Verfahren zur Herstellung neuer 4-(2-Thienyl)-2(1H)-chinazolinone
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 4-(2-Thienyl)-2(1H)-chinazolinone der Formel I, worin R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, n für 1 oder 2 steht, Rl Wasserstoff oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet und Y für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, wobei, falls Y Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und n für 1 steht, R dann nicht Wasserstoff oder Halogen darstellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(2-Thienyl)-2,4-dihydro-2(1H) -chinazolinone der Formel II, worin R, R1, Y und n obige Bedeutung besitzen, oxydiert.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 0 und 1200C, vorzugsweise 15 und 1000C, durchgeführt. Zur Oxydation können für die Umwandlung einer Aminogruppe in eine Iminogruppe übliche Oxydationsmittel verwendet werden. Geeignete Oxydationsmittel dieser Art sind beispielsweise Alkalipermanganate, wie Natrium- oder Kaliumpermanganat, Quecksilber-II-acetat oder vorzugsweise Mangandioxid. Als Lösungsmittel eignen sich niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, und acyclische oder cyclische Äther, wie Dioxan.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Ausgangsprodukte der Formel II können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III, worin R, R1, Y und n obige Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel IV bei erhöhten Temperaturen und unter praktisch wasserfreien Bedingungen umsetzt.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 30 und l200C, vorzugsweise 50 und 1000C, durchgeführt. Es empfiehlt sich, in Gegenwart einer Säure als Katalysator und Dehydratisierungsmittel zu arbeiten, und man verwendet hierzu zweckmässigerweise Aryl -oder Alkylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder vorzugsweise Methansulfonsäure. Die verwendete Säuremenge sollte vorzugsweise nicht wesentlich mehr als ein Moläquivalent, bezogen auf die Verbindung der Formel III, betragen, und insbesondere wird eine Menge zwischen 0,005 und 0,5 Moläquivalent verwendet. Das Verfahren wird zweck mässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt beispielsweise einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol.
Die Reaktionszeit kann beispielsweise zwischen 1 und 50 Stunden betragen.
Es bestand die Vermutung, dass das obige Verfahren über ein Zwischenprodukt der Formel A, worin R, R1, Y und n obige Bedeutung haben, verlaufen würde.
Aus unter bevorzugten Bedingungen durchgeführten Versuchen ergibt sich jedoch, dass ein Zwischenprodukt der Formel A nur in einer Übergangsstufe gebildet wird, so dass man beim Arbeiten unter den bevorzugten Bedingungen in einem praktisch einstufigen Verfahren direkt Verbindungen der Formel II in guter Ausbeute erhält.
Die Verbindungen der Formel III können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel II sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Ein hierzu bevorzugtes Verfahren besteht darin, dass man Verbindungen der Formel V, worin R, R1 und n obige Bedeutung haben, mit Isocyansäure umsetzt. Die Isocyansäure wird zweckmässigerweise in situ hergestellt, indem man anstelle von Isocyansäure ein Alkaliisocyanat verwendet und unter sauren Bedingungen arbeitet. Hierzu geeignete Säuren sind beispielsweise niedere aliphatische Carbonsäuren, vorzugsweise Essigsäure. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50 C und in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure, durchgeführt.
Auf diese Weise kann man direkt ausgehen von einem Überschuss an Essigsäure sowie einem Alkaliisocyanat.
Die Ausgangsprodukte der Formel III können ferner hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel V bei Temperaturen zwischen 80 und 1200C in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkanol, wie Äthanol, mit Nftrohamstoff umsetzt.
Die Verbindungen der Formel III lassen sich in an sich bekannter Weise isolieren und reinigen.
Die Verbindungen der Formel V sind entweder bekannt oder aus bekannten Ausgangsprodukten in an sich bekannter Weise herstellbar. Ein zur Herstellung von Alkylamino-Verbindungen bevorzugtes Verfahren besteht darin, dass man Verbindungen der Formel Va, worin R und n obige Bedeutung haben, in an sich be bekannter Weise tosyliert, alkyliert und detosyliert. Zu den Verbindungen der Formel V, deren Aminogruppe mit einem verzweigtkettigen Alkyl substituiert ist, wobei die Verzweigung an dem an das Aminostickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom auftritt, beispielsweise den Isopropylamino-Verbindungen, gelangt man vorzugs- weise durch direkte Umsetzung von Verbindungen der Formel Va mit dem entsprechenden Alkylhalogenid.
Die Ausgangsprodukte der Formel VI können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel VII. worin R, R,, Y und n obige Bedeutung besitzen, mit Ammoniak umsetzt.
Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem geschlossenen Reaktionsgefäss unter wasserfreien Bedinzungen sowie bei erhöhten Temperaturen und Drücken durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt beispielsweise bei 100-2000C, vorzugsweise 1 lü-1500C. Es empfiehit sich, als Katalysator eine Lewis-Säure zu verwenden, wie Zinkchlorid. Vorzugsweise verwendet man als Lösungsmittel einen Überschuss an Ammoniak. Es kann jedoch zusätzlich auch ein weiteres Lösungsmittel eingesetzt werden, wie Dioxan.
Die Ausgangsprodukte der Formel VII sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel VI können ferner her gestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII, worin R, R1 und n obige Bedeutung haben mit Verbindungen der Formel IX, worin Y obige Bedeutung besitzt und Q für Lithium oder einen Rest Mg-X steht, worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, und Hydrolyse des Reaktionsproduktes in an sich bekannter Weise.
Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei Raumtemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, vorgenommen. Als Verbindung der Formel IX verwendet man vorzugsweise eine Lithiumverbindung. Es empfiehlt sich, das Reaktionsgemisch nach erfolgter Umsetzung direkt zu hydrolysieren, was zweclimässigerweise dadurch erreicht wird, dass man das Reaktionsgemisch einfach auf Eis giesst.
Die Verbindungen der Formel VIII können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel VIII sind entweder bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar. Diejenigen Verbindungen, deren in Stellung 2 befindliche Aminogruppe substituiert ist, werden insbesondere dadurch hergestellt, dass man entsprechende 2-Aminobenzonitrile analog zu dem für die Herstellung von Verbindungen der Formel Va beschriebenen Verfahren umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I weisen interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie wirken insbesondere entzündungshemmend und ferner antipyretisch sowie analgetisch, so dass sie sich als entzündungshemmende, antipyretische und analgetische Mittel verwenden lassen.
Die täglich zu verabreichende Dosis liegt beispielsweise zwischen 30 und 500 mg, vorzugsweise verabfolgt in mehreren Teilmengen zwischen etwa 8 und 250 mg oder in Retardform.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Extrakten, Suspensionen oder Lösungen, oder parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, gegebenenfalls unter Zusatz üblicher Hilfsstoffe, verabreicht werden.
Eine geeignete Tablettenzubereitung besteht beispielsweise aus 50 Gew.Teilen l-Isopropyl-7-methyl-4-(2-thie- nyl)-2(1H)-chinazolinon, 2 Gew.Teilen Tragacanth, 39,5 Gew.Teilen Lactose, 5 Gew.Teilen Maisstärke, 3 Gew. Teilen Talkum und 0,5 Gew.Teilen Magnesiumstearat.
EMI2.1
EMI3.1
EMI3.2
Beispiel I
1-Isopropy]-4-(5-chlor-2-thienyl)-6-methoxy-2(1H)- -chinazolinon a) I-lsoprcXpyl-4-(5-chlor-2-thienxl)-6-metlzoxy-3,4-dihy- dro-2(111)-chinazolinon
Ein Gemisch aus 71 g N-lsopropyl-N-(p-methoxy- phenyl) harnstoff, 50 g 5-Chlor-thiophen-2-carboxalde- hyd und 30 Tropfen Methansulfonsäure in 500 ml Toluol wird 20 Stunden unter einem Wasserabscheider unter Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand solange wasserdampfdestilliert, bis alle hierbei flüchtigen Stoffe entwichen sind. Der Rückstand wird mit 400 ml Benzol verdünnt, viermal mit je 500 ml heissem Wasser gewaschen, viermal mit je 50 g Aktivkohle entfärbt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Der hierbei erhaltene Brei wird mit Methanol behandelt, wobei ein roter Feststoff entsteht, der nach Waschen mit einer kleinen Menge kaltem Methanol und Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittel zur Titelverbindung führt, die anfangs bei l490C und nach teilweiser Verfestigung bei 159-1600C schmilzt.
b) 1-Isopropyl-4-(5-chlor-2-thienyl)-6-methoxy-2(1H)- -chi zolinon
Zu einer Lösung von 4 g l-Isopropyl-4-(5-chlor-2- -thienyl)-6-methoxy- -3,4 - dihydro-2(1H)-chinazolinon in 200 ml Dioxan wird unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 6,9 g Kaliumpermanganat in 55 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man 10 Tropfen Formalin-Lösung zusetzt und weitere 10 Minuten rührt. Die ausgefallenen Feststoffe werden durch Vakuumfiltration über Celit entfernt, das Celit wird mit 50 ml Dioxan gewaschen und das Filtrat sowie die Waschlauge werden vereinigt. Das wässrige Gemisch wird dreimal mit 100 ml Chloroform extrahiert, die Extrakte werden vereinigt,ge- trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Methanol erhält man die Titelverbindung vom Smp. 164-1 650C.
Beispiel 2
In zu Beispiel 1 analoger Weise gelangt man unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte zum 1 -Isopropyl-7-methyl-4-(2-thienyl)-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 154-157 C