Verfahren zur Herstellung von Estern von am N-Atom substituierten-3-Pyrrolidinmethanolen
Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Niederalkylestern von am N-Atom substituierten-a-mono- od. sc,a-di-substituierten-3-Pyrrolidinmethanolen der Formel
EMI1.1
worin R Niederalkyl, Phenyl-niederalkyl, substituiertes Phenyl niederalkyl, Cycloalkyl, Phenoxy-niederalkyl, Phenyl amino-niederalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl; R1 Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Phenyl-niederalkyl
Cycloalkyl, oder substituiertes Phenyl; r Phenyl oder substituiertes Phenyl; R Niederalkyl ist, sowie die pharmazeutisch akzeptierbaren. ungiftigen Säureadditionssalze derselben.
Wissenschaftliche Literatur früheren Datums (USA Patente Nr. 2833775; 3 052 685; 3068237; 3081303 und 3 153 046) beschreibt 1-substituierte-a,a-2,3- und 4 Piperidinmethanole.
Van Campen und Mitarbeiter (USA-Patent Nummer 2 874 161) beschreiben 1-substituierte-a,a-di-substituierte- -2-Piperidinäthanole.
Feldkamp und Mitarbeiter (USA-Patent Nr.3006952) beschreiben 1-Alkyl-a,a-di-substituierte-3-pyrrolidinätha- nole, die für die Behandlung von Muskeltremor, u. Störungen convulsiver Art nützlich sind. Pharmakodynamische Aktivität verschiedener Art ist für die hierzuvor erwähnten Piperidinmethanole und Piperidinäthanole festgestellt worden. Es wurde andererseits festgestellt, dass die Alkoholvorläufer der hier beschriebenen neuen Ester keine eigene analgetische Wirkung haben; in der Tat wurde gefunden, dass sie überhaupt keine pharmakologische Wirkung haben, und dass die analgetische Wirkung auf den neuen Niederalkylestern der 1-substituierten-oc,o:- -di-substituierten-3-Pyrrolidinmethanole beruht.
Die 1-substituierten-cc,,sG-di-substituierten-3-Pyrrolidin- methanole, die keine nachweisbare pharmakologische Wirkung haben, sind trotzdem wertvoll als Zwischenprodukte in der Herstellung einer Gruppe pharmakologisch aktiver Verbindungen, wie sie im USA-Patent Nummer 3 458 635 unter dem Titel 3-SUBSTITUIERTE ME THYLENPYRROLIDTNE) > beschrieben sind.
Die Verbindungen nach Formel (I) sind vorwiegend als Analgetika von Nutzen.
Diese Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Randall und Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn. 113: 233 (1957) auf ihre analgetische Wirkung geprüft.
Als zum Beispiel der Propionester von l-Äthyl-sc- -äthyl-x-phenyl-3-pyrrolidinmethanol geprüft wurde, zeigten 100% aller geprüften Versuchstiere eine analgetische Wirkung bei einer Dosierung von 30mg/kg und intraperitonaler Verabreichung. Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet.
Das Phenylradikal kann beispielsweise durch folgende Reste substituiert sein: Niederalkoxy, Niederalkyl, Di-niederalkylamino, Trifluormethyl oder Halogen. Die substituierten Phenylradikale haben vorzugsweise 1 - 3 Substituenten der hierzuvor angegebenen Art, und diese Substituenten können sich in verschiedenen dafür zur Verfügung stehenden Positionen des Phenylringes befinden und für den Fall, dass mehr als ein Substituent vorhanden ist, können diese gleich oder verschieden sein.
Die Niederalkoxy-, Niederalkyl- und Di-niederalkylaminogruppen haben vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome, die als gerade oder verzweigte Ketten angeordnet sein können. Eine Gesamtzahl von 9 Kohlenstoffatomen für alle Ringsubstituenten, d.h. eine Gesamtzahl von 15 Kohlenstoffatomen für das Radikal, ist das bevorzugte Maximum.
Beispiele von Niederalkyl sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.Butyl, tert.Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl.
Beispiel von Cycloalkyl (vorzugsweise mit 3 - 9 Kohlenstoffatomen) sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Methylcyclohexyl, Propylcyclohexyl, Äthylcyclopentyl, Propylcyclopentyl, Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
Beispiele von Phenylalkyl sind Benzyl, Phenäthyl, Methylbenzyl, Phenpropyl.
Wenn hierin von Halogen die Rede ist, kommen vorzugsweise solche in Frage, die ein Atomgewicht von nicht über 80 haben.
In vielen der Verbindungen können wenigstens zwei asymmetrische C-Atome anwesend sein, welche sich in 3 Stellung des Pyrrolidinringes und am alpha-Kohlenstoffatom befinden können. Deshalb existiert wenigstens ein Paar Diastereoisomer für jede Verbindung.
Die optisch aktiven Formen der Diastereoisomer können hergestellt werden, indem man die basische racemische Form mit einer optisch aktiven organischen Säure zusammenbringt, und dann die d- und 1-Formen durch Fraktionsdestillierung trennt.
Zur Herstellung der Säureadditionssalze werden natürlich nur ungiftige organische oder anorganische Säuren verwendet.
Zu diesem Zweck kann man wie folgt vorgehen:
Die Base wird mit der berechneten Menge der organischen oder anorganischen Säure in einem mit Wasser mischbaren Losungsrnittel. z.B. Äthanol oder Isopropanol umgesetzt, wobei das Salz durch Einengen und Abkühlen der Lösung isoliert wird, oder aber die Base wird mit einem Überschuss der Säure in einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. Äthyläther oder Iso propyläther umgesetzt, wobei sich das gewünschte Salz sofort abscheidet
Beispiele organischer Salze sind solche, die mit Malein-, Fumar-, Benzoe-, Askorbin-, Pamoin-, Bernstein-, Methansulfon-, Essig-, Propion-, Weinstein-, Zitronen-, Milch-, Äpfel-, Zitrakon-, Itakon-, Hexamin-, p-Amino benzoe-, Glutamin-, Stearinsäure und dergleichen gebildet werden.
Beispiele anorganischer Salze sind solche, die mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphorund Salpetersäure gebildet werden.
Zur Herstellung der Ausgangsstoffe geht man vorzugsweise von 1-substituierten-3-Cyanopyrrolidinen und l-substituierten-2-Pyrrolidinonen aus, wie iin USA-Patent Nr. 3 318 908 beschrieben ist.
Die 1-substituierten-2-Pyrrolidinone können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Zur Herstellung der Ausgangsstoffe kann man wie folgt verfahren: 1. Ein 1 - subsfltuiertes-3-Cyanopwrnfldin der Formel:
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(II) worin R die oben angegebene Bedeutung hat, wird mit einem Überschuss eines Phenylmagnesiumhalogenids oder eines substituierten Phenylmagnesiumhalogenids der Formel: R4MgX, worin R2 ein Phenylradikal oder ein substituiertes Phenylradikal ist, zu einem 1-substituierten- -3-Benzoylpyrrolidin oder einem 1-substituierten-3- -substituierten Benzoylpyrrolidin der Formel:
EMI2.2
(III) umgesetzt. 2.
Das erhaltene Pyrrolidin setzt man hierauf mit a. einem Überschuss eines niederen Alkyl-, Phenyl-,
Phenylalkyl-, substituierten Phenylalkyl- od. einem
Cycloalkylmagnesiumhalogenid der Formel: R1
MgX um oder b) man reduziert mit einem Metallhydrid zur Bil dung eines 1-substituierten-x,x-di-substituierten-3- -Pyrrolidinmethanols der Formel:
EMI2.3
3. Die Verbindung IV wird hierauf erfindungsgemäss mit einem niederen aliphatischen Säureanhydrid der
Formel: (R3CO)50 reagiert, wobei die niederen Alkyl ester der Formel (I) erhalten werden.
Nach einem anderen Verfahren kann ein 1 -substi- tuiertes-2-Pyrrolidinon der Formel
EMI2.4
(V) mit einem Keton der Formel R'COR in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Alkaliamid-Kondensierungsmittels umgesetzt werden, wobei ein 1 -substituiertes- -2-Oxo -sc.x - di-substituiertes-3 pyrrolidinmethanol der Formel
EMI2.5
(VI) erhalten wird. Hieraut wird das erhaltene 3-Pyrrolidinmethanol (VI) durch Metallhydrid zur Verbindung (1V) reduziert, die hierauf erfindungsgemäss verestert wird.
Die gegebenenfalls anzuwendende Grignard-Reaktion wird zweckmässig in Äther, Benzol, Toluol oder Dimethoxyäthan, vorzugsweise Äther, durchgeführt.
Die Umsetzung dauert gewöhnlich 1 bis 8 Stunden bei Zimmertemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Sechs Stunden sind anscheinend die optimale Reaktionszeit, wenn die Reaktionen bei Rückflusstemperatur ausgeführt werden. Die abgekühlten Reaktionsgemische werden mit einer wässrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt, die organischen und die wässrigen Phasen getrennt, und die nicht-basischen Materialien durch Säure-Baseextraktion aus den organischen Phasen entfernt. Die Produkte werden durch Destillieren im Ölvakuum des nach der Entfernung des Lösungsmittels zurückbleibenden Öls isoliert.
Zur Reduktion der Ketogruppen, wie z.B. in der Reduktion von 3-Benzoyl-1-äthylpyrrolidin oder von 1 -(2-Phenyläthyl)-2-oxo-x,o:-diphenyl-3-pyrrolidinmethanol, wird zweckmässig Metallhydrid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Äther, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Äthylenglykol, Dimethyläther, Methanol, Isopropanol und dergleichen verwendet.
Dabei verwendbare Metallhydride sind z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborohydrid, Kaliumborohydrid, Natriumborohydrid-Aluminiumchlorid, Diisobutylaluminiumhydrid, und dergleichen. Die zu reduzierende Verbindung wird normalerweise in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, und die Lösung oder Suspension tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension des Metallhydrids in einem Lösungsmittel zugesetzt. Nach Rühren und Kochen bei Rückfluss während etwa 2 - 5 Stunden wird die Reaktionsmischung aufgearbeitet, und das Produkt abgetrennt.
In einem anderen Verfahren wird die Reaktion zwischen einem 1 -substituierten-2-Pyrrolidinon und einem Keton, das ein Dialkylketon, wie z.B. 2-Butanon, ein Alkylarylketon, wie z.B. Azetophenon, oder ein Diarylketon, wie z.B. Benzophenon, sein kann, in flüssigem Ammoniak ausgeführt, unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines Alkaliamids als metallisierendes Mittel.
Während der Umsetzung hergestelltes Natriumamid, Lithiumamid, sowie Kaliumamid können gleichfalls verwendet werden. Nach Metallisierung des Pyrrolidinons, wird eine Lösung des Ketons in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Äther, Benzol, Toluol, Tetra hydrofuran und dergleichen zugesetzt. Nach Rühren während etwa 1 - 3 Stunden wird festes Ammoniumchlorid zugesetzt, um den Reaktionskomplex zu zersetzen, wobei eine solche Menge an Lösungsmittel zugesetzt wird, die ausreicht, um das verdampfte Ammoniak zu ersetzen.
Das Lösungsmittel wird dann verdampft, und der Rückstand durch Kristallisierung gereinigt, im Fall dass ein Festkörper erhalten worden ist, oder aber es wird Destillierung bei Ölvakuum zur Reinigung benutzt, wenn das Produkt ein Öl ist.
Die neuen Niederalkylester der 1-substituierten-z-mo- no- oder os,oc-di-substituierten-3-Pyrrolidinmethanole werden hergestellt, indem man den Alkohol mit einem niederen aliphatischen Säureanhydrid in einem Lösungsmittel zur Umsetzung bringt, das als Medium für die Reaktion dient, sich an dieser jedoch nicht beteiligt.
Geeignete Lösungsmittel dazu sind z.B. Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, wobei Benzol das bevorzugte Lösungsmittel ist.
Geeignete niederaliphatische Säureanhydride sind z.B. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid und dergleichen.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann wie folgt durchgeführt werden:
Die Reaktionspartner werden in einem geeigneten Lösungsmittel z.B. Benzol, zusammengebracht, eine katalytische Menge von wasserfreiem Pyridin wird zugesetzt, und diese Reaktionsmischung unter Rühren während etwa 5 - 20 Stunden bei Rückfluss gekocht. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit 10%igem wässrigen Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Der nach der Verdampfung des Lösungsmittels verbleibende Ätherrückstand wird durch Destillieren bei Ölvakuum, oder durch Kristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt.
HERSTELLUNG VON AUSGANGSSTOFFEN (I) 3-Benzoyl -l -ätllylpyrrolid il l
Eine Ätherlösung von Phenylmagnesiumbromid wird hergestellt, indem man 61 g (2,5 Mol) Magnesium, 410 g (2,6 Mol) Bromobenzol und 650 ml trockenen Äther verwendet. Diese Ätherlösung wird unter Rühren mit 248 g (2,0 Mol) 3-Cyano- 1-äthylpyrrolidin, gelöst in einer gleichen Menge trockenem Äther, behandelt. Nach beendetem Zusatz wird die Mischung 6 Stunden bei Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird dann durch vorsichtiges Zusetzen einer Lösung von 250g Ammoniumchlorid in 750 ml Wasser zersetzt. Nach Verdampfen des Äthers wird die Lösung über einem Dampfbad erhitzt bis das Ketimid vollständig hydrolysiert ist.
Das Produkt wird mit Äther extrahiert und dann durch Säure-Basenextraktion von dem nicht-basischen Material getrennt.
Das zurückbleibende Öl wird bei 97 - 990C und einem Druck von 0,05 mm destilliert. Es werden 180 g (44%) 3-Benzoyl-1-äthylpyrrolidin erhalten.
(II) 3-lRenzoyl-1-methylpyrrolidin
Zu einer gerührten Ätherlösung von Phenylmagnesiumbromid, hergestellt aus 37,5 g (1,55 Mol) Magnesium, 251 g (1,60 Mol) Brombenzol und 425 ml trockenem Äther, wird tropfenweise eine Lösung von 140g (1,27 Mol) 3-Cyano-1-methylpyrrolidin in 200 ml trockenem Äther zugesetzt. Nach 2stündigem Kochen bei Rückfluss wird die abgekühlte Reaktionsmischung mit einer Lösung von 80 g Ammoniumchlorid in 260 ml Wasser behandelt. Der Äther wird verdampft, die wässrige Lösung eine Stunde bis zur vollständigen Hydrolysierung des Ketimids erhitzt, und das Keton mit Äther extrahiert.
Mit Hilfe von Säure-Baseextraktion wird das nicht-basische Material abgetrennt. Das nach der Entfernung des Ätherlösungsmittels zurückbleibende Öl wird im Vakuum bei 93 - 950C und 0,05 mm destilliert. Ausbeute 102 g (41%).
Analyse CloHlÏNO berechnet N 7,40 gefunden N 7,57 (III) 1 -Benzyl-3-benzoylpyrrolidin 1 -Benzyl-3 -Cyanopyrrolidin (279 g - 1,5 Mol) in 300 ml trockenem Äther wird unter Rühren tropfenweise zu einer Ätherlösung von Phenylmagnesiumbromid, hergestellt aus 73,0g (3,0 Mol) Magnesium, 502 g (3,2Mol) Brombenzoyl und 550 ml trockenem Äther, zugesetzt. Nach 6 Stunden Kochen bei Rückfluss wird die Reaktionsmischung abgekühlt und mit einer Lösung von 161 g Ammoniumchlorid in 300 ml Wasser behandelt. Der Äther wird verdampft, die zurückbleibende wässrige Mischung wird 1 Stunde bis zur vollständigen Hydrolysierung erhitzt, und das organische Material mit Äther extrahiert.
Nach Säure-Basenextraktion zur Abtrennung des nichtbasischen Materials, wird das zurückbleibende basische Material bei 185 - 1900C destilliert. Ausbeute: 110g (310/,) 1-Benzyl-3-benzoylpyrrolidin.
(IV) Andere nach dem gleichen Verfahren hergestellte 1 -substituierte-3-Benzoylpyrrolidine und 1-substituierte-3 -(Ring-substituierte-Benzoyl)-pyrrolidine sind: 3-Benzoyl-1-isopropylpyrrolidin hergestellt aus 3-Cyano -1-isopropylpyrrolidin und Phenylmagnesiumbromid.
l-Benzyl-3-(p-chlorbenzoyl)-pyrrolidin hergestellt aus 1 -Benzyl-3-cyanopyrrolidin und p-Chlorphenylmagne siumbromid.
1-Benzyl-3-(p-trifluormethylbenzoyl)-pyrrolidin herge stellt aus 1-Benzyl-3-cyanopyrrolidin und p-Trifluor methylphenylmagnesiumbromid.
l-Phenyl-3-(p-methoxybenzoyi)-pyrrolidin hergestellt aus
3-Cyano-l-phenylpyrrolidin und p-Methoxyp';1enylma- gnesiumbromid.
l-Cyclohexyl-3-(p-dimethylaminobenzoyl)-pyrrolidin hergestellt aus l-Cyclohexyl-3-cyanopyrrolidin und p -Dimethylaminophenylmagnesiumbromid.
l-(p-Tolyl)-3 -(o-methylbenzoyl) -pyrrolidin hergestellt aus 3 -Cyano- 1 -(p-tolyl)-pyrrolidin und p-Methylphenyl magnesiumbroluid.
1 -(2-Phenoxyäthyl)-3-benzoylpyrrolidin hergestellt aus 3-Cyano- 1 -(2-phenoxyäthyl)-pyrrolidin und Phenylma gnesiumbromid.
1- -(N-Benzyl)-phenylaminoäthyl]-3-benzoylpyrrolidin hergestellt aus 3-Cyano-[2-(N-benzyl)-phenylamino- äthyl]-pyrrolidin und Phenylmagnesiumbromid.
1 -[2-(o-Tolyl)-äthyl]-3-benzoylpyrrolidin hergestellt aus 3-Cyano- 1 -[2-(o4olyl)-äthylj-pyrrolidin und Phenylma gnesiurnbromid.
(V) l-Äthyl-sc-äthyl-cc-pizenyl-3-pyrroldinezethanol
In eine 500 ml Dreihalsflasche, ausgestattet mit Rührwerk, Einfülltrichter, und einem Rückflusskühler mit aufgesetztem Trockenrohr, werden 6,1 g (0,25 glAtom) Magnesiumspäne, 50ml trockener Äther, und ein Jodkristall eingetragen. Nachdem mehrere Milliliter einer Lösung aus 39,0 g (0,25 Mol) Äthyljodid in 50 ml trockenem Äther zugesetzt worden sind, kommt die Reaktion
Nach beendetem Zuastz werden Rühren und Kochen bei Rückfluss noch eine Stunde fortgesetzt. Der Grignard Lösung werden dann unter Rühren 30,4 g (0,15 Mol) 3in Gang, wonach der Rest der Lösung so zugesetzt wird, so dass ein lebhafter Rückfluss bestehen bleibt.
-Benzoyl-1-äthylpyrrolidin in 50 ml trockenem Äther so zugesetzt, so dass ein leichter Rückfluss bestehen bleibt.
Rühren und Kochen bei Rückfluss werden dann noch eine Stunde fortgesetzt. Die abgekühlte Mischung wird durch langsames Zusetzen einer Lösung von 13,4 g Am moniumchlorid in 150 ml Wasser behandelt. Die Ätherphase wird in einen Trennungstrichter abgegossen, und der teigige Rückstand mit drei Portionen von je 100 ml Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte werden zuerst mit einer 10%igen Natriumcarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird der Äther abdestilliert, und der Rückstand in einer 10 cm langen Vigreux-Säule bei einem Druck von 0,01 mm fraktioniert. Das hellgelbe, dünnflüssige öl hat einen Siedepunkt von 94 - 960C und wiegt 18g (Ausbeute: 510/,), n5 1,5254.
Analyse C5H55NO: berechnet: C 77,20 H 9,93 N 6,00 gefunden: C 77,23 H 9,99 N 6,12 (VI) Andere I -substiruierre-a,a-di-scrbstifuiete-3- -Pyrralidinnrethanole
Nach dem zur Herstellung von Verbindungen (V) beschriebenen Verfahren werden die hiernach folgenden Verbindungen hergestellt: 1 -Phenyl-x-äthyl-a-(p-methoxyphenyl)-3 -pyrrolidin- methanol aus 1 -Phenyl-3 -(p-methoxybenzoyl)-pyrroli- din und Äthylmagnesiumjodid.
1-Cydohexyl-α-äthyl-α-(p-dimethylaminophenyl)-3- -pyrrolidinmethanol aus 1-Cyclohexyl-3-(p-dimethyl- aminobenzoyl)-pyrrolidin und Äthylmagnesiumjodid.
1- (p-Tolyl)-sc-äthyl-cc- (o-tolyl)-3 -pyrrolidinmethanol aus 1 -(p-Tolyl)-3-(o-methylbenzoyl) -pyrrolidin und Äthyl magnesiumjodid.
1 -(2-Phenoxyäthyl)-sc-äthyl-cc-phenyl-3-pyrrolidinmetha- nol aus 1 -(2-Phenoxyäthyl)-3-benzoylpyrrolidin und Äthylmagnesiumjodid.
I -[2-(N-Benzyl)-phenylaminoäthyl]- x-methyl-os-phenyl-3 - -pyrrolidinmethanol aus 1 -[2-(N-Benzyl) -phenylamino- äthyl]-2-benzoylpyrrolidin und Methylmagnesiumjodid.
1 -[2-(o-Tolyl)-äthyU--äthyl-oc-phenyl-3-pyrrolidinmefla nol aus 1-[2-(o-Tolyl)-äthyl]-3-benzoylpyrrolidin und hthylmagnesiumjodid.
tVIl) 1-Äthyl-α-phenyl-3-pyrrolidinmethanol
In eine Einliter Dreihalsflasche, ausgerüstet mit Rührwerk, Einfülltrichter, und Rückflusskühler mit aufgesetztem Trockenrohr, werden 18,9 g (0,50 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 400ml trockener Äther eingetragen.
Die Suspension wird gerührt und eine Lösung von 50,8 g (0,25 Mol) 1 -Äthyl-3-benzoylpyrrolidin in 200 ml trockenem Äther wird langsam so zugesetzt, so dass ein leichter Rückfluss bestehen bleibt. Nach beendetem Zusatz werden 80 g Äthylazetat so zugesetzt, so dass ein lebhafter Rückfluss bestehen bleibt, um den Überschuss an Reduktionsmittel zu zersetzen. Die Mischung wird abgekühlt und es werden langsam 36 ml Wasser zugesetzt. Das ausfallende Aluminiumsalz wird durch Zugabe von 300 ml einer 25%igen Natriumhydroxydlösung aufgelöst. Die Ätherphase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel verdampft.
Der Rückstand wird bei herabgesetztem Druck destilliert und die bei 108 - 1090C und einem Druck von 0,005 mm übergehende Fraktion aufgefangen.
Das wasserklare, dickflüssige Öl wiegt 40,1 g (Ausbeute 78%), n24 1,5390.
Analyse C13H1sNO: berechnet: C 76,05 H 9,33 N 6,82 gefunden: C 76,07 H 9,33 N 6,78 (VIII) y.-Methyl-a-phezyl-3-pyrrolidinrnethano
Eine Lösung von 129 g (0,46 Mol) 1-Benzyl-a-methylu -a-phenyl-3-pyrrolidinmethanol in 150 ml 95%igem Äthanol wird in die Reaktionsflasche eines katalytischen Reduktionsgerätes mit einem Zusatz von 6 g 10%igem Palladium auf Holzkohle als Katalysator eingetragen. Die Mischung wird auf 700C erhitzt und solange mit Wasserstoff geschüttelt bis ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen worden ist (etwa 2 Stunden). Nach Abkühlen wird die Suspension filtriert und das Lösungsmittel verdampft.
Der Rückstand wird bei herabgesetztem Druck destilliert und die Fraktion, die bei 111 - 1 130C und einem Druck von 0,02mm übergeht, wird aufgefangen. Das wasserklare, dickflüssige öl wird beim Abkühlen fest (Schmelzpunkt 80 - 1000C) und wiegt 52 g (Ausbeute 59%).
Analyse C72H,,NO: berechnet: C 75,35 H 8,96 N 7,32 gefunden: C 75,18 H 9,06 N 7,37 (IX) 1-(2-Phenyläthyl)-2-oxo-,z,-diphenyl-3-pyrrolidin- methanol
Eine Mischung von flüssigem Ammoniak und 0,293 Mol Lithiumamid wird hergestellt durch Reaktion von 2,03 g (0,293 Mol) Lithiummetall und einem Liter flüssigem Ammoniak mit einer katalytischen Menge Eisenchlorid.
1-(2-Phenyläthyl)-2-pyrrolidinon (37,0 g - 0,195 Mol) wird langsam zugesetzt und die Mischung wird nach beendetem Zusatz eine Stunde lang gerührt.
Eine Ätherlösung von 35,5 g (0,195 Mol) Benzophenon wird vorsichtig zugesetzt und die Mischung nochmals eine Stunde lang gerührt.
Die Reaktionsmischung wird mit 16,04 g (0,30 Mol) Ammoniumchlorid behandelt, wobei Äther zugesetzt wird, um den verdampfen Ammoniak zu ersetzen. Verdampfen der Ätherlösung ergibt eine 83,2Scige Ausbeute. Das ölige Produkt wird aus Isopropyläther-Isooctan zu weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 110- 111 C kristallisiert.
Analyse C-5HrjNO-: berechnet: C 80,83 H 6,78 N 3,77 gefunden: C 80,54 H 6,78 N 3,86 (X) 1-(2-Phenylathyl)-oc,c-dipfieelyl-3-pyrrolidinmethanol
Eine Lösung von 50g (0,135 Mol) 1-(2-Phenyläthyl) -2-oxo-y,,a-diphenyl-3-pyrrolidinmelhano in wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Rühren zu einer bei leichtem Rückfluss kochenden Suspension von 5,7 g (0,15 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt.
Die Reaktionsmischung wird nach einer Reaktionszeit von einer Stunde mit Wasser zersetzt. Eine 50%ige Natriumhydroxydlösung wird zum Auflösen des Aluminium salzes zugesetzt. Die Mischung wird dann durch Celite filtriert und das Filtrat wird zu einem Öl eingeengt, das beim Abkühlen Kristalle bildet. Ausbeute an Rohprodukt 42,4g (87,9%). Umkristallisieren der Festsubstanz aus Isopropyläther ergibt ein Material mit einem Schmelzpunkt von 118- 1190C.
Analyse C26H27NO : berechnet: C 83,99 H 7,61 N 3,92 gefunden: C 83,46 H 7,66 N 3,88
Die physikalischen Konstanten für andere l-substitu- ierte-aja-di-substituierte-3 -Pyrrolidinmethanole, nach dem für Präparate (V) bis (X) beschriebenen Verfahren hergestellt, sind in Tabelle Nr. 1 angegeben.
Tabelle I
Beispiele von 1-substituierten-α,α-di-substituierten-3- -pyrrolidinmethanolen gemäss der Formel
EMI5.1
TABELLE 1
Analyse
Siedepunkt C H N R (Scrmelzpunkt) C Ber. Ber. Ber.
Gef. Gef. Gef.
C6HsCH2 C6H5 C6H5 (110-111) 83,93 7,34 4,08
83,82 7,41 4,09 C2H5 C6H5 C6H5 (81-82) 81,10 8,24 4,98
81,05 8,25 4,79 C2H5 C6HsCH2 C6H5 147-9/.01 81,31 8,53 4,74
81,21 8,53 4,83 H C6H5 C6H5 (156-157) 80,59 7,56 5,53
80,58 7,56 5,62 CH3 C6Hll C6H5 132 + 134/.01 79,07 9,96 5,12
78,94 9,76 5,26 CH3 H C6H5 (70-78) 75,35 8,96 7,32
75,30 8,83 7,61 CH3 C6H5 C6H5 (66-67.5) 80,86 7,94 5,24
80,88 7,86 5,41 CH3 CH8 C6H5 (79-81) 76,05 9,33 6,82
75,64 9,32 6,40 i-CsH7 C3H5 C6H5 91-93/.03 77,68 10,19 5,66
77,72 10,24 5,81 C6HsCH2 C2H5 C6H5 147-148/.01 81,31 8,53 4,74
81,16 8,36 4,81 C6HsCH2 CH5 p-ClC6H4 160-162/.01 72,25 7,02
4,44
72,57 7,04 4,39 H CH3 p-CFsCaH4 (90-96) 60,22 6,22 5,40
60,11 6,40 5,44 C6HsCH2 CH3 p-CF3C6Ha 145-147/.005 68,75 6,35 4,01
68,86 6,56 3,90 C2115 p-(CHSO)-C6H4 p-(CH3O)-C6H4 (97-98) 73,87 7,97 4,10
74,05 8,01 4,05
Beispiel I
1-Äthyl-αα, diphenyl-3-pyrrolidinmethanol- propionathydrochlorid
Zu einer Lösung von 12,82g (0,05 Mol) 1-Äthyl-K,K- -diphenyl-3-pyrrolidinmethanol in 150 ml trockenem Benzol werden 6,51 g (0,05 Mol) Propionsäureanhydrid bei Zimmertemperatur tropfenweise unter Rühren zugesetzt.
Die Mischung wird zuerst über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, dann 16 Stunden lang bei 700C.
Das Benzol wird an einem rotierenden Verdampfungsgerät bei herabgesetztem Druck entfernt und alles nicht reagiert Anhydrid wird unter Hochvakuum entfernt.
Das zurückbleibende dickflüssige Öl wird mit ätherischer Salzsäure in das salzsaure Salz umgewandelt und aus Äthyläther und Azeton umkristallisiert. Es werden weisse Kristalle erhalten. Schmelzpunkt 168 - 1690C.
Analyse C22H28ClNO2: berechnet: C 70,67 H 7,55 N 3,75 Cl 9,48 gefunden: C 70,34 H 7,66 N 3,67 Cl 9,51
Beispiel 2
1-Methyl-α-äthyl-α-phenyl-3-pyrrolidinmethanol- propionatfumarat
1 - Methyl - a - äthyl-α-phenyl-3-pyrrolidinmethanolpro- pionat wird mit einer 86%igen Ausbeute nach dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Der farblose Ester siedet bei 102- 1050C und einem Druck von 0,04 mm. Ein Teil der freien Base (5,5 g - 0,02 Mol) wird einer warmen Lösung von Fumarsäure (2,3 g - 0,02 Mol) in 40 ml Isopropanol zugesetzt. Diese warme Lösung wird nach einigen Minuten filtriert und dem klaren Filtrat werden 100 ml Isopropyläther zugesetzt. Das farblose Fumaratsalz, das sich abscheidet, wiegt 6,0g (Ausbeute 77%) nach Trockenen und hat einen Schmelzpunkt von 112-114 C.
Analyse C21H25NO0: berechnet: C 64,43 H 7,47 N 3,58 gefunden: C 64,10 H 7,22 N 3,53
Beispiel 3
1-Äthyl-α-benzyl-α-phenyl-3-pyrrolidinmethanol- propionatfumarat 1- Äthyl-a-benzyl - tx - phenyl-3-pyrrolidinmethanolpro- pionat wird mit einer 94%igen Ausbeute nach dem für Beispiel 1 angegebenen Verfahren hergestellt. Das Fumaratsalz wird durch einen Zusatz von 11,0 g (0,031 Mol) der freien Base zu einer warmen Lösung von 3,6 g (0,031 Mol) Fumarsäure in 70 ml Isopropanol erhalten, wobei die warme Lösung filtriert und dem klaren Filtrat 200 ml Isopropyläther zugesetzt werden. Das rohe Fumaratsalz wiegt 10,7 g (Ausbeute 73%) und schmilzt bei 139-1420C.
Nach Umkristallisieren aus Isopropanol-Isopropyläther schmilzt das Salz bei 144 - 145,5 C.
Analyse C27H33NO6: berechnet: C 69,36 H 7,11 N 3,00 gefunden: C 69.65 H 7,22 N 2,98
Beispiel 4
1-Methyl-α-äthyl-α- phenyl-3-pyrrolidinmethanol- azetatf umarat
Der Methylester wird nach dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-Methyl-a-äthyl-a-phenyl-3- -pyrrolidinmethanol hergestellt, und das erhaltene Material wird aus 2-Butanon-Methanol zu einer farblosen Festsubstanz mit einem Schmelzpunkt von 169 - 172,50C umkristallisiert. Die Gesamtausbeute, berechnet für den als Anfangsmaterial eingesetzten Alkohol, ist 69,3%. Es wird eine neutrales Äquivalent von 3,69 gefunden, wogegen das theoretische neutrale Äquivalent 3,77 ist.
Beispiel 5
I -Methyl-α-äthyl-α-phenyl-3-pyrrolidinmethanolbutyrat
Diese Verbindung wird nach dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durch Reaktion von 1-Methyl- -α-methyl-α-phenyl-3-pyrrolidinmethanol und Buttersäureanhydrid hergestellt.
Beispiel 6
I -Phen.yl-.a-äthyl-a-(p-methoxyphenyl)-3-pyrrolidin- methanolpropionat
Diese Verbindung wird nach dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durch Reaktion von l-Phenyl-a- .äthyl -a - (p-methoxyphenyl)-3 pyrrolidinmethanol und Propionsäureanhydrid hergestellt.
Beispiel 7
1-Cyclohexyl-α(p-dimethylaminophenyl)-α-äthyl-3- pyrrolidinmethanolpropionat
Diese Verbindung wird nach dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durch Reaktion von l-Cyclohexyl- -a- (p-dimethylaminophenyl)-a-äthyl-3-pyrrolidinmethanol und Propionsäureanhydrid hergestellt.
Beispiel 8 1-(p-Tolyl)-α-(o-tolyl)-α-äthyl-3-pyrrolidinmethanolazetat
Diese Verbindung wird nach dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durch Reaktion von 1 -(p-Tolyl)- -α-(o-tolyl)-α-äthyl-3-pyrrolidinmethanol und Essigsäureanhydrid hergestellt.
Beispiel 9 1-(2-Phenoxyäthyl)-a-äthyl-a-plles1yl-3-pyrrolidrin- methanolazetat
Diese Verbindung wird nach dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durch Reaktion von 1 -(2-Phenoxy- äthyl)-α-äthyl-α-phenyl-3-pyrrolidinmethanol und Essigsäureanhydrid hergestellt.
Beispiel 10
1-(2-Phenylaminoäthyl)-α-methyl-α-phenyl-3- - pyrrolid is?metitarrolazetat
1 - [2- (N - Benzyl)-phenylaminoäthyl]Tx-methyl-a-phe nyl-3-pyrrolidinmethanol wird mit Essigsäureanhydrid zu 1-[2-(N-Benzyl)-phenylaminoäthyl]-a-methyl-a-phenyl- -3-pyrrolidinmethanolazetat reagiert. Katalytische Debenzylierung der letztgenannten Verbindung mit Palladium auf Holzkohle als Katalysator ergibt 1-(2-Phenylamino äthyl)-a-methyl-a-phenyl-3-pyrrolidinmethanolazetat.
Beispiel 11
I -Benzyl-cz,-methyl-a-(p-chlorphenyl)-3- pyrrolid in- methanolazetat
Diese Verbindung wird nach dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durch Reaktion von 1-Benzyl-α- -methyl-a-(p-chlorphenyl)-3-pyrrolidinmethanol und Essigsäureanhydrid hergestellt.
Beispiel 12
1-Benzyl-α-methyl-α-(p-trifluormethylphenyl)-3- -pyrrolidinmethanolazetat
Diese Verbindung wird nach dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durch Reaktion von 1-Benzyl-a -methyl- α-(p-trifluormethylphenyl)-3-pyrrolidinmethanol und Essigsäureanhydrid hergestellt.
Beispiel 13
1 -[2-(o-Tolyl)-äthyl]-α-äthyl-α-phenyl-3-pyrrolidin- methanolazerat
Diese Verbindung wird nach dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durch Reaktion von 1-[2-(o-Tolyl)- -äthyl]-α-äthyl-α-phenyl-3-pyrrolidinmethanol und Essigsäureanhydrid hergestellt.
Beispiel 14 bis 22
Es wird das für Beispiel 1 beschriebene Verfahren angewendet. Die physikalischen Konstanten für die Verbindungen dieser Beispiele sind in Tabelle 2 angegeben.
TABELLE 2
Ester von 1-substituierten-3-pyrrolidinmethanolen gemäss der Formel I
Analyse R R1 Ra 3 Siedepunkt/nirn C H N
Schmelzpunkt C Ber. Ber. Ber.
Gef. Gef. Gef.
C5H5 C3H5 C6H5 C2H5 122-1241.01 74,70 9,40 4,84
75,08 9,60 4,95 C2H5 H C6H5 C2H5 107-108/.005 73,53 8,87 5,36
73,45 8,87 5,41 C6H6CH2 H C6H5 C2H5 155-160/.05 77,98 7,79 4,33
77,64 7,75 4,61 CH5 CH3 C6H5 C2H5 90-92/.02 73,53 8,87 5,36
73,73 8,83 5,22 CH3 C2H5 C6H5 C3H5 95-96/.02 74,14 9,15 5,09
72,25 9,22 5,08 i-C3H7 H C6H5 C2H5 96-981.02 76,66 9,65 6,39
76,65 9,50 6,56 i-CsH7 C2H5 C6H5 C2H5 107-109/ .005 75,20 9,63 4,62
75,28 9,51 4,70 C2H5 <RTI
ID=7.23> C3H C6H5 C2H 89-92/.001 74,70 9,40 4,84
74,97 9,41 5,08 CH3* C2H5 C6H5 CH3 (168,5-172) 63,65 7,21 3,71
63,83 7,21 3,33 :) Schmelzpunkt und Analyses beziehen sich auf das Fumaratsalz
Der hohe Grad von Wirksamkeit der neuen Verbindungen, wie in Versuchen mit niederen Tieren gezeigt werden konnte, deutet auf eine Nützlichkeit dieser Verbindungen auch für Menschen hin.
Wirksame Mengen der genannten pharmakologisch aktiven Verbindungen können dem Tierkörper auf verschiedene Art verabfolgt werden, z.B. peroral als Kapseln, oder Tabletten, parenteral als sterile Lösungen oder Suspensionen, und, in einigen Fällen, auch intravenös als sterile Lösungen.
Die freien basischen Aminoverbindungen, die als solche wirksam sind, werden vorzugsweise in ihre ungiftigen Säureadditionssalze umgewandelt und als solche wegen besserer Kristallisierung, erhöhter Löslichkeit und dergleichen verabfolgt.
Wenn auch schon sehr kleine Mengen der Wirksubstanzen, d.h. schon 0,1 mg in Fällen von beschränkter Therapie oder bei Verabreichung an Personen mit einem relativ niedrigen Körpergewicht wirksam sind, enthalten Doseneinheiten gewöhnlich 5 mg oder mehr, vorzugsweise 25, 50 oder 100 mg. 5 bis 50mg scheinen die optimale Menge pro Doseneinheit zu sein, während gewöhnlich grössere Mengen, nämlich 1-500mg verwendet werden können.
Die neuen Wirksubstanzen können zur Verabreichung mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen kombiniert werden, oder mit Puffersubstanzen, säureherabsetzenden Mitteln oder dergleichen, und das Mengenverhältnis der Wirksubstanz darin kann bedeutend variieren.
Die durch die Verabreichung dieser neuen Verbindungen bisher erreichten Resultate sind ausserordentlich zufriedenstellend.