Verfahren zur Herstellung neuer 4-(2-Thienyl)-2(1H)-chinazolinone
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 4-(2-Thienyl)-2(1H)-chinazolinone der Formel I, worin R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, n für 1 oder 2 steht, Rl Wasserstoff oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet und Y für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, wobei, falls Y Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und n für 1 steht, R dann nicht Wasserstoff oder Halogen darstellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(2-Thienyl)-2,4-dihydro-2(1H) -chinazolinone der Formel II, worin R, R1, Y und n obige Bedeutung besitzen, oxydiert.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 0 und 1200C, vorzugsweise 15 und 1000C, durchgeführt. Zur Oxydation können für die Umwandlung einer Aminogruppe in eine Iminogruppe übliche Oxydationsmittel verwendet werden. Geeignete Oxydationsmittel dieser Art sind beispielsweise Alkalipermanganate, wie Natrium- oder Kaliumpermanganat, Quecksilber-II-acetat oder vorzugsweise Mangandioxid. Als Lösungsmittel eignen sich niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, und acyclische oder cyclische Äther, wie Dioxan.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Ausgangsprodukte der Formel II können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III, worin R, R1, Y und n obige Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel IV bei erhöhten Temperaturen und unter praktisch wasserfreien Bedingungen umsetzt.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 30 und l200C, vorzugsweise 50 und 1000C, durchgeführt. Es empfiehlt sich, in Gegenwart einer Säure als Katalysator und Dehydratisierungsmittel zu arbeiten, und man verwendet hierzu zweckmässigerweise Aryl -oder Alkylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder vorzugsweise Methansulfonsäure. Die verwendete Säuremenge sollte vorzugsweise nicht wesentlich mehr als ein Moläquivalent, bezogen auf die Verbindung der Formel III, betragen, und insbesondere wird eine Menge zwischen 0,005 und 0,5 Moläquivalent verwendet. Das Verfahren wird zweck mässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt beispielsweise einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol.
Die Reaktionszeit kann beispielsweise zwischen 1 und 50 Stunden betragen.
Es bestand die Vermutung, dass das obige Verfahren über ein Zwischenprodukt der Formel A, worin R, R1, Y und n obige Bedeutung haben, verlaufen würde.
Aus unter bevorzugten Bedingungen durchgeführten Versuchen ergibt sich jedoch, dass ein Zwischenprodukt der Formel A nur in einer Übergangsstufe gebildet wird, so dass man beim Arbeiten unter den bevorzugten Bedingungen in einem praktisch einstufigen Verfahren direkt Verbindungen der Formel II in guter Ausbeute erhält.
Die Verbindungen der Formel III können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel II sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Ein hierzu bevorzugtes Verfahren besteht darin, dass man Verbindungen der Formel V, worin R, R1 und n obige Bedeutung haben, mit Isocyansäure umsetzt. Die Isocyansäure wird zweckmässigerweise in situ hergestellt, indem man anstelle von Isocyansäure ein Alkaliisocyanat verwendet und unter sauren Bedingungen arbeitet. Hierzu geeignete Säuren sind beispielsweise niedere aliphatische Carbonsäuren, vorzugsweise Essigsäure. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50 C und in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure, durchgeführt.
Auf diese Weise kann man direkt ausgehen von einem Überschuss an Essigsäure sowie einem Alkaliisocyanat.
Die Ausgangsprodukte der Formel III können ferner hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel V bei Temperaturen zwischen 80 und 1200C in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkanol, wie Äthanol, mit Nftrohamstoff umsetzt.
Die Verbindungen der Formel III lassen sich in an sich bekannter Weise isolieren und reinigen.
Die Verbindungen der Formel V sind entweder bekannt oder aus bekannten Ausgangsprodukten in an sich bekannter Weise herstellbar. Ein zur Herstellung von Alkylamino-Verbindungen bevorzugtes Verfahren besteht darin, dass man Verbindungen der Formel Va, worin R und n obige Bedeutung haben, in an sich be bekannter Weise tosyliert, alkyliert und detosyliert. Zu den Verbindungen der Formel V, deren Aminogruppe mit einem verzweigtkettigen Alkyl substituiert ist, wobei die Verzweigung an dem an das Aminostickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom auftritt, beispielsweise den Isopropylamino-Verbindungen, gelangt man vorzugs- weise durch direkte Umsetzung von Verbindungen der Formel Va mit dem entsprechenden Alkylhalogenid.
Die Ausgangsprodukte der Formel VI können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel VII. worin R, R,, Y und n obige Bedeutung besitzen, mit Ammoniak umsetzt.
Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem geschlossenen Reaktionsgefäss unter wasserfreien Bedinzungen sowie bei erhöhten Temperaturen und Drücken durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt beispielsweise bei 100-2000C, vorzugsweise 1 lü-1500C. Es empfiehit sich, als Katalysator eine Lewis-Säure zu verwenden, wie Zinkchlorid. Vorzugsweise verwendet man als Lösungsmittel einen Überschuss an Ammoniak. Es kann jedoch zusätzlich auch ein weiteres Lösungsmittel eingesetzt werden, wie Dioxan.
Die Ausgangsprodukte der Formel VII sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel VI können ferner her gestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII, worin R, R1 und n obige Bedeutung haben mit Verbindungen der Formel IX, worin Y obige Bedeutung besitzt und Q für Lithium oder einen Rest Mg-X steht, worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, und Hydrolyse des Reaktionsproduktes in an sich bekannter Weise.
Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei Raumtemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, vorgenommen. Als Verbindung der Formel IX verwendet man vorzugsweise eine Lithiumverbindung. Es empfiehlt sich, das Reaktionsgemisch nach erfolgter Umsetzung direkt zu hydrolysieren, was zweclimässigerweise dadurch erreicht wird, dass man das Reaktionsgemisch einfach auf Eis giesst.
Die Verbindungen der Formel VIII können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel VIII sind entweder bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar. Diejenigen Verbindungen, deren in Stellung 2 befindliche Aminogruppe substituiert ist, werden insbesondere dadurch hergestellt, dass man entsprechende 2-Aminobenzonitrile analog zu dem für die Herstellung von Verbindungen der Formel Va beschriebenen Verfahren umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I weisen interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie wirken insbesondere entzündungshemmend und ferner antipyretisch sowie analgetisch, so dass sie sich als entzündungshemmende, antipyretische und analgetische Mittel verwenden lassen.
Die täglich zu verabreichende Dosis liegt beispielsweise zwischen 30 und 500 mg, vorzugsweise verabfolgt in mehreren Teilmengen zwischen etwa 8 und 250 mg oder in Retardform.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Extrakten, Suspensionen oder Lösungen, oder parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, gegebenenfalls unter Zusatz üblicher Hilfsstoffe, verabreicht werden.
Eine geeignete Tablettenzubereitung besteht beispielsweise aus 50 Gew.Teilen l-Isopropyl-7-methyl-4-(2-thie- nyl)-2(1H)-chinazolinon, 2 Gew.Teilen Tragacanth, 39,5 Gew.Teilen Lactose, 5 Gew.Teilen Maisstärke, 3 Gew. Teilen Talkum und 0,5 Gew.Teilen Magnesiumstearat.
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Beispiel I
1-Isopropy]-4-(5-chlor-2-thienyl)-6-methoxy-2(1H)- -chinazolinon a) I-lsoprcXpyl-4-(5-chlor-2-thienxl)-6-metlzoxy-3,4-dihy- dro-2(111)-chinazolinon
Ein Gemisch aus 71 g N-lsopropyl-N-(p-methoxy- phenyl) harnstoff, 50 g 5-Chlor-thiophen-2-carboxalde- hyd und 30 Tropfen Methansulfonsäure in 500 ml Toluol wird 20 Stunden unter einem Wasserabscheider unter Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand solange wasserdampfdestilliert, bis alle hierbei flüchtigen Stoffe entwichen sind. Der Rückstand wird mit 400 ml Benzol verdünnt, viermal mit je 500 ml heissem Wasser gewaschen, viermal mit je 50 g Aktivkohle entfärbt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Der hierbei erhaltene Brei wird mit Methanol behandelt, wobei ein roter Feststoff entsteht, der nach Waschen mit einer kleinen Menge kaltem Methanol und Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittel zur Titelverbindung führt, die anfangs bei l490C und nach teilweiser Verfestigung bei 159-1600C schmilzt.
b) 1-Isopropyl-4-(5-chlor-2-thienyl)-6-methoxy-2(1H)- -chi zolinon
Zu einer Lösung von 4 g l-Isopropyl-4-(5-chlor-2- -thienyl)-6-methoxy- -3,4 - dihydro-2(1H)-chinazolinon in 200 ml Dioxan wird unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 6,9 g Kaliumpermanganat in 55 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man 10 Tropfen Formalin-Lösung zusetzt und weitere 10 Minuten rührt. Die ausgefallenen Feststoffe werden durch Vakuumfiltration über Celit entfernt, das Celit wird mit 50 ml Dioxan gewaschen und das Filtrat sowie die Waschlauge werden vereinigt. Das wässrige Gemisch wird dreimal mit 100 ml Chloroform extrahiert, die Extrakte werden vereinigt,ge- trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Methanol erhält man die Titelverbindung vom Smp. 164-1 650C.
Beispiel 2
In zu Beispiel 1 analoger Weise gelangt man unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte zum 1 -Isopropyl-7-methyl-4-(2-thienyl)-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 154-157 C
Process for the preparation of new 4- (2-thienyl) -2 (1H) -quinazolinones
The invention relates to a process for the preparation of new 4- (2-thienyl) -2 (1H) -quinazolinones of the formula I, in which R is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, alkyl or alkoxy, each with 1-5 carbon atoms, n is 1 or 2, Rl is hydrogen or alkyl having 1-5 carbon atoms and Y is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or alkyl having 1-4 carbon atoms, where, if Y is hydrogen or alkyl and n is 1, then R is not Represents hydrogen or halogen.
The process according to the invention is characterized in that 4- (2-thienyl) -2,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinones of the formula II, in which R, R1, Y and n are as defined above, are oxidized.
The process is expediently carried out in an inert organic solvent and at temperatures between 0 and 120 ° C., preferably 15 and 100 ° C. Conventional oxidizing agents can be used for the conversion of an amino group into an imino group. Suitable oxidizing agents of this type are, for example, alkali permanganates, such as sodium or potassium permanganate, mercury (II) acetate or, preferably, manganese dioxide. Suitable solvents are lower alkanols such as methanol or ethanol, aromatic solvents such as benzene, and acyclic or cyclic ethers such as dioxane.
The compounds of the formula I can be isolated and purified in a manner known per se.
The starting materials of the formula II can be prepared by reacting compounds of the formula III, in which R, R1, Y and n have the above meanings, with compounds of the formula IV at elevated temperatures and under practically anhydrous conditions.
The process is expediently carried out at temperatures between 30 and 120C, preferably 50 and 1000C. It is advisable to work in the presence of an acid as catalyst and dehydrating agent, and it is expedient to use aryl or alkyl sulfonic acids, such as benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or, preferably, methanesulfonic acid. The amount of acid used should preferably not be significantly more than one molar equivalent based on the compound of formula III, and in particular an amount between 0.005 and 0.5 molar equivalent is used. The process is conveniently carried out in an inert organic solvent, for example an aromatic solvent such as benzene.
The reaction time can be, for example, between 1 and 50 hours.
It was presumed that the above process would proceed via an intermediate of the formula A, wherein R, R1, Y and n are as defined above.
However, experiments carried out under preferred conditions show that an intermediate of the formula A is only formed in one transition stage, so that compounds of the formula II are obtained directly in good yield when working under the preferred conditions in a practically one-step process.
The compounds of the formula III can be isolated and purified in a manner known per se.
The compounds of the formula II are either known or can be prepared in a manner known per se. A preferred method for this purpose consists in reacting compounds of the formula V in which R, R1 and n have the above meanings with isocyanic acid. The isocyanic acid is expediently produced in situ by using an alkali isocyanate instead of isocyanic acid and working under acidic conditions. Acids suitable for this purpose are, for example, lower aliphatic carboxylic acids, preferably acetic acid. The reaction is conveniently carried out at temperatures between 10 and 50 ° C. and in an inert organic solvent, for example a lower aliphatic carboxylic acid such as acetic acid.
In this way you can start directly from an excess of acetic acid and an alkali isocyanate.
The starting materials of the formula III can also be prepared by reacting compounds of the formula V at temperatures between 80 and 120 ° C. in an inert organic solvent, preferably a lower alkanol, such as ethanol, with non-urea.
The compounds of the formula III can be isolated and purified in a manner known per se.
The compounds of the formula V are either known or can be prepared in a manner known per se from known starting materials. A preferred process for the preparation of alkylamino compounds consists in tosylating, alkylating and detosylating compounds of the formula Va, in which R and n have the above meanings, in a manner known per se. The compounds of the formula V whose amino group is substituted by a branched-chain alkyl, the branching occurring on the carbon atom bonded to the amino nitrogen atom, for example the isopropylamino compounds, are preferably obtained by direct reaction of compounds of the formula Va with the corresponding one Alkyl halide.
The starting materials of the formula VI can be prepared by reacting compounds of the formula VII, in which R, R 1, Y and n have the above meanings, with ammonia.
The reaction is expediently carried out in a closed reaction vessel under anhydrous conditions and at elevated temperatures and pressures. The reaction temperature is, for example, 100-2000C, preferably 110-1500C. It is advisable to use a Lewis acid such as zinc chloride as a catalyst. An excess of ammonia is preferably used as the solvent. However, a further solvent such as dioxane can also be used.
The starting products of the formula VII are known or can be prepared in a manner known per se.
The compounds of the formula VI can also be prepared by reacting compounds of the formula VIII, in which R, R1 and n have the above meaning with compounds of the formula IX, in which Y has the above meaning and Q is lithium or a radical Mg-X, where X is chlorine, bromine or iodine, and hydrolysis of the reaction product in a manner known per se.
The reaction is conveniently carried out at room temperature in an inert organic solvent such as diethyl ether. A lithium compound is preferably used as the compound of the formula IX. It is advisable to hydrolyze the reaction mixture directly after the reaction has taken place, which is advantageously achieved by simply pouring the reaction mixture onto ice.
The compounds of the formula VIII can be isolated and purified in a manner known per se.
The compounds of the formula VIII are either known or can be prepared in a manner known per se. Those compounds whose amino group in position 2 is substituted are in particular prepared by reacting corresponding 2-aminobenzonitriles analogously to the process described for the preparation of compounds of the formula Va.
The compounds of the formula I have interesting pharmacodynamic properties. In particular, they have an anti-inflammatory and also antipyretic and analgesic effects, so that they can be used as anti-inflammatory, antipyretic and analgesic agents.
The dose to be administered daily is, for example, between 30 and 500 mg, preferably administered in several partial amounts between approximately 8 and 250 mg or in sustained-release form.
The compounds of the formula I can be administered as medicaments alone or in appropriate medicament forms orally, for example in the form of tablets, extracts, suspensions or solutions, or parenterally, for example in the form of injection solutions, optionally with the addition of customary auxiliaries.
A suitable tablet preparation consists, for example, of 50 parts by weight of 1-isopropyl-7-methyl-4- (2-thienyl) -2 (1H) -quinazolinone, 2 parts by weight of tragacanth, 39.5 parts by weight of lactose, 5 parts by weight Parts by weight of corn starch, 3 parts by weight of talc and 0.5 parts by weight of magnesium stearate.
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Example I.
1-isopropy] -4- (5-chloro-2-thienyl) -6-methoxy-2 (1H) - -quinazolinone a) I-lsoprcXpyl-4- (5-chloro-2-thienyl) -6-metaloxy- 3,4-dihydro-2 (111) quinazolinone
A mixture of 71 g of N-isopropyl-N- (p-methoxyphenyl) urea, 50 g of 5-chloro-thiophene-2-carboxaldehyde and 30 drops of methanesulfonic acid in 500 ml of toluene is refluxed for 20 hours under a water separator . The solvent is then removed under reduced pressure and the residue is steam distilled until all of the volatile substances have escaped. The residue is diluted with 400 ml of benzene, washed four times with 500 ml of hot water each time, decolorized four times with 50 g of activated charcoal each time, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
The resulting paste is treated with methanol, a red solid being formed which, after washing with a small amount of cold methanol and recrystallization from the same solvent, leads to the title compound which initially melts at 1490C and after partial solidification at 159-1600C.
b) 1-Isopropyl-4- (5-chloro-2-thienyl) -6-methoxy-2 (1H) - -chi zolinone
A solution is added dropwise with stirring to a solution of 4 g of 1-isopropyl-4- (5-chloro-2- thienyl) -6-methoxy--3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone in 200 ml of dioxane of 6.9 g of potassium permanganate in 55 ml of water was added. The reaction mixture is stirred for 50 minutes at room temperature, after which 10 drops of formalin solution are added and the mixture is stirred for a further 10 minutes. The precipitated solids are removed by vacuum filtration through Celite, the Celite is washed with 50 ml of dioxane and the filtrate and the washing liquor are combined. The aqueous mixture is extracted three times with 100 ml of chloroform, the extracts are combined, dried and evaporated under reduced pressure.
After recrystallizing the residue from methanol, the title compound is obtained with a melting point of 164-1650C.
Example 2
In a manner analogous to Example 1, using appropriate starting materials, 1-isopropyl-7-methyl-4- (2-thienyl) -2 (1H) -quinazolinone of melting point 154-157 ° C. is obtained