylamino)-6, 8-bis (p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin, F.172-1740:
: e. 4-[ss-Dimethylamino-äthylamino)-6, 8-bis (p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d] pyrimidin, F. 199-200 , F. des Hydrochlorids 236-238 ; f. 4-(/'-Morpholino äthylamino)- 6,8-diphenyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]-benzothieno[2,3-d]pyrimidin, F. 182-184 ;
g.4-(1 > -Dimethylaminopropylamino)-6,8-bis- (p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin, F. 175-176 ; h. 4-(y-Dimethylaminopropylamino)-6,8-phenyl (p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]benzothieno [2,3-d]pyrimidin, F. 159-161"; i. 4-(ss-Dimethylaminoäthylamino)-6,8-phenyl- (p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1 ]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-dihydrochlorid, F. 175-178 > ; k. 4-(^y-Dimethylaminopropylamino)- 7,7-diphenyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin, F. 192-1930;
1. 4-(ss-Dimethylaminoäthylamino)- 7,7-diphenyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin, F. 151-153 ;
; m. 4-(ss-Diäthylaminoäthylamino)-7,7-diphenyl- 5, 6, 7, 8-tetrahydro-[1]benzothieno [2,3-d]pyrimidin-dihydrochlorid, F. 267-269 ; n. 4-(ss-Dimethylaminoäthylamino)-7,7-bis- (p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]-benzothieno[2,3-d]pyrimidin, F. 189-190 ; o. 4-(ss-Diäthylaminoäthylamino)-7,7-bis (p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]benzothieno [2,3-d]pyrimidin, F. 217-218 ; p. 2-Methyl-S(ss-dimethylaminoäthylamino)- 6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin, F. 202-203 ;
; q. 4-(ss-Methylaminoäthylamino)-6,8-bis- (p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin, F. 178-1822; r. 4- [13-(Benzyl-methylamino)-äthylamino] - 6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3 -d]pyrimidin, F. 1711720.
Process for the preparation of 5,6,7,8-tetrahydro [l] benzothienof2,3 "d] pyrimidines
The invention relates to a process for the preparation of 5, 6, 7, 8-tetrahydro [l] benzothieno [2,3-d] pyrimidines having the core of the formula
EMI1.1
which carry at least one aromatic carbocyclic radical on the carbocyclic ring and which have an amino lower alkylamino group in the 4-position, as well as processes for their preparation.
The terminal amino group of the aminoalkylamino group in the 4-position can be unsubstituted or substituted. A substituted amino group is preferably an aliphatic amino group, i. an amino group mono- or disubstituted by residues of aliphatic character. Aliphatic hydrocarbon radicals are primarily referred to as radicals of aliphatic character. Examples of substituents of a terminal secondary or tertiary amino group are: lower hydrocarbon radicals of aliphatic character, which can also be interrupted in the carbon chain by heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen atoms and / or substituted, for example, by hydroxyl groups.
Lower hydrocarbon radicals of aliphatic character as substituents of the terminal amino group are above all alkyl, alkenyl or alkylene radicals having a maximum of 8 carbon atoms. Residues of this type interrupted by heteroatoms are primarily oxaalkylene, azaalkylene or thiaalkylene radicals.
Particularly to be mentioned as substituents of the terminal amino group are: methyl, ethyl, allyl, propyl, isopropyl, methallyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl radicals connected at any point, 2-hydroxyethyl -, 3-hydroxypropyl, butylene (1 4), pentylene (1.5), hexylene (1.5), hexylene (1.6), hexylene (2.5) -, heptylene- (1.7) -, heptylene- (2.7) -, heptylene- (2.6) -, 3-oxapentylene- (1.5) -, 3-thiapentylene- (1.5) - , 2,4-dimethyl-3-thiapentylene- (1,5) -, 3-aza-pentylene- (1, 5) -, 3-lower alkyl-3-aza-pentylene- (1 5) -, like 3- Methyl-3-aza-pentylene- (1,5) -, 3- (hydroxy-lower alkyl) -3-azapentylene- (1, 5) -, such as 3- (s-hydroxyethyl) -3-aza-pentylene- ( 1.5) -,
3-oxahexylene (1,6) or 3-azahexylene (1,6) radicals.
In the amino lower alkylamino group in the 4-position, the lower alkylene radical connecting the two nitrogen atoms is in particular a straight or branched alkylene radical with preferably at most 6 carbon atoms, which separates the two nitrogen atoms by 2 to 5, in particular 2 to 3, especially 2, carbon atoms, such as a Ethylene (1.2), propylene (1.3), butylene (1.4), pentylene (1.5), pentylene (2.5), butylene (2.4 ), Propylene (1,2), propylene (2,3) or butylene (3,4) radical.
In the aminoalkylamino group mentioned, a substituent of the amino group can also be bonded to the alkylene radical connecting the two nitrogen atoms.
The nitrogen atom of the aminoalkylamino group located on the pyrimidine ring is preferably unsubstituted, but it can also be substituted, for example by a lower alkyl radical, such as one of those mentioned.
The aminoalkylamino group in the 4-position is in particular a mono-lower alkylamino-lower alkylamino group or, above all, a di-lower alkylamino-lower alkylamino group, a pyrrolidino or piperidino-lower alkylamino group which is optionally C-lower alkylated and / or monounsaturated in the ring C-lower alkylamino, an optionally C-lower alkylamino group, N ' -Lower alkylpiperazino or N '- (hydroxy-lower alkyl) -piperazino, thiomorpholino or morpholino-lower alkylamino group, or an N-lower alkylpyrrolidinyl-2- or -3-lower alkylamino or N-lower alkylpiperidyl-2-, -3- or -4-lower alkylamino group, where the nitrogen atom on the pyrimidine nucleus can also be further substituted by a lower alkyl radical and can thus be tertiary.
The aromatic carbocyclic radical located on the carbocyclic ring of the benzothienopyrimidine nucleus is in particular a phenyl radical, which can be unsubstituted or substituted. It is preferably in one of the positions 6 and 8 or in position 7. Substituents of aromatic carbocyclic radicals that may be mentioned above all are: lower alkyl radicals, e.g.
B. the lower alkoxy groups mentioned below, such as methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy groups, methyleendioxy groups, halogen atoms such as fluorine, chlorine or bromine atoms, trifluoromethyl groups, hydroxyl groups, nitro groups, amino groups or acyloxy groups or acylamino groups, in which the acyl groups in particular those of saturated carboxylic acids with preferably at most 8 carbon atoms, in particular lower alkanoic acids such as acetic acid, propionic acid or butyric acid, or phenyl lower alkanoic acids such as benzoic acids or phenylacetic acids, which also, for example as indicated above for the aromatic carbocyclic radicals, can be substituted.
The new compounds can contain further substituents.
In particular, they can contain other substituents on the carbocyclic ring of the benzothieno-pyrimidine nucleus in addition to the aromatic carbocyclic radical already mentioned; H. the new compounds can each carry one or optionally two substituents in the 5, 6, 7 and / or 8 positions.
Examples of optionally substituted hydrocarbon radicals may be mentioned as the further substituents mentioned. In particular: alkyl radicals, such as lower alkyl radicals, especially those with 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, straight or branched butyl, pentyl or hexyl radicals connected in any position, or aromatic carbocyclic radicals of the type mentioned above, or aralkyl radicals, such as, in particular, benzyl, phenylethyl or phenylpropyl radicals, where the aromatic parts can also be substituted, e.g. B.
as indicated for the aromatic carbocyclic radicals.
Above all, the further substituents mentioned are aromatic carbocyclic radicals.
A preferred group of the new compounds are those compounds which have aromatic carbocyclic radicals in the 6- and / or 8-position 2, in particular optionally substituted phenyl radicals. One of the radicals mentioned is preferably in the 6- and 8-position. Also of importance are the 5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothienot2,3-d] pyrirnidines, which have two aromatic carbocyclic substituents in the 7-position.
Furthermore, the new compounds can also be substituted in the 2-position, especially by optionally substituted hydrocarbon radicals, such as. B. lower alkyl or aralkyl radicals, such as. B. the mentioned, or lower alkenyl radicals, such as. B. Allyl or Methal alkyl radicals, lower cycloalkyl or cycloalkylalkyl radicals, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl radicals, or cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl-methyl, -ethyl or -propyl radicals.
The new compounds have valuable pharmacological properties, especially an antibacterial and anti-parasitic effect. In particular, they have an effect against plasmodia, e.g. B. Plasmodium berghei, as shown in animal experiments, e.g. with oral administration of 4 x 100 to 300 mg / kg (administered on 4 consecutive days) to albino mice, shows.
The new compounds are also effective against those strains of Plasmodia that are different from other agents against malaria, such as. B. primaquine, have shown to be resistant. The new compounds can therefore be used as chemotherapeutic agents against malaria, in particular also for prophylaxis. They also have such. 13. in animal experiments, e.g. B. in the case of oral administration of 100 to 200 mg / kg to hamsters infected with E. histolytica, an amoebicidal effect can be shown and can be used accordingly.
They also have an anti-inflammatory effect.
However, the new compounds are also valuable intermediates for the production of other useful iicher substances, especially pharmacologically active compounds.
The compounds of the general formulas deserve special mention
EMI2.1
wherein alk denotes a straight or branched lower alkylene radical which separates Ro from the nitrogen atom in the 4-position by 2 to 5, in particular 2 to 3 carbon atoms, Ro denotes a mono-lower alkylamino or, in particular, a di-lower alkylamino or a lower alkylenamino, oxaalkylenamino, azaalkyleneamino or thiaalkyleneamino group, such as a piperidino or pyrrolidino group which is optionally unsaturated and / or C-lower alkylated in the ring or an optionally C-lower alkylated morpholino, thiomorpholino, piperazino, N'-lower alkylpiperazino or N '- (hydroxy lower alkyl) - piperazino group, such as N'-methylpiperazino or N '- (ss-hydroxyethyl) piperazino group,
RX denotes a lower alkyl radical or, in particular, a hydrogen atom, one of the radicals R2 and R5 optionally, e.g.
as indicated, denotes substituted phenyl radicals and the other, as well as the radicals R'2 and R'3, which may be the same or different, for lower alkyl radicals, optionally, for. B. as indicated, substituted Phenylnie deralkyl or phenyl radicals or represent hydrogen atoms, where preferably R'2 and R'3 are hydrogen atoms, and Rg, and R, each one optionally, z. B. as indicated, substituted phenyl radicals, R4 and R5 mean lower alkyl radicals or especially hydrogen atoms and R, a lower alkyl radical, an optionally, z.
B. as indicated, substituted phenyl lower alkyl, such as benzyl or phenylethyl or, in particular, a hydrogen atom, and especially those compounds of the formulas Ia and Ib in which R ,, Rt, R4, R5 and R6 have the meanings given, R'2 and R's are hydrogen atoms and R2 and R3, which may be the same or different, are optionally substituted by one, two or more lower alkyl groups, trifluoromethyl groups and / or in particular lower alkoxy groups and / or especially halogen atoms, such as. B. bromine atoms or especially chlorine atoms, substituted phenyl radicals (at least one substituent preferably being in the p-position).
The compounds of the general formulas deserve special mention because of their good antimalarial properties
EMI3.1
where Ph and Ph 'represent phenyl radicals substituted by one, two or more lower alkoxy groups and / or halogen atoms, especially chlorine atoms, alk for a straight or branched lower alkylene radical which has 2 to 5, in particular 2 to 3, carbon atoms between the two nitrogen atoms separates, stands and R and R8 mean lower alkyl radicals and in particular the compounds of the formulas Ic and Id, in which Ph and Ph 'optionally, especially in the p-position by lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, such as, in particular, methoxy, but above all halogen atoms, such as, in particular, chlorine atoms, substituted phenyl radicals, alk0 stands for ethylene (1,2) or propylene (1,3) radicals and R,
and R8 represent ethyl or, in particular, methyl radicals, especially 4- (ss-diethylaminoethylamino) - 6,8-bis (p-chlorophenyl) -5, 6, 7, 8 ietrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine, 4- (ss-diethylaminoethylamino) 6,8-diphenyl-5, 6, 7, 8-tetra hydro [llbenzothieno [2,3-d] pyrimidine, and above all 4- (ss-dimethylaminoethylamino) 6, 8-bis- (p-chlorophenyl) -5, 6, 7, 8tetrahydro benzothieno [2,3-d] pyrimidine, for example in the form of its hydrochloride (pHN5) in albino mice when administered orally on four consecutive days in one dose of 100 mg / kg each (based on the free base) has a clear antimalarial effect.
The compounds of the general formulas are also important
EMI3.2
wherein Rt, R2, R'2, R3, R's, R4, R5 and R6 have the meanings given generally and preferably above, m is 1 or 2 and Rx is an N-lower alkyl-pyrrolidinyl-2- or -3-radical or an N-lower alkyl-piperidinyl-2-, -3- or -4-radical.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that a corresponding 4-Y-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1] benzothieno2,3-d] pyn.midin, in which Y is a reactive esterified hydroxy-lower alkylamino group means reacting with ammonia or an amine containing at least one hydrogen atom on the nitrogen atom.
A reactive esterified hydroxyl group is z. B. a with a strong inorganic or organic acid, preferably with a hydrohalic acid, such as chloric, bromic or hydroiodic acid or with an arylsulfonic acid, such as benzene, p-bromobenzene or p-toluenesulfonic acid, esterified hydroxyl group.
The reaction can be carried out in a customary manner, preferably in the presence of solvents and advantageously in the presence of condensing agents, such as basic agents.
In the compounds obtained, in the context of the definition of the end products, substituents can be introduced, modified or split off.
For example, in the 4- (amino-lower-alkylamino) -5, 6, 7, 8 obtained, tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidines which have at least one aromatic carbocyclic radical on the carbocyclic ring and those on the nitrogen atom have at least one hydrogen atom in the 4-position or on the nitrogen atom of the terminal amino group of the amino lower alkylamino group, substitute these amino groups, for example by the substituents mentioned for the 4-amino lower alkylamino group.
The substitution takes place e.g. by reaction with a reactive ester of a corresponding alcohol or by means of an epoxy. Reactive esters are especially those with strong inorganic or organic acids, preferably with hydrohalic acids such as chloric, bromic or hydroiodic acid, sulfuric acid or with arylsulfonic acids such as benzene, p-bromobenzene or p-toluenesulfonic acid.
The reaction is carried out in the customary manner, advantageously in the presence of a basic condensing agent.
The above-mentioned amino groups can also be substituted reductively, e.g. B. by reacting with a corresponding oxo compound, such as a corresponding aldehyde or ketone, and subsequent or simultaneous reduction of the condensation product thus obtained. The oxo compound mentioned can also be used in the form of its reactive functional oxo derivatives, such as acetals, acylals, enol ethers or enol esters. The reduction takes place in the usual way, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst, such as a platinum, palladium or nickel catalyst, or with formic acid. A Schiff base obtained as a condensation product can also be used by means of a di-light metal hydride, such as.
B. an alkali metal-earth metal hydride such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride can be reduced.
The reactions mentioned take place in the customary manner, advantageously under the conditions known for analogous reactions.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui- or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. B. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple- , Tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn frees the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningful and expedient, if appropriate also to mean the corresponding salts.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods, exist as optical antipodes, racemates or as mixtures of isomers (mixtures of racemates).
Isomer mixtures (racemic mixtures) obtained can be separated into the stereoisomeric (diastereomeric) pure isomers (racemates) in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid.
It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
If isomerization occurs during a reaction, then, if desired, after the reaction has taken place, the separation can be carried out again, e.g. B. as described above.
The invention also relates to those embodiments of the process according to which one starts from a compound obtainable as an intermediate product at any stage of the process and carries out the missing process steps, or the process is terminated at any stage, or in which a starting material is formed under the reaction conditions, or in which a reaction component is optionally present in the form of its salts.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
For example, the 4-Y-5, 6, 7, s-tetrahydro [l] benzothieno [2,3-d] pyrimidines which have at least one aromatic carbocyclic radical on the carbocyclic ring and in which Y is a reactive esterified hydroxy-lower alkylamino group obtained when a corresponding 4-halogen, in particular 4-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine is reacted with a corresponding hydroxy lower alkylamine and the hydroxyl group into a reactive esterified hydroxyl group, e.g. a halogen atom.
The 4-halo-5, 6, 7, 8-tetrahydro 1] benzothieno [2,3-dpyrimidines, which carry at least one aromatic carbocyclic radical on the carbocyclic ring, can be obtained if one is in a 4-hydroxy-5, 6 , 7, 8-tetrahydro t1] -benzothieno [2,3-d] pyrimidine, which carries at least one aromatic carbocyclic radical on the carbocyclic ring, converts the hydroxyl group into a halogen atom.
The conversion of the hydroxyl group into a halogen atom takes place in a manner known per se, for. B. by treating with halides of sulfur or especially of phosphorus, e.g. B. phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, or corresponding bromides. The reaction is carried out in a customary manner, if appropriate in the presence of a tertiary base such as triethylamine or dimethylaniline.
The 4-hydroxy-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidines, which have at least one aromatic carbocyclic radical on the carbocyclic ring, can be obtained when a 2-amino-3 -Z "-4,5,6,7 tetrahydro-benzo [b] thiophene, which carries at least one aromatic carbocyclic radical on the carbocyclic ring and wherein Z" is a free or an oxo group having a functionally modified carboxyl group, e.g. B. denotes an esterified carboxyl group, such as a carbalkoxy group, or a carbamyl group, with a reactive acid derivative of a carboxylic acid capable of pyrimidine ring closure, such as an ester, amide, a halide (e.g.
Chloride), imino ether, anhydride or a nitrile with the proviso that at least the radical Z ″ or the functionally modified carboxyl group of the carboxylic acid mentioned has a nitrogen atom.
The 2-amino-3-Y "-4,5,6,7 tetrahydro-benzo [blthiophenes which carry at least one aromatic carbocyclic radical on the carbocyclic ring and wherein Y" is a free or functionally modified carboxyl group, e.g. B. a group Z "or a nitrile group can be obtained if a cyclohexanone, which is substituted in one of the positions 3 to 6 by at least one aromatic carbocyclic radical and is unsubstituted in the 2-position, with a compound of the general Formula Y "-CH2C = N where Y" has the meaning given, and simultaneously or subsequently reacts with sulfur.
The reaction is carried out in the usual manner, advantageously in the presence of a solvent such as a polar solvent, e.g. a lower alkanol such as methanol or ethanol, or dimethylformamide and preferably in the presence of a basic condensing agent such as an organic base such as diethylamine, triethylamine, piperidine or morpholine, at ordinary or slightly elevated temperature and, if desired, under a nitrogen atmosphere and / or in a closed vessel under pressure.
The resolution of any mixtures of racemates and / or racemates can be carried out analogously to that described above.
The new compounds can e.g. in the form of pharmaceutical preparations use which they can be used in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically usable salts, mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the forms mentioned above or in the form of feed or additives for animal feed.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
12 g of 4- [N- (p-hydroxyethyl) -methylaminoj- 6, 8-bis- (p-chlorophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro [l] benzothienol2,3-d] pyrimidine are in 50 mm Thionyl chloride heated until the evolution of hydrogen chloride ceases. The excess thionyl chloride is then distilled off and the residue is heated for 4 hours with 100 ml of ethanolic dimethylamine. The evaporated residue is treated with water, suction filtered and recrystallized from polyethylene glycol / water. The 4- [N- (fl-dimethylaminoethyl) -methylamino] 6, 8-bis (p-chlorophenyl) -5, 6,7, 8-tetrahydro [1] benzothieno-t2,3-d] pyrimidine of the formula
EMI5.1
melts at 1501530.
The 4- [N- (pHydroxyethyl) -methylamino} - 6. 8-bis- (p-chlorophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine used as starting material can can be obtained as follows:
114 g of 4,4'-dichloro chalcone and 75 g of acetoacetic ester are boiled in 350 ml of ethanol with 9.9 g of sodium by boiling for 8 hours to give 1,5-bis- (pchlorphenyI) -4-carb- ethoxy-cyclohexene (3) - on condensed, F. 117-118.
70 g of this compound are boiled with 250 ml of 2N hydrochloric acid for 4 hours at 1600, during which saponification and decarboxylation to 1,5-bis (p-chlorophenyl) cyclohexen (3) -one occurs, mp 109-111 (after recrystallization from ethanol).
47 g of this cyclohexenone are dissolved in 500 ml of dioxane and hydrogenated with 5 g of palladium-carbon (10%).
After the solvent has been distilled off, the residue is chromatographed on aluminum oxide. Elution with methylene chloride gives 3,5-bis- (p-chlorophenyl) -cyclohexanone, mp 103-105.
20 g of this compound are suspended in 50 ml of ethanol together with 7.1 g of cyanoacetate and 2 g of sulfur. 6 ml of morpholine are added dropwise and the mixture is stirred at 40-500 for 6 hours, everything going into solution.
On cooling, the 2-amino-3-carbethoxy-5,7-bis (p-chlorophenyl) 4, 5, 6, 7-tetrahydrobenzo [b] thiophene crystallizes out. It is suction filtered and recrystallized from ethanol, F. 155-156 ".
8 g of this compound are heated with formamide under nitrogen for 6 hours at 1800. at first solution occurs, after a short time the solution brightens and towards the end of the reaction the 4-hydroxy-6,8-bis- (p-chlorophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro- [1] benzothieno [ 2,3-d] pyrimidine from, m.p. 260-2630.
6.5 g of 4-hydroxy-6,8-bis (p-chlorophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine are suspended in 30 ml of phosphorus oxychloride, 1 at room temperature g triethylamine was added and the mixture was refluxed for 1 hour. The excess phosphorus oxychloride is distilled off, the residue is taken up in methylene chloride and this solution is stirred into ammoniacal ice water. The organic phase is separated off, dried and evaporated.
The residue is recrystallized from ethanol and gives the 4-chloro-6, 8-bis- (p-chlorophenyl) 5, 6, 7, 8-tetrahydro- [1] - benzo-ttieno [2,3-d] pyrimidine, from F. 170-172.
Reacting i-chloro-6, 8-bis (p-chlorophenyl) 5, 6, 7, 8-tetrahydro- [1] benzothieno [2.3-d] pyrimidine with N- (ss-hydroxyethyl) methylamine gives then the 4- [N- (ss-hydroxy-ethyl) -methylamino] - 6, 8-bis (p-chlorophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro [1] -benzothieno [2,3-d ] pyrimidine.
Example 2
In a manner analogous to that described in Example 1, the following compounds can be obtained: a. 4- (e-diethylaminoethylamino) - 6,8-diphenyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine, m.p. 154-155; b. 4- (r-Dimethylaminopropylamino) - 6,8-diphenyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine dihydrochloride, m.p. 256c; c. 4- (4-Diethylamino-1-methyl-butylamino) 6,8-diphenyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine dihydrochloride, F.225-2300; d. 4 - (, - diethylamino-ethylamino) -6, 8-bis (p-chlorophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine, F.172-1740:
: e. 4- [ß-Dimethylamino-ethylamino) -6, 8-bis (p-chlorophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine, F. 199-200, F. the hydrochloride 236-238; f. 4 - (/ '- Morpholino ethylamino) - 6,8-diphenyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1] -benzothieno [2,3-d] pyrimidine, m.p. 182-184;
g.4- (1> -Dimethylaminopropylamino) -6,8-bis (p -chlorophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine, m.p. 175-176 ; H. 4- (γ-Dimethylaminopropylamino) -6,8-phenyl (p -chlorophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine, m.p. 159-161 "; i. 4- (ß-Dimethylaminoethylamino) -6,8-phenyl- (p-chlorophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine dihydrochloride, m.p. 175-178> k.4 - (^ y-Dimethylaminopropylamino) - 7,7-diphenyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine, m.p. 192-1930;
1. 4- (ß-Dimethylaminoethylamino) - 7,7-diphenyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine, mp 151-153;
; m. 4- (ß-diethylaminoethylamino) -7,7-diphenyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine dihydrochloride, m.p. 267-269; n. 4- (ss-Dimethylaminoethylamino) -7,7-bis (p-chlorophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro [1] -benzothieno [2,3-d] pyrimidine, m.p. 189-190 ; o. 4- (ss-diethylaminoethylamino) -7,7-bis (p-chlorophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine, m.p. 217-218; p. 2-Methyl-S (ss-dimethylaminoethylamino) - 6,8-bis (p-chlorophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine, m.p. 202-203 ;
; q. 4- (ß-methylaminoethylamino) -6,8-bis (p-chlorophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine, m.p. 178-1822; r. 4- [13- (Benzyl-methylamino) -äthylamino] - 6,8-bis- (p-chlorophenyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine, F. 1711720.