Procédé de préparation de sels d'alcaloïdes ou d'antibiotiques de méta-ou para-sulfobenzoyl-hydrazones
L'invention est relative à un procédé de préparation de nouveaux sels d'alcaloïdes et d'antibiotiques des métaou para-sulfobenzoyl-hydrazones de formule générale 1 :
EMI1.1
dans laquelle X représente un alcaloïde ou un antibiotique, Y représente de l'hydrogène et le groupement
EMI1.2
représente le reste d'une molécule organique possédant une fonction aldéhyde ou bien le groupement
EMI1.3
représente le reste d'une molécule organique possédant une fonction cétone ou quinone.
Les nouveaux composés de formule générale) sont susceptibles d'applications thérapeutiq ues.
Les sels de tétracycline des méta-sulfo et para-sulfobenzoyl-hydrazones du 5-nitro furfuraldéhyde peuvent être utilisés pour le traitement des staphylococcies, des streptococcies, des infections à Gram négatif (Escherichia Coli, Klebsiella Pneumoniae) et des champignons pathogènes. Enfin ils ne sont pas dépourvus d'activité vis-à-vis du bacile de Koch. De plus, il a été constaté que ces sels de tétracycline présentent une nette synergie dont l'efficacité a été démontrée in vivo et in vitro vis-à-vis de nombreuses souches cliniques à Gram positif ou négatif.
Leur efficacité thérapeutique est supérieure à celle du chlorhydrate de tétracyciine. En outre, ils présentent le grand avantage par rapport aux autres dérivés de tétracycline de ne pas favoriser le développement de Candica albicans responsable des phénomènes toxi ques survenant lors des thérapeutiques prolongées avec des dérivés de la tétracycline.
Le procédé de préparation des composés de formule générale I, objet de 1'invention, est caractérisé en ce que 1'on fait réagir un composé de formule genérale 11
EMI1.4
dans laquelle R représente un cation métallique ou une base organique et Y et Z ont la signification indiquée précédemment, dans un solvant polaire ou un mélange de solvants polaires avec un sel d'un alcaloide ou d'un antibiotique et isole le composé correspondant.
Le procédé de 1'invention est effectué avantageusement par réaction entre un sel soluble dans 1'eau de l'alcalolde ou de l'antibiotique et un sel solublc dans l'eau de Fhydrazone choisie.
C'est ainsi qu'en mélangeant, par exemple, une solution aqueuse du sel de lithium de la méta-sulfobenzoyl- hydrazone du 5-nitro furfuraldéhyde, à une solution aqueuse de chlorhydrate de tétracycline, on obtient le sel de tétracycline de la méta-sulfobenzoyl-hydrazone du 5-nitro-furfuraldéhyde qui s'insolubilise.
De même. à partir du sel de lithium de la para-sulfobenzoyl-hydra- zone du 5-nitro furfuraldéhyde, on obtient le sel de tétracycline de la para-sulfobenzoyl-hydrazone du S-nitre furfuraldéhyde. On peut également préparer d'une manière analogue les sels de para-ou meta-sulfobenzoyl- hydrazone du 5-nitro furfuraldéhyde et de nombreux antibiotiques ou alcaloïdes à poids moléculaire élevé.
Les sels d'antibiotiques des méta-sulfo et para-sulfo henzoyl-hydrazones du 5-nitro furfuraldéhyde, par exemple, peuvent, en vue d'applications thérapeutiques, être employés sous différentes formes pharmaceutiques. Ils sont alors utilisés par voie buccale, transcutanée ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par voie rectale.
IIs peuvent se présenter sous forme de solutions ou cle suspensions injectables, conditionnées en ampoules. en flacons à prises multiples, de comprimés, de comprimés enrobés, de poudre aromatisée, de granulés, d'émul- sions, de sirops, de suppositoires, d'ovules, de comprimés intravaginaux. de pommades, de crèmes, de gouttes nasales ou auriculaires, de collyre, de collutoire et de poudres topiques en pulvérisations.
La posologie utile s'échelonne entre 200 mg et 700 mg par prise et 1 à 5 g par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration.
Les formes pharmaceutiques telles que solutions ou suspensions injectables, comprimés, comprimés enrobés, poudre aromatisée, granulés, émulsions, sirops, suppositoires, ovules, comprimes intravaginaux, pommades, crèmes, gouttes nasales ou auriculaires, collyre, collutoire et poudres topiques en pulvérisations. sont préparées selon les procédés usuels.
Pour préparer les produits de départ de formule IL mis en jeu dans le procédé selon l'invention, on fait réagir, au sein d'un solvant polaire ou d'un mélange de solvants polaires, un méta-ou para-sulfobenzoyl-hydrazide de formule IIf :
EMI2.1
dans laquelle R'représente un atome d'hydrogène, un cation métallique ou une base organique, en présence d'un sel d'acide carboxylique d'un métal ou d'un sel d'acide carboxylique d'une base organique, avec un composé possédant une ou plusieurs fonctions aldÚhyde. cétone ou quinone.
On peut opérer la condensation du méta ou para sulfobenzoyl-hydrazide en milieu légèrement acide, le sel interne de l'hydrazide étant salifié à 1'aide d'un ace- tate a ! calin ou alcalino-terreux, avec libération d'acide acétique.
Dans ces conditions et en opérant en milieu aqueux ou alcoolique, 1l réaction de condensation peut être
réalisée à froid ou à I'aide d'un léger et court chauffage. On peut également salifier la fonction sulfonique de drazone par une base organique quelconque suivant le degré de solubilité recherché, les sels de diéthyi- amine ou d'cthanolamine etant particulièrement solubles dans l eau ou les alcools.
Une manière commode d'effectuer cette réaction consiste à dissoucire le métra-ou para-sulfobenzoyl- hydrazide dana 1'eau en présence du sel d'acide carboxylieue du métal ou de lit base organique utilisés, puis à ajouter un alcool tel que le méthanol ou l'Úthanol et enfin le composé carbonyl éventuellement en solution dans un alcool. Comme sel métallique d'acide carboxylique, on utilise avantageusement) es acétates ou pro pionates d'ammonium, de lithium ou de sodium et comme sels de bases organiques, les acétates ou propionates d'Úthanolamine. de triÚthanolamine. de diéthyl- amine.
Quant aux métra-et para-sulfobenzoyl-hydrazides de formule I f I, ils peuvent être obtenus par le procédé décrit dans le brevet français N# 1526954
Example1: . Sel de tétracycline
de la meta-sulfobenzoyl-hydrazone
du 5-nitro furfuraldÚhyde
A une solution de 8g de chlorhydrate de tétracycline dans 100cm# d'eau. on ajoute une solution de 5, 74g cle sel de lithium de la mÚta-sulfobenzoyl-hydrazone du
5-nitro furfuraldéhyde dans 350cm : 3 d'eau. Le précipite
formé est essoré, avé à 1'eau et séché.
On obtient ainsi 6, 95 g de sel de tétracycline de la
méta-sulfobenzoyl-hydrazone du 5-nitro furfuraldéhyde.
F. = 190-220) C. [a]@ = -149 (c=1%. diméthylforma-
mide).
Ce composé est aisément soluble à 4 g par litre dans
1'eau et à 25 g par litre dans le méthanol.
Analyse : C34H33N5SO15 = 783, 71
Calculé : C% 52. 10 H O/o 4. 24 N"/n 8. 94 S"/o 4. 09
Trouvé 51. 9 4, 5 8, 7 4, 2
Spectre U.V. (Úthanol)
Infl. vers 220 m@ (@ = 28 750)
# max. à 270 m@ (@ = 27 800)
,. max. à 363 mu (a = 3 600)
Pour autant que @on sache, ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Example II.
Sel de tetracycline
tle la para-sulfobenzoyl-hydrazone
du 5-nitro furfuraldÚhyde
On ajoute une solution de 1, 07 g de sel de lithium de la para-sulfobenzoyl-hydrazone du 5-nitro furfuraldéhycle dans 30cm3 d'eau à une solution de 1, 23 g de chlorhy- drate de tétracycline dans 40cm8 d'eau, essore le pr- cipité, le lave a 1'eau et le sèche sous vide à température ambiante : on obtient 1, 1 g de sel de tétracycline de la para-sulfobenzoyl-hydrazone du 5-nitro furfuraldéhyde.
Analyse: C34H33N3SO15=783, 71
CalculÚ: C%52, 10 H% 4, 24 N% 8.94 5% 4,09
Trouvé : 51, 9 4, 6 8. 6 4, 1 Spectre U. V. (éthanol) :
ì. max. à 222-223 mu fF = environ 25 100) max. Ó 269-270 m@ (@ environ 28 200)
i. max. a 362 mu environ 38 400)
Pour autant que l'on sache, ce compose n'est pas décrit dans la littérature.
PREPARATION
DES PRODUITS DE DÉPART
Sel de lithiiiliz
de la mÚta-sulfobenzoyl-hydrazone
dit 5-nitro ftirfitraldghyde
22g de méta-sulfobenzoyl-hydrazide et 12g d'acé- tate de lithium cristallisé sont additionnes de 100 cm'' de méthanol à 10 lo d'eau.
On dissout par chauffage, filtre et refroidit le filtrat vers 20 C, ajoute 14,1 g de 5-nitro furfuraldéhyde redistillé en solution dans 100cm3 de méthanol absolu, maintient trois heures à 20 C a l'obscurité, puis en glacière, essore, lave avec 150ci de méthanol glacé, puis à l'éther, sèche dans le : on obtient 29 g de produit cherché.
A la température ordinaire, ce sel est soluble dans )'eau.
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Sel de lithium
de la pura-sulfobenzoyl-hydrazone
dit 5-nitro furfuraldÚhyde
I I g de para-sulfobenzoyl-hydrazide et 6 g d'acétate de lithium cristallisé sont dissous dans 50cm3 d'eau: on refroidit, ajoute 7g de 5-nitro furfuraldéhyde dans 100 cl3 de méthanol absolu, à froid, laisse reposer quatre heures à la température ordinaire à l'obscurité, puis en glacière. On essore, lave à l'éthanol, puis à t'éther.
Le composé cristallise avec quatre molécules d'cau.
La solubilitÚ du sel solvatÚ avec de l'eau est d'environ 2, 5% dans l'eau.
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Process for the preparation of alkaloid or antibiotic salts of meta- or para-sulfobenzoyl-hydrazones
The invention relates to a process for preparing novel alkaloid and antibiotic salts of meta para-sulfobenzoyl-hydrazones of general formula 1:
EMI1.1
in which X represents an alkaloid or an antibiotic, Y represents hydrogen and the group
EMI1.2
represents the remainder of an organic molecule having an aldehyde function or else the group
EMI1.3
represents the remainder of an organic molecule having a ketone or quinone function.
The new compounds of general formula) are capable of therapeutic applications.
The tetracycline salts of the meta-sulfo and para-sulfobenzoyl-hydrazones of 5-nitro furfuraldehyde can be used for the treatment of staphylococci, streptococcal disease, gram-negative infections (Escherichia Coli, Klebsiella Pneumoniae) and pathogenic fungi. Finally, they are not devoid of activity with respect to Koch's bacillus. In addition, it has been observed that these tetracycline salts exhibit a clear synergy, the efficacy of which has been demonstrated in vivo and in vitro with respect to numerous clinical strains with Gram positive or negative.
Their therapeutic efficacy is superior to that of tetracyciine hydrochloride. In addition, they have the great advantage over other tetracycline derivatives of not promoting the development of Candica albicans responsible for the toxic phenomena occurring during prolonged therapy with tetracycline derivatives.
The process for preparing the compounds of general formula I, object of the invention, is characterized in that a compound of general formula 11 is reacted.
EMI1.4
in which R represents a metal cation or an organic base and Y and Z have the meaning indicated above, in a polar solvent or a mixture of polar solvents with a salt of an alkaloid or of an antibiotic and isolates the corresponding compound.
The process of the invention is advantageously carried out by reaction between a water soluble salt of the alkaloid or antibiotic and a water soluble salt of the chosen hydrazone.
Thus, by mixing, for example, an aqueous solution of the lithium salt of meta-sulfobenzoyl-hydrazone of 5-nitro furfuraldehyde, with an aqueous solution of tetracycline hydrochloride, one obtains the tetracycline salt of meta -sulfobenzoyl-hydrazone of 5-nitro-furfuraldehyde which insolubilizes.
The same. from the lithium salt of the para-sulfobenzoyl-hydrazone of 5-nitro furfuraldehyde, the tetracycline salt of the para-sulfobenzoyl-hydrazone of S-nitre furfuraldehyde is obtained. The para-or meta-sulfobenzoyl-hydrazone salts of 5-nitro furfuraldehyde and many high molecular weight antibiotics or alkaloids can also be prepared in an analogous manner.
Antibiotic salts of the meta-sulfo and para-sulfo henzoyl hydrazones of 5-nitro furfuraldehyde, for example, can, for therapeutic purposes, be employed in various pharmaceutical forms. They are then used orally, transcutaneously or locally in topical application to the skin and mucous membranes or rectally.
They can be in the form of injectable solutions or suspensions, packaged in ampoules. in multi-dose bottles, tablets, coated tablets, flavored powder, granules, emulsions, syrups, suppositories, ova, intravaginal tablets. ointments, creams, nasal or ear drops, eye drops, mouthwash and topical powder sprays.
The useful dosage ranges between 200 mg and 700 mg per dose and 1 to 5 g per day in adults depending on the route of administration.
Pharmaceutical forms such as injectable solutions or suspensions, tablets, coated tablets, flavored powder, granules, emulsions, syrups, suppositories, ova, intravaginal tablets, ointments, creams, nasal or ear drops, eye drops, mouthwash and topical powders in sprays. are prepared according to the usual methods.
To prepare the starting products of formula IL used in the process according to the invention, is reacted in a polar solvent or a mixture of polar solvents, a meta- or para-sulfobenzoyl-hydrazide of formula IIf:
EMI2.1
in which R 'represents a hydrogen atom, a metal cation or an organic base, in the presence of a carboxylic acid salt of a metal or of a carboxylic acid salt of an organic base, with a compound having one or more aldÚhyde functions. ketone or quinone.
The meta or para sulfobenzoyl-hydrazide can be condensed in a slightly acidic medium, the internal salt of the hydrazide being salified with the aid of an ace- tate! calin or alkaline earth, with release of acetic acid.
Under these conditions and by operating in an aqueous or alcoholic medium, the condensation reaction can be
carried out cold or using a light and short heating. The sulfonic function of drazone can also be salified with any organic base depending on the desired degree of solubility, the diethylamine or octhanolamine salts being particularly soluble in water or alcohols.
A convenient way to carry out this reaction is to dissolve the metra- or para-sulfobenzoyl-hydrazide in water in the presence of the carboxylic acid salt of the metal or organic base bed used, followed by adding an alcohol such as methanol. or ethanol and finally the carbonyl compound optionally in solution in an alcohol. As the metal salt of carboxylic acid, use is advantageously made of ammonium, lithium or sodium acetates or propionates, and as salts of organic bases, acetates or propionates of ethanolamine. triÚthanolamine. of diethylamine.
As for the metra- and para-sulfobenzoyl-hydrazides of formula I f I, they can be obtained by the process described in French patent N # 1526954
Example1:. Tetracycline salt
meta-sulfobenzoyl-hydrazone
5-nitro furfuraldÚhyde
Has a solution of 8g of tetracycline hydrochloride in 100cm # of water. a solution of 5.74g of the lithium salt of the meta-sulfobenzoyl-hydrazone of the
5-nitro furfuraldehyde in 350cm: 3 of water. The precipitate
formed is drained, washed with water and dried.
In this way 6.95 g of tetracycline salt of the
5-nitro furfuraldehyde meta-sulfobenzoyl-hydrazone.
F. = 190-220) C. [a] @ = -149 (c = 1%. Dimethylforma-
mide).
This compound is readily soluble at 4 g per liter in
Water and 25 g per liter in methanol.
Analysis: C34H33N5SO15 = 783.71
Calculated: C% 52. 10 H O / o 4. 24 N "/ n 8. 94 S" / o 4. 09
Found 51. 9 4, 5 8, 7 4, 2
U.V. spectrum (ethanol)
Infl. around 220 m @ (@ = 28,750)
# max. at 270 m @ (@ = 27,800)
,. max. at 363 mu (a = 3600)
As far as is known, this product is not described in the literature.
Example II.
Tetracycline salt
para-sulfobenzoyl-hydrazone
5-nitro furfuraldÚhyde
A solution of 1.07 g of lithium salt of para-sulfobenzoyl-hydrazone of 5-nitro furfuraldehycle in 30 cm3 of water is added to a solution of 1.23 g of tetracycline hydrochloride in 40 cm8 of water, The precipitate is filtered off, washed with water and dried under vacuum at room temperature: 1.1 g of the tetracycline salt of the para-sulfobenzoyl-hydrazone of 5-nitro furfuraldehyde are obtained.
Analysis: C34H33N3SO15 = 783.71
Calculation: C% 52, 10 H% 4, 24 N% 8.94 5% 4.09
Found: 51.9 4, 6 8. 6 4, 1 U. V. Spectrum (ethanol):
ì. max. at 222-223 mu fF = approx. 25,100) max. Ó 269-270 m @ (@ around 28,200)
i. max. at 362 mu approximately 38,400)
As far as we know, this compound is not described in the literature.
PREPARATION
STARTING PRODUCTS
Lithiiiliz salt
meta-sulfobenzoyl-hydrazone
said 5-nitro ftirfitraldghyde
22 g of meta-sulfobenzoyl-hydrazide and 12 g of crystallized lithium acetate are added 100 cm 3 of methanol to 10 l of water.
The filtrate is dissolved by heating, filtered and cooled to around 20 ° C., 14.1 g of 5-nitro furfuraldehyde redistilled in solution in 100 cm3 of absolute methanol are added, kept for three hours at 20 ° C. in the dark, then in a cooler, drained, washed with 150 cc of ice-cold methanol, then with ether, dried in: 29 g of the desired product are obtained.
At room temperature, this salt is soluble in water.
As far as we know, this compound is not described in the literature.
Lithium salt
pura-sulfobenzoyl-hydrazone
said 5-nitro furfuraldÚhyde
II g of para-sulfobenzoyl-hydrazide and 6 g of crystallized lithium acetate are dissolved in 50 cm3 of water: cooled, add 7 g of 5-nitro furfuraldehyde in 100 cl3 of absolute methanol, cold, left to stand for four hours at room temperature in the dark, then in a cooler. It is filtered off, washed with ethanol and then with ether.
The compound crystallizes with four molecules of water.
The solubility of solvated salt with water is about 2.5% in water.
As far as we know, this compound is not described in the literature.