Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Phenylessigsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein, Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Phenylesaigsäuren mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften Verbindungen der Formek I,
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in welcher Ri yins Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie Salze derselben mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden,.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere anal getische, amtipyretische, antiphlogistische und hypochole sterinämische Wirksamkeit mit sehr günstigem therapeutischem Index. Diese Eigenschaften chaTakterisieren die genannten Verbindungen als Wirkstoffe zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese, Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese, zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheitsprozessen sowie zur Senkung des Cholesterinspiegels des Blutes. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.
In den Verbindungen der Formel I und den zuge hörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist Ri beispielsweise eine Alkylgruppe, wie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Nonyl- oder n-Decylgruppe, eine Alkenylgruppe, wie die Allyl-, Crotyl-oder 2-Methylal, lylgruppe, oder eine Alkinylgruppe, wie die 2-Propinyl- oder 2-Butinylgruppe.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I setzt man ein Nitril der Formel II,
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in welcher Ri die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einer Halogenwasserstoffsäure und einem niedern Alkanol, das zugleich im tYberschuss als Reak tionsmedium dient, zum entsprechenden Imidoester- hydrohalogemd um, und dieses wird mit Wasser zu der entsprechenden Carbonsäure der Formel I und ge wünschtenfalis die freie Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
Die Ausgangsstoffe der Formel II werden beispiels- weise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formol TTT
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mit monomeren oder polymeren Succinaldehyd oder mit einem offenen oder cyclischen reaktionsfähigen funktionellen Derivat derselben kondensiert.
Die neuen Verbindungen der Formel I sowie die Salze der unter diese Formel fallenden freien Säuren werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patiente.
Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enrhalten, als Wirkstoff vorzugsweise 10 bis 500 mg einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch an- nehmbaren anorganischen oder organischen Base.
In Dosenjeinhoitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10 und 90 %. Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombin, iert man dan Wirkstoff z. B. mit festen,, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstereat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten, zu Tabletten ; oder zu Dragée- Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabi schen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlos- sene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die erstern enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S205) oder Ascorbinsäure.
In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sem können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffs mit einer Supposi torien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z. B. Kakaobutter), Poly äthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kom bination des Wirkstoffs mit Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht enthalten.
Ampullen zur parenteralen Verabreichung enthalten z. B. eine Verbindung der Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5 bis 5% als wässrige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungs mitteln bereitete Dispersion, oder eine wä#rige Lö- sung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes einer unter die Formel I fallenden freien Säure.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragées näher erläutern : a) 1000, 0 g Wirkstoff, z. B. 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]buttersäure, werden mit 550, 0 g Lactose und 292, 0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8, 0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60, 0 g Kartoffelstärke, 60, 0 g Talk und 10, 0 g Magnesiumstearat und 20, 0 g hcchdispersem Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren An passung der Dosierung versehen sein können. b) 200, 0 g Wirkstoff, z.
B. 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]buttersäure, werden mit 16 g Maisstärke und 6, 0 g hochdispersem Siliciumdioxyd gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2, 0 g Stearinsäure, 6, 0 g Athylcellulose und 6, 0 g Stearin in etwa 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. Helv. V) granuliert. Das Granulat wird etwa 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb III-IIIa geschlagen.
Hierauf wird es mit 16, 0 g Maisstärke, 16, 0 g Talk und 2, 0 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2, 000 g Lacca, 7, 500 g arabischem Gummi, 0,150 g Farbstoff, 2,000 g hochdispersem Siliciumdioxyd, 25,000 g Talk und 53,350 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragées wiegen je 360 mg und enthalten je 200 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
4, 20 g (0, 02 Mol) 2-[p- (l-Pyrryl)-phenyl]-butyro- nitril werden in einer Lösung von 5, 61 g (0, 10 Mol) Kaliumhydroxid in 34 ml Methanol und 6 ml Wasser 30 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die wässrige, alkalische Lösung mit Ather geschüttelt, filtriert und mit etwa 6n Salzsäure auf pH 3 bis 4 gebracht. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und 15 Stunden bei 50 und etwa 0,5 Torr getrocknet. Die erhaltene 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure schmilzt bei 110 bis 111 , nach Umkristallisation aus Benzol-Cyclohexan (1 : 1) bei 112 bis 113 .
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt :
18, 2 g (0, 10 Mol) [p- (1-Pyrryl)-phenyl]-acetonitril werden mit 10, 9 g (0, 01 Mol) Äthylbromid umgesetzt, wobei eine Misdhung (etwa 20 g) von 2- [p- (l-PyEryl)- phenyl]-butyronitril und 2-Äthyl-2-[p-(1-pyrryl)-phenyl]butyronitril erhalten wird, aus der man Reinsubstanzen durch präparative Dünnschichtchromatographie isoliert.
Das erhaltene 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-butyronitril schmilzt bei 38 bis 39 .
Beispiel 2
9,10 g (0,05 Mol) [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-acetonitril werden in einer Lösung von 14 g (0,25 Mol) Kaliumhydroxid in 70 ml Methanol und 10 ml Wasser 30 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird die Reaktionslösung mit Wasser versetzt und mit konzen- trierter Salzsäure sauer gestellt. Die ausgeschiedene Carbonsäure wird in Ather aufgenommen und die Atherlösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals aus Tetrachlorkohlenstoff-Athylacetat umkri stalSsiert, wobei man die [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-essig- säure vom Smp. 180 bis 182 erhält.
Das [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-acetonitril wird wie folgt hergestellt : a) 17, 8 g (0, 135 Mol) (p-Aminophenyl)-acetonitril und 17, 8 g (0, 135 Mol) 2, 5-Dimethoxy-tetrahydrofuran werden in 47 ml Essigsäure 2 Std. unter Rückfluss gekocht. Das dunkle Reaktionsgemisch, wird auf dem Wasserbad (100 ) unter 10 Torr eingedampft. Der teilweise kristallisierte Rückstand von 24, 5 g wird in einem Soxhlet-Apparat während 3 Stunden kontinuier- lich mit Ather extrahiert. Die erhaltene ätherische Suspen- sion wird auf 50 ml eingeengt und auf-20 abgekühlt.
Die auskristallisierte Substanz wird abfiltriert, zweimal mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man [p (1-Pyrryl)-phenyl]-acetonitril als hellbraune Kristalle vom Smp. 100 bis 102 erhält. Die UmkristaHisation aus 260 ml Isopropanol, unter Entfärbung mit Aktiv kohle, liefert weisse Remsubstanz vom Smp. 104 bis 105 . Sie zeigt positive Ehrlich-Reaktion.
Beispiel 3
6, 9 g 2- [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 20 ml Benzol durch Erwärmen gelöst und mit einer Lösung von 2,7 g 2-Dimethylamimo-äthanol in 2 ml Benzol versetzt. Beim Reiben'kristallisiert das Salz aus.
Es wird abgenutscht, mit 5 mi kaltem Äther gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 30 ml Benzol und Trocknen bei Raumtemperatur im Hochvakuum schmilzt das 2-Dimethylaeunväthanol-Salz der 2-[p-(1-Pyrlyl)-phenyl]-buttersäure bei 96 bis 100 , nach Sintern ab 91 .