Verfahren zur Herstellung neuer Malonsäure-Derivate Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Malonsäure-Derivate der For mel I, worin entweder
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1) <SEP> R3 <SEP> für <SEP> die <SEP> Trifluormethylgruppe, <SEP> eine <SEP> Acylamido gruppe <SEP> mit <SEP> 2-4 <SEP> Kohlenstoffatomen, <SEP> die <SEP> Benzyl-,
<tb> Benzoyl- <SEP> oder <SEP> die <SEP> Phenylgruppe <SEP> steht <SEP> und <SEP> R, <SEP> Was serstoff, <SEP> die <SEP> Trifluormethylgruppe, <SEP> eine <SEP> Acylamido gruppe <SEP> mit <SEP> 2-4 <SEP> Kohlenstoffatomen, <SEP> die <SEP> Benzyl-,
<tb> Benzoyl- <SEP> oder <SEP> die <SEP> Phenylgruppe <SEP> bedeutet, <SEP> während
<tb> R1, <SEP> R2, <SEP> R4, <SEP> R5, <SEP> Re <SEP> und <SEP> R8 <SEP> jeweils <SEP> für <SEP> Wasserstoff
<tb> stehen, <SEP> oder
<tb> 2)
<SEP> ein <SEP> oder <SEP> zwei <SEP> der <SEP> Substituenten <SEP> R1-R4 <SEP> für <SEP> Chlor,
<tb> Fluor <SEP> oder <SEP> Brom <SEP> stehen <SEP> und <SEP> entweder <SEP> R, <SEP> Wasser stoff, <SEP> die <SEP> Trifluormethylgruppe, <SEP> eine <SEP> Acylamido gruppe <SEP> mit <SEP> 2-4 <SEP> Kohlenstoffatomen, <SEP> die <SEP> Phenyl-,
<tb> Benzyl- <SEP> oder <SEP> Benzoylgruppe <SEP> bedeutet, <SEP> oder <SEP> ein <SEP> oder
<tb> zwei <SEP> der <SEP> Substituenten <SEP> R5-R8 <SEP> Chlor, <SEP> Brom <SEP> oder
<tb> Fluor <SEP> bedeuten, <SEP> und <SEP> die <SEP> restlichen <SEP> der <SEP> Substituenten
<tb> R1-R8 <SEP> jeweils <SEP> für <SEP> Wasserstoff <SEP> stehen, <SEP> oder
<tb> 3) <SEP> R, <SEP> Chlor, <SEP> Brom,
<SEP> Fluor <SEP> und <SEP> R1 <SEP> die <SEP> Nitro- <SEP> oder <SEP> eine
<tb> Alkylgruppe <SEP> mit <SEP> 1-4 <SEP> Kohlenstoffatomen <SEP> bedeuten
<tb> und <SEP> entweder <SEP> R, <SEP> für <SEP> Wasserstoff, <SEP> die <SEP> Trifluormethyl gruppe, <SEP> eine <SEP> Acylamidogruppe <SEP> mit <SEP> 2-4 <SEP> Kohlenstoff atomen, <SEP> die <SEP> Phenyl-, <SEP> Benzyl- <SEP> oder <SEP> Benzoylgruppe
<tb> steht, <SEP> oder <SEP> ein <SEP> oder <SEP> zwei <SEP> der <SEP> Substituenten <SEP> R5-R8
<tb> für <SEP> Chlor, <SEP> Brom, <SEP> Fluor <SEP> oder <SEP> R, <SEP> für <SEP> Chlor, <SEP> Brom,
<tb> Fluor <SEP> und <SEP> RS <SEP> für <SEP> die <SEP> Nitrogruppe <SEP> oder <SEP> eine <SEP> Alkyl gruppe <SEP> mit <SEP> 1-4 <SEP> Kohlenstoffatomen <SEP> und <SEP> die <SEP> rest lichen <SEP> der <SEP> Substituenten <SEP> Rl-R8 <SEP> jeweils <SEP> für <SEP> Wasser stoff <SEP> stehen. Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der Formel I gelangen, indem man Verbindungen der For mel Ia, worin Alk für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlen stoffatomen steht, mit Bariumhydroxyd oder einem Al kalimetallhydroxyd in einem unter den Reaktionsbedin gungen inerten Lösungsmittel umsetzt und aus den dabei erhaltenen Salzen die Verbindungen der Formel I in Freiheit setzt.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel Ia mit Bariumhydroxyd kann vorteilhafterweise in einem Lö sungsmittelgemisch durchgeführt werden, worin sowohl Bariumhydroxyd als auch die Verbindungen der Formel Ia löslich sind. Hierfür hat sich ein Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungs mittel, beispielsweise einem niederen Alkohol, wie z. B. Methanol oder Äthanol, oder einem cyclischen Äther, wie z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, als besonders günstig erwiesen. Die Umsetzung wird bei Temperaturen bis maximal 35 C, vorzugsweise jedoch von 20-25 C, durchgeführt. Das hierbei erhaltene Bariumsalz wird an- schliessend durch Behandlung mit einer starken Mineral säure, z. B.
Schwefelsäure, bei Raumtemperatur in die entsprechende freie Malonsäure übergeführt, vorzugs weise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittelgemisch, worin das gebildete anorganische Bariumsalz unlöslich, die freie Säure der Formel I je doch löslich ist, beispielsweise in einem Gemisch von einem niederen Alkohol, wie z. B. Methanol, und Was ser.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel Ia mit einem Alkalimetallhydroxyd, wobei vorzugsweise Na trium- oder Kaliumhydroxyd verwendet werden, wird vorteilhafterweise in Wasser bei Atmosphärendruck und Temperaturen von 90-105 C durchgeführt, wobei das Hydroxyd in einem leichten Überschuss (bis 5 Gewichts prozent) angewendet wird. Statt Wasser kann jedoch auch ein anderes unter den Reaktionsbedingungen iner- tes organisches Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von mindestens 90 C verwendet werden. Hierfür kommen beispielsweise Dipropyläther, Dioxan und n-Propylalko- hol in Betracht.
Bei Verwendung von Alkoholen müssen diese mit genügend Wasser verdünnt werden, um eine Veresterung zu vermeiden.
Aus dem erhaltenen Alkalimetallsalz wird die Säure der Formel I mit Hilfe einer starken Mineralsäure, bei spielsweise Salzsäure, freigesetzt.
Die nach dem obigen Verfahren erhaltenen Verbin dungen der Formel I können anschliessend auf an sich bekannte Weise aufgearbeitet, beispielsweise durch Ein dampfen ihrer Lösungen, isoliert und beispielsweise durch Umkristallisieren gereinigt werden.
Die erfindungsgemäss als Ausgangsverbindungen ver wendeten Verbindungen der Formel Ia können wie folgt hergestellt werden: Verbindungen der Formel IV, worin Hal für Chlor oder Brom steht, werden mit Verbindun gen der Formel III resp. der Formel VII, worin jeweils Y für ein Alkalimetall steht, beispielsweise in Dimethyl- acetamid, Dimethylformamid oder Tetramethylharnstoff, anfänglich bei Temperaturen zwischen 0 und 80 C und anschliessend bei Zimmertemperatur umgesetzt und die dabei erhaltenen Verbindungen der Formel V resp.
Ver bindungen der Formel Va beispielsweise durch Umset zung mit Brom, N-Brom-succinimid; Chlor oder Sulfury- chlorid, vorzugsweise in Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, anfänglich bei Raumtempe ratur und anschliessend bei Siedetemperatur der Lösung, in Verbindungen der Formel VI resp. Verbindungen der Formel VIa überführt. Diese werden schliesslich mit Verbindungen der Formel VII resp. Verbindungen der Formel III, vorzugsweise in Dimethylacetamid, Diäthyl- acetamid, Dimethylformamid oder Tetramethylharnstoff, zuerst während 4 bis 8 Stunden bei Raumtemperatur in Gegenwart von Kaliumjodid und anschliessend bei Tem peraturen zwischen 20 und 80 C zu Verbindungen der Formel Ia umgesetzt.
Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin die Substituenten R5-R8 jeweils mit den Substituenten R1-R4 identisch sind, besteht darin, dass man Verbindungen der Formel IX mit Verbindun gen der Formel III vorzugsweise in Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylformamid oder Tetramethyl harnstoff bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80 C umsetzt. Hierbei ist die Verwendung von mindestens 2 Mol Verbindungen der Formel III pro Mol Verbindungen der Formel IX empfehlenswert.
Die verfahrensgemäss verwendeten Verbindungen der Formel III und VII sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise durch Umsetzung der entsprechenden Phenole mit Alkalimetallhydriden oder -amiden, vorzugsweise Kalium- oder Natriumhydri- den oder Natriumamiden hergestellt werden. Die Ver bindungen der Formeln IV und IX sind ebenfalls be kannt. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I sind bei Raumtemperatur kristalline oder ölige Verbindungen, die sich durch ausserordentlich gün stige pharmakodynamische Eigenschaften auszeichnen, insbesondere zeigen die Verbindungen eine starke chole sterinblutspiegelsenkende und blutfettspiegelsenkende Wirkung.
Die Tagesdosis hängt von der zu verabreichenden Verbindung ab. Günstige Ergebnisse werden bei einer täglichen Dosis von 1-2 g erreicht, die vorzugsweise in mehreren Dosen zu je 250-1000 mg oral verabreicht wird. Von den Verbindungen der Formel I sind diejeni gen pharmakodynamisch am stärksten aktiv, worin ent weder
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1) <SEP> R3 <SEP> und <SEP> R, <SEP> für <SEP> Chlor, <SEP> Brom, <SEP> die <SEP> Trifluormethyl- <SEP> oder
<tb> die <SEP> Phenylgruppe <SEP> stehen, <SEP> oder
<tb> 2) <SEP> R2 <SEP> und <SEP> R, <SEP> Chlor <SEP> oder <SEP> Brom <SEP> bedeuten, <SEP> oder
<tb> 3) <SEP> R2, <SEP> R3, <SEP> Ra <SEP> und <SEP> R, <SEP> für <SEP> Chlor <SEP> oder <SEP> Brom <SEP> stehen, <SEP> oder
<tb> 4) <SEP> R2, <SEP> R4, <SEP> R6 <SEP> und <SEP> R8 <SEP> Chlor <SEP> oder <SEP> Brom <SEP> bedeuten,
während jeweils alle anderen, nicht genannten Substi- tuenten Wasserstoff bedeuten.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale Verabreichung verwendet wer den. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen wer den diese mit anorganischen oder organischen, pharma kologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B.
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für <SEP> Tabletten <SEP> und <SEP> Dragees: <SEP> Milchzucker, <SEP> Stärke, <SEP> Talk,
<tb> Stearinsäure <SEP> usw.
<tb> für <SEP> Sirup: <SEP> Rohrzucker-, <SEP> Invertzuk ker-, <SEP> Glucoselösungen <SEP> u. <SEP> a.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konser- vierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermitt ler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Jede der oben erwähnten pharmakologisch wirksa men Verbindungen kann z. B. für die orale Verabrei chung in Form einer Tablette mit folgender Zusammen setzung gebracht werden: 1-3 % Bindemittel (z. B. Tragacanth), 3-10 % Stärke, 2-10 % Talk, 0,25-1 % Magnesiumstearat, ent sprechende Menge an Wirksubstanzen und ad 100 0/o Füllsubstanz, z. B. Lactose.
Insbesondere können Tabletten wie folgt zusammen gesetzt sein:
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Das Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu verabreichenden Dosis an Wirkstoff ab.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Aus führung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Tempe raturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
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Beispiel 1 Bis-(4-Diphenylyloxy)-malonsäurediäthylester 24,5 g Natriumhydrid (erhalten aus 43,3 g einer 56,7%igen Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl, wo bei das Mineralöl mit niedrig siedendem Petroläther aus gewaschen wurde) werden in 1500 ccm Dimethylacet- amid suspendiert.
Diese erhaltene Suspension wird auf 0 C abgekühlt und mit 187,2 g (1,1 Mol) p-Phenyl- phenol versetzt, wobei die Zugabegeschwindigkeit so ge wählt wird, dass die Temperatur 10 C nicht überschrei tet (Kühlung mit einem Eis-Kochsalz-Kühlgemisch). Nachdem alles p-Phenylphenol zugegeben ist, wird die gebildete Phenolat-Suspension noch während einer Stunde gerührt und die Kühlung anschliessend entfernt. Danach werden zu der Suspension rasch 159 g (0,5 Mol) Diäthyldibrom-malonat zugesetzt, wobei man die Tem peratur auf ungefähr 32 C steigen lässt.
Anschliessend wird während 88 Stunden gerührt: Nach Beendigung des Rührens werden im Vakuum s/4 des Lösungsmittels ab gedampft und zu dem verbleibenden Rest 1500 ccm Äthylacetat zugesetzt. Nach jeweils 2maligem Waschen mit 1500 ccm Wasser und 750 ccm wässriger 2N Na triumhydroxyd-Lösung wird die organische Phase abge schieden. Diese wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schliesslich zur Trockene eingedampft. Dem Rückstand werden 500 ccm Isopropyläther zugesetzt und die hierbei erhaltenen Kristalle anschliessend mit kaltem Isopropyläther gewaschen. Die gewaschenen Kri stalle werden im Vakuum während. einer Stunde bei 80 C getrocknet.
Der so erhaltene Bis-(4-Diphenylyl- oxy)-malonsäurediäthylester schmilzt bei 107-i08,5 C. <I>Beispiel 2 "</I> Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäuredimethylester 34,5 g . Natriumhydrid (erbalten aus 61 g einer 56,7%igen Natriumhydrid-Suspension in" Mineralöl, wo bei das Mineralöl mit niedrig siedendem Petroläther aus gewaschen wurde) werden in 1000 ccm Dimethylacet- amid suspendiert. Die so erhaltene Suspension wird auf 0 C abgekühlt und mit 200 g p-Chlorphenol versetzt, wobei die Zugabegeschwindigkeit so gewählt wird, dass die Temperatur 10 C nicht überschreitet (Kühlung mit einem Eis-Kochsalz-Kühlgemisch).
Nachdem alles p- Chlorphenol zugegeben ist, wird das Gemisch noch wäh rend einer Stunde gerührt und anschliessend die Küh lung entfernt. Danach wird dem Gemisch eine Lösung von 205g Dimethyldibrommalonat in 100 ccm Di- methylacetamid rasch zugesetzt, wobei man die Tempe ratur auf ungefähr 32 C steigen lässt. Anschliessend wird während 88 Stunden gerührt. Nach Beendigung des Rührens werden im Vakuum 3/4 des Lösungsmittels ab gedampft und zu dem Rest 1500 ccm Äthylacetat zuge setzt. Nach jeweils 2maligem Waschen mit 1500 ccm Wasser und 750 ccm wässriger 2N Natriumhydroxyd- Lösung wird die organische Phase abgeschieden.
Diese wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schliesslich zur Trockene eingedampft. Der im Rück stand verbleibende Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäuredi- methylester schmilzt bei 90 C. <I>Beispiel 3</I> Bis-(4-Benzylphenoxy)-malonsäurediäthylester 24,5 g Natriumhydrid (erhalten aus 43,3 g einer 56,7%igen Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl, wo bei das Mineralöl mit niedrig siedendem Petroläther aus gewaschen wurde) werden in 1500 ccm Dimethylacet- amid suspendiert.
Die so erhaltene Suspension wird auf 0 C abgekühlt und mit 203 g (1,1 Mol) p-Benzylphe- nol versetzt, wobei die Zugabegeschwindigkeit so ge wählt wird, dass die Temperatur 10 C nicht überschrei tet (Kühlung mit einem Eis-Kochsalz-Kühlgemisch). Nachdem alles p-Benzylphenol zugegeben ist, wird die gebildete Phenolat-Suspension noch während einer Stunde gerührt und anschliessend die Kühlung entfernt. Danach werden zu der Suspension rasch 159 g (0,5 Mol) Diäthyldibrom-malonat hinzugefügt, wobei man die Temperatur auf ungefähr 32 C steigen lässt. Anschlies- send wird während 88 Stunden gerührt.
Nach Beendi gung des Rührens werden im Vakuum 3/4 des Lösungs mittels abgedampft und zu dem Rest 1500 ccm Äthyl- acetat zugesetzt. Nach jeweils 2maligem Waschen mit 1500 ccm Wasser und 750 ccm wässriger 2N Natrium hydroxyd-Lösung wird die organische Phase abgeschie den. Diese wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und schliesslich zur Trockene eingedampft, wobei ein öliger Rückstand zurückbleibt. Dieser wird mit 500 ccm Isopropyläther vermischt, wobei der Bis-(4-Benzylphen- oxy)-malonsäurediäthylester in Form von Kristallen aus fällt.
Das Gemisch wird noch auf 0 C abgekühlt, an- schliessend filtriert und die zurückbleibenden Kristalle zuerst mit 100 ccm Isopropyläther und anschliessend mit 500 ccm niedrig siedendem Petroläther gewaschen. Nach Trocknen der Kristalle bei 80 C im Vakuum während einer Stunde schmilzt die Verbindung bei 91-92,5 C. <I>Beispiel 4</I> Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester 24,5 g Natriumhydrid (erhalten aus 43,3 g einer 56,7%igen Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl, wo bei das Mineralöl mit niedrig siedendem Petroläther aus gewaschen wurde) werden in 1500 ccm Dimethylacet- amid suspendiert.
Die so erhaltene Suspension wird auf 0 C abgekühlt und mit 141,4 g (1,1 Mol) p-Chlor- phenol versetzt, wobei die Zugabegeschwindigkeit so ge- wählt wird, dass die Temperatur 10 C nicht überschrei tet (Kühlung mit einem Eis-Kochsalz-Kühlgemisch). Nachdem alles p-Chlorphenol zugegeben ist, wird das erhaltene Gemisch noch während einer Stunde gerührt und anschliessend die Kühlung entfernt. Danach werden dem Gemisch rasch 159 g (0,5 Mol) Diäthyldibrom- malonat zugesetzt, wobei man die Temperatur auf unge fähr 32 C steigen lässt. Anschliessend wird während 88 Stunden gerührt. Nach Beendigung des Rührens wer den im Vakuum 3/4 des Lösungsmittels abgedampft und zu dem Rest 1500 ccm Äthylacetat zugesetzt.
Nach je weils 2maligem Waschen mit 1500 ccm Wasser und 750 ccm wässriger 2N Natriumhydroxyd-Lösung wird die organische Phase abgeschieden. Diese wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schliesslich zur Trockene eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus 95%igem Äthanol schmilzt der so er haltene reine Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthyl- ester bei 48-50 C.
<I>Beispiel 5</I> Bis-(4-Bromphenoxy)-malohsäurediäthylester Analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten p-Chlor- phenols durch eine äquivalente Menge p-Bromphenol zu Bis-(4-Bromphenoxy)-malonsäurediäthylester vom Smp. 73-75 C.
<I>Beispiel 6</I> Bis-(4-Fluorphenoxy)analonsäurediätizylester Analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten p-Chlor- phenols durch eine äquivalente Menge p-Fluorphenol zu Bis-(4-Fluorphenoxy)-malonsäurediäthylester vom Smp. 50,5-51,5 C.
<I>Beispiel 7</I> Bis-(4-Benzoylphenoxy)-malonsäurediäthylester Analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten p-Chlor- phenols durch eine äquivalente Menge p-Hydroxybenzo- phenon zu Bis-(4-Benzoylphenoxy)-malonsäurediäthyl- ester, der in Form eines Öls erhalten wird.
<I>Beispiel 8</I> Bis-(3,4-Dichlorphenoxy)-malonsäurediäthylester Analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten p-Chlor- phenols durch eine äquivalente Menge 3,4-Dichlorphe- nol zu Bis-(3,4-Dichlorphenoxy)-malonsäurediäthylester vom Smp. 95-96 C. <I>Beispiel 9</I> Bis-(2-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester Analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten p-Chlor- phenols durch eine äquivalente Menge o-Chlorphenol zu Bis-(2-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester vom Smp. 111 C.
<I>Beispiel 10</I> Bis-(4-Chlor-2-nitrophenoxy)-malonsäurediäthylester Analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz von p-Chlorphenol durch eine äquivalente Menge 4-Chlor-2-nitrophenol zu Bis-(4- Chlor-2-nitrophenoxy)-malonsäurediäthylester vom Smp. 60-62 C.
<I>Beispiel ZZ</I> Bis-(2,5-Dichlorphenoxy)-malonsäurediäthylester Analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz von p-Chlorphenol durch eine äquivalente Menge 2,5-Dichlorphenol zu Bis-(2,5-Di- chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester vom Smp. 54 bis 59 C.
<I>Beispiel 12</I> Bis-(2,3-Dichlorphenoxy)-malonsäurediäthylester Analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz von p-Chlorphenol durch eine äquivalente Menge 2,3-Dichlorphenol zu Bis-(2,3-Di- chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester vom Smp. 115 bis 115,5 C.
<I>Beispiel 13</I> Bis-(3-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester Analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz von p-Chlorphenol durch eine äquivalente Menge m-Chlorphenol zu Bis-(3-Chlor- phenoxy)-malonsäurediäthylester vom Sdp. 120 C/ 0,015 mm.
<I>Beispiel 14</I> Bis-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-malonsäurediäthylester Analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz von p-Chlorphenol durch eine äquivalente Menge 4-Chlor-2-methylphenol zu Bis-(4- Chlor-2-methylphenoxy)-malonsäurediäthylester vom Smp. 75-77 C.
<I>Beispiel 15</I> Bis-(2,4-Dichlorphehoxy)-malonsätirediäthylester Analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten p-Chlor- phenols durch eine äquivalente Menge 2,4-Dichlorphe- nol zu Bis-(2,4-Dichlorphenoxy)-malonsäurediäthylester vom Smp. 73-74 C.
<I>Beispiel 16</I> Bis-(3,5-Dichlorphenoxy)-malonsäurediäthylester Analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten p-Chlor- phenols durch eine äquivalente Menge 3,5-Dichlorphe- nol zu Bis-(3,5-Dichlorphenoxy)-malonsäurediäthylester vom Smp. 62-63 C.
<I>Beispiel 17</I> Bis-(4-Tri f luormethylphenoxy)-malonsäurediäthylester 3,8g Natriumhydrid (erhalten aus 6,7 g einer 56,7% igen Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl, wobei das Mineralöl mit niedrig siedendem Petroläther ausgewa schen wurde) werden in 100 ccm Dimethylacetamid sus pendiert. Die so erhaltene Suspension wird auf 0 C ab gekühlt und mit einer Lösung von 25,5 g p-Trifluor- methylphenol in 25 ccm Dimethylacetamid versetzt, wo- bei die Zugabegeschwindigkeit so gewählt wird, dass die Temperatur 10 C nicht überschreitet (Kühlung mit einem Eis-Kochsalz-Kühlgemisch).
Nachdem alles p- Trifluormethylphenol zugegeben ist, wird das Gemisch noch während einer Stunde gerührt und anschliessend die Kühlung entfernt. Danach werden dem Gemisch rasch 23,8 g Diäthyldibrommalonat zugesetzt, wobei man die Temperatur auf ungefähr 32 C steigen lässt. Anschliessend wird während 88 Stunden gerührt. Nach Beendigung des Rührens werden im Vakuum 3/4 des Lösungsmittels abgedampft und dem Rest 1500 ccm Äthylacetat zugesetzt. Nach jeweils 2maligem Waschen mit 1500 ccm Wasser und 750 ccm wässriger 2N Na triumhydroxyd-Lösung wird die organische Phase abge trennt. Diese wird über Magnesiumsulfat getrocknet, fil triert und zur Trockene eingedampft.
Der im Rückstand befindliche Bis-(4-Trifluormethylphenoxy)-malonsäure- diäthylester schmilzt zwischen 53,5 und 54,5 C. Sdp. 134-136 C/0,05 mm.
<I>Beispiel 18</I> Bis-(4-Acetamidophenoxy)-malonsäurediäthylester 24,5 g Natriumhydrid (erhalten aus 43,3 g einer 56,7%igen Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl, wo bei das Mineralöl mit niedrig siedendem Petroläther aus gewaschen wurde) werden in 1500 ccm Dimethylacet- amid suspendiert. Die so erhaltene Suspension wird auf 0 C abgekühlt und mit 166,1 g (1,1 Mol) p-Acetamido- phenol versetzt, wobei die Zugabegeschwindigkeit so ge wählt wird, dass die Temperatur 10 C nicht überschrei tet (Kühlung mit einem Eis-Kochsalz-Kühlgemisch). Nachdem alles p-Acetamidophenol zugegeben ist, wird die gebildete Phenolat-Suspension noch während einer Stunde gerührt und anschliessend die Kühlung entfernt.
Danach werden zu der Suspension rasch 159 g (0,5 Mol) Diäthyldibrommalonat zugesetzt, wobei man die Tempe ratur auf ungefähr 32 C steigen lässt. Anschliessend wird während 88 Stunden gerührt. Nach Beendigung des Rührens werden 3/4 des Lösungsmittels im Vakuum ab gedampft und zu dem Rest 1500 ccm Äthylacetat zuge setzt. Nach jeweils 2maligem Waschen mit 1500 ccm Wasser und 750 ccm wässriger 2N Natriumhydroxyd- Lösung wird die organische Phase abgetrennt. Diese wird über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und schliesslich zur Trockene eingedampft. Dem öligen Rückstand werden 80 ccm Äthanol zugesetzt und die hierbei erhaltenen Kristalle anschliessend aus abs. Äthanol umkristallisiert.
Der hierbei erhaltene Bis-(4- Acetamidophenoxy)-malonsäurediäthylester schmilzt zwischen 171,5 und 173,5 C.
<I>Beispiel 19</I> (4-Diphenylyloxy)-(4-chlorphenoxy)-malonsäure- diäthylester a) (4-Chlorphehoxy)-malonsäurediäthylester 26,5 g Natriumhydrid (erhalten aus 47 g einer 56,7%igen Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl, wo bei das Mineralöl mit niedrig siedendem Petroläther aus gewaschen wurde) werden in 750 ccm Dimethylacetamid suspendiert.
Zu der erhaltenen Suspension wird eine Lö sung von 129 g (1 Mol) p-Chlorphenol in 500 ccm Di- rnethylacetamid zugesetzt, wobei die Zugabegeschwin- digkeit so gewählt wird, dass die Temperatur des Ge misches zwischen 10 und 20 C gehalten werden kann. Das Gemisch wird noch während 2 Stunden gerührt, dann mit 195 g (1 Mol) Diäthylchlormalonat versetzt und danach zuerst während 5 Stunden bei 80 C und anschliessend während 75 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und schliesslich in 2 Liter Eiswasser geschüttet.
Nach Extraktion mit 750 ccm Isopropyläther wird die organische Phase abgetrennt und anschliessend mit einer kalten, wässrigen 1N Natriumhydroxyd-Lösung gewa schen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und schliesslich zur Trockene eingedampft. Der als Rückstand erhaltene (4- Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester schmilzt nach Umkristallisieren aus Petroläther (bei 60 C) zwischen 44 und 46 C. b) a-Brom-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester Zu einem Liter Tetrachlorkohlenstoff werden 170 g (0,59 Mol) (4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester hinzugefügt und das erhaltene Gemisch unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit 94,2 g (0,59 Mol) Brom versetzt.
Anschliessend wird während 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann während 2 Stun den am Rückflusskühler gekocht. Nach dem Kochen wird das Gemisch zuerst mit 500 ccm Wasser und an- schliessend mit 100 ccm kalter, wässriger, 10%iger Na- triumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schliesslich eingedampft. Bei Destillation des Rückstandes im Hochvakuum erhält man den a- Brom-(4-chlorphenoxy)-malonsäurediäthylester vom Sdp. 131 C/0,05 mm.
c) (4-Diphenylyloxy)-(4-chlorphenoxy)-malonsäure- diäthylester 17 g (0,1 Mol) p-Phenylphenol werden zu 200 ccm Dimethylacetamid zugefügt und das erhaltene Gemisch tropfenweise einer Suspension von 2,6 g Natriumhydrid (erhalten aus 4,6 g einer 56,7%igen Natriumhydrid- Suspension in Mineralöl, wobei das Mineralöl mit nied rig siedendem Petroläther ausgewaschen wurde) in 100 ccm Dimethylacetamid zugesetzt.
Anschliessend wird bei Raumtemperatur während 90 Minuten gerührt und dann mit 36,5 g (0,1 Mol) aαBrom-(p-chlorphen- oxy)-malonsäurediäthylester in 50 ccm Dimethylacet- amid versetzt. Das Gemisch wird dann unter Zugabe von 1 g Kaliumjodid während 72 Stunden bei Raum temperatur und danach während 30 Minuten bei 50 C gerührt.
Schliesslich wird das Reaktionsgemisch in 1500 ccm Eiswasser geschüttet. Dieses wird mit 500 ccm Isopro- pyläther extrahiert und der erhaltene Ätherextrakt mit 100 ccm kalter, wässriger 1N Natriumhydroxyd-Lösung gewaschen. Die Ätherlösung wird über wasserfreiem Na triumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei als Rückstand der (4-Diphenylyloxy)-(4-chlorphenoxy)- malonsäurediäthylester vom Smp. 79-81 C zurück bleibt.
<I>Beispiel 20</I> (4-Chlorpherioxy)-(4-bromphenoxy)-malonsäure- diäthylester Analog dem in Beispiel 19c beschriebenen Verfah ren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten p- Phenylphenols durch ein Äquivalent p-Bromphenol zu (4-Chlorphenoxy)-(4-bromphenoxy)-malonsäurediäthyl- ester vom Smp. 55-56 C.
<I>Beispiel 21</I> (4-Chlorphenoxy)-(4-fluorpherioxy)-malonsäure- diäthylester Analog dem in Beispiel 19c beschriebenen Verfah ren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten p- Phenylphenols durch ein Äquivalent p-Fluorphenol zu (4-Chlorphenoxy)-(4-Fluorphenoxy)-malonsäurediäthyl- ester vom Sdp. 160 C/0,25 mm. Nach Umkristallisie ren aus Petroläther schmilzt die kristalline Verbindung zwischen 40 und 41 C. <I>Beispiel 22</I> Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäure 16,1 g (0,05 Mol) Bariumhydroxyd werden in ein Gemisch von 250 ccm Methanol und 20 ccm Wasser un ter Erwärmen auf 30 C (auf dem Wasserbad) gelöst.
Zu der praktisch klaren Lösung wird eine Lösung von 20,65 g (0,05 Mol) Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäure- diäthylester in 50 ccm Methanol gegeben, wobei sich so fort eine dicke weisse Suspension bildet. Die Suspension wird während 15 Minuten am Wasserbad belassen, das gebildete Bariumsalz abfiltriert und während 17 Stun den im Hochvakuum getrocknet. 4,92 g (0,01 Mol) des getrockneten Bariumsalzes werden in 50 ccm Methanol suspendiert und zu der erhaltenen Suspension eine Lö sung von 1,025 g konzentrierter Schwefelsäure in 10 ccm Wasser zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird während einer halben Stunde geschüttelt, anschliessend vom Ungelösten abfiltriert und das Filtrat bei Zimmer temperatur im Hochvakuum eingedampft.
Das zurück bleibende Öl wird in 50 ccm Diäthyläther gelöst, die Lö sung über Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich bei vermindertem Druck eingedampft. Das zurückblei bende Öl wird aus Äthylacetat/Cyclohexan (1:1) um kristallisiert. Nach neuerlichem Umkristallisieren des Kristallisats aus Äthylacetat/Cyclohexan (1:1) erhält man die Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäure vom Smp. 159-160 C (Zers.). <I>Beispiel 23</I> Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäure Ein Gemisch, bestehend aus 200 g Bis-(4-Chlor- phenoxy)-malonsäurediäthylester, 500 ccm Wasser und 40 g Natriumhydroxyd wird bei Atmosphärendruck ab destilliert. Hierbei ist zu Beginn der Destillation die Temperatur des Kolbeninhaltes bei 103 C und am Kopf der Kolonne bei 100 C.
Nach 40 Minuten sind 140 ccm des Destillationsgemisches kondensiert und die Temperatur des Kolbeninhaltes bei 97 C und am Kopf der Kolonne bei 93 C. Die Destillation wird fortgesetzt, bis die Temperatur am Kopf der Kolonne wieder auf 100 C angestiegen ist. Der im Kolben befindliche Rückstand (Natriumsalz) wird während 17 Stunden ste hen gelassen, anschliessend auf 50 C bis zum Entste hen einer homogenen Flüssigkeit erhitzt und mit 100 ccm konzentrierter Salzsäure versetzt. Dem erhaltenen Ge misch (pH 1) wird 1 Liter Chloroform zugesetzt, und das chloroformhaltige Gemisch am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt.
Nach Beendigung des Erhitzens wird die im Kolben zuoberst befindliche wässrige Phase von der unten befindlichen öligen Phase abgetrennt. Die ölige Phase wird bei Atmosphärendruck bis zur Bildung von fester Materie im Kühler abdestilliert. Der feste Kolben- rückstand wird nach Abkühlen auf 0 C filtriert und der Filterrückstand zuerst mit kaltem Chloroform und an- schliessend mit kaltem Petroläther gewaschen. Die so erhaltene Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäure schmilzt zwischen 153 und 156 C. Die zusätzlich aus der Mut terlauge erhaltene Säure bei 154-157 C.
<I>Beispiel 24</I> Bis-(2-Chlorphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschriebe nen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge Bis-(2-Chlorphenoxy)- malonsäurediäthylester zur Bis-(2-Chlorphenoxy)-ma- lonsäure vom Smp. 140-143 C (Zers.).
<I>Beispiel 25</I> Bis-(2,4-Dichlorphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschrie benen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge von Bis-(2,4-Dichlor- phenoxy)-malonsäurediäthylester zur Bis-(2,4-Dichlor- phenoxy)-malonsäure vom Smp. 154 C (Zers.).
<I>Beispiel 26</I> Bis-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschriebe nen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge von Bis-(4-Chlor-2-me- thylphenoxy)-malonsäurediäthylester zur Bis-(4-Chlor- 2-methylphenoxy)-malonsäure vom Smp. 158-160 C.
<I>Beispiel 27</I> Bis-(4-Diphenylyloxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschriebe nen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge von Bis-(4-Diphenylyl- oxy)-malonsäurediäthylester zur Bis-(4-Diphenylyloxy)- malonsäure.
<I>Beispiel 28</I> Bis-(4-Bromphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschriebe nen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwen deten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge von Bis-(4-Bromphen- oxy)-malonsäurediäthylester zur Bis-(4-Bromphenoxy)- malonsäure.
<I>Beispiel 29</I> Bis-(4-Tri f luormethylphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschriebe nen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge von Bis-(4-Trifluorme- thylphenoxy)-malonsäurediäthylester zur Bis-(4-Tri- fluormethylphenoxy)-malonsäure. <I>Beispiel 30</I> (4-Diphenylyloxy)-(4-chlorphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschrie benen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge von (4-Diphenylyloxy)- (4-chlorphenoxy)
-malonsäurediäthylester zur (4-Diphe- nylyloxy)-(4-chlorphenoxy)-malonsäure.
<I>Beispiel 31</I> (4-Chlorphenoxy)-(4-bromphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschrie benen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge von (4-Chlorphenoxy)- (4-bromphenoxy)-malonsäurediäthylester zur (4-Chlor- phenoxy)-(4-bromphenoxy)-malonsäure.
<I>Beispiel 32</I> Bis-(3,4-Dichlorphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschrie benen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge Bis-(3,4-Dichlorphenoxy)- malonsäurediäthylester zur Bis-(3,4-Dichlorphenoxy)- malonsäure.
<I>Beispiel 33</I> Bis-(3-Chlorphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschrie benen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge von Bis-(3-Chlorphen- oxy)-malonsäurediäthylester zur Bis-(3-Chlorphenoxy)- malonsäure.
<I>Beispiel 34</I> Bis-(3-Trifluormethylphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschrie-. benen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge von Bis-(3-Trifluorme- thylphenoxy)-malonsäurediäthylester, den man analog dem im Beispiel 17 beschriebenen Verfahren bei Ersatz von p-Trifluormethylphenol durch m-Trifluormethyl- phenol erhält, zur Bis-(3-Trifluormethylphenoxy)-ma- lonsäure.
<I>Beispiel 35</I> Bis-(3,5-Dichlorphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschrie benen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters, durch eine äquivalente Menge von Bis-(3,5-Dichlor- phenoxy)-malonsäurediäthylester zur Bis-(3,5-Dichlor- phenoxy)-malonsäure.
<I>Beispiel 36</I> Bis-(4-Benzylphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschrie benen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge von Bis-(4-Benzylphen- oxy)-malonsäurediäthylester zur Bis-(4-Benzylphenoxy)- malonsäure.
<I>Beispiel 37</I> Bis-(4-Fluorphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschrie benen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge von Bis-(4-Fluorphen- oxy)-malonsäurediäthylester zur Bis-(4-Fluorphenoxy)- malonsäure.
<I>Beispiel 38</I> Bis-(4-Acetamidophenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschrie benen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge von Bis-(4-Acetamido- phenoxy)-malonsäurediäthylester zur Bis-(4-Acetamido- phenoxy)-malonsäure.
<I>Beispiel 39</I> (4-Clzlorphenoxy)-(4-fluorphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschrie benen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge von (4-Chlorphenoxy)- (4-fluorphenoxy)-malonsäurediäthylester zur (4-Chlor- phenoxy)-(4-fluorphenoxy)-malonsäure.
<I>Beispiel 40</I> Bis-(4-Benzoylphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschrie benen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge Bis-(4-Benzolphenoxy)- malonsäurediäthylester zur Bis-(4-Benzoylphenoxy)-ma- lonsäure.
<I>Beispiel 41</I> Bis-(4-Chlor-2-nitrophenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschrie benen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch die äquivalente Menge Bis-(4-Chlor-2-nitrophen- oxy)-malonsäurediäthylester zur Bis-(4-Chlor-2-nitro- phenoxy)-malonsäure.
<I>Beispiel 42</I> Bis-(2,5 Diclzlorphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschrie benen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge Bis-(2,5-Dichlorphenoxy)- malonsäurediäthylester zur Bis-(2,5-Dichlorphenoxy)- malonsäure.
<I>Beispiel 43</I> Bis-(2,3-Dichlorphenoxy)-malonsäure Analog den in den Beispielen 22 und 23 beschrie benen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin ver wendeten Bis-(4-Chlorphenoxy)-malonsäurediäthylesters durch eine äquivalente Menge Bis-(2,3-Dichlorphenoxy)- malonsäurediäthylester zu Bis-(2,3-Dichlorphenoxy)- malonsäure.