Verfahren zur Herstellung von mit einem Aluminiumkation versalzter Pamoasäure
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von mit einem Aluminiumkation versalzter Pamoasäure, die bei der Bekämpfung von Darminfektionen verwen det werden kann.
Bei der chemotherapeutischen Behandlung von Darminfektionen findet man gelegentlich, dass antibakterielle Substanzen, wie z. B. Antibiotika und Sulfonamide, die Darmflora unterschiedslos zerstören und so verhindern, dass der Darm zur normalen Funktion zurückkehrt. Es wurde jedoch auch gefunden, dass die orale Verabreichung von adsorbierenden Substanzen, wie Kohle oder Kaolin, zur Entfernung der unerwünschW ten Organismen führt, wobei die normale Darmflora weniger zerstört oder entfernt wird.
Weiter ist es nützlich, die Darmperistaltik zu verringern, insbesondere bei der Biehandlung von Darmunpässlichkeiten, die zu Diarrhöe führen.
Nunmehr wurde gefunden, dass ein bisher unb kanntes Aluminiumsalz der Pamoasäure die Eigenschaft der Adsorption unerwünschter Bakterien im Darin mit einer nützlichen antiperistaitischen Wirksamkelt verbindet.
Erfindungsgemäss wird daher mit einem Aluminiumkation versalzte Pamoasäure hergsetelit.
Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung kann nach üblichen Salzbildungsverfahren erhalten werden.
Die genaue chemische Struktur dieser Verbindung kann nicht mit Sicherheit festgestellt werden, es wird jedoch angenommen, dass sie die folgende Formel haben kann:
EMI1.1
Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung besitzt eine geringe chronische und akute Toxizität, so dass mehrere Gramm pro Kilogramm Könpergewicht ohne weiteres vertragen werden. Bei oraler und parenteraler Verabreichung an Ratten in Form einer Suspension in Gummi Arabicum wurde die LD o bei dem Aluminiumpamoat > 5g/kg festgestellt. Versuche zur Feststellung der chronischen Toxizität bei im Wachstum befindlichen Ratten bei i einer Dosierung von 1,5 g/kg pro Tag zeigten während 90 Tagen keine Unterschiede zu den Kontrollergebnissen.
Die antibakterielle Wirkung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung wurde unter Verwendung von Standardtabletten des Pamoats untersucht, indem diese auf Bakterienzuchten auf Agar gebracht wurden und die Durchmesser der Hemmzonen gemessen wurden.
Bei Versuchen, die an 4 Stämmen von Stiaphylo- coccus, 3 Stämmen E. Coli, 3 Stämmen von Saimonella, 1 Stamm von Shigefla, 1 Stamm von Proteus und 1 Stamm von B. Mesentericus durchgeführt wurden, zeigte Aluminiumpamoat keinerlei permanente antimikrobielle Wirkung gegenüber jedem der Stämme, während 8-Hydroxychinolinpamoat lediglich mässige Wirkung zeigte.
Im Gegensatz zu diesen Ergebnissen zeigte das erfin dungsgemäss hergestellte Aluminiumpamoat eine ausgeprägte hohe Absorbierfähigkeit für Bakterien. Die Absorptionsversuche wurden an den Untersuchungsprodukten unter Verwendung von Kaolin und Holzkohle als Kontrollen durchgeführt. Die im Test verwendeten Produkte wurden in Mengen von 20 und 200 mg pro 10 ml Mikrobensuspension den Mikrobensuspensionen zugesetzt (Staphylococcus enterotoxic, Staphylococcus Aureus, E. Coli, Shigella flexneri). Nach einer Kontaktzeit von 30 Minuten unter Rühren wurden die Suspensionen absitzen gelassen.
Dann wurde der überstand entfernt, auf eine Verdünnung von 1 X 10-3 und auf 1 X 10-4 verdünnt und damit wurden Petrischalen besät, die ein nährstoffhaltiges flüssiges Agarpräparat enthielten. Die Ergebnisse wurden im Vergleich zu Kohle trollen untersucht, die mit der Mikrobensuspension allein hergestellt wurden.
Aluminiumpamoat scheint für alle vier getesteten Stämme ein starker Asorbens zu sein, insbesondere bei den höchsten Konzentrationen. Seine Aktivität ist grösser als die von Kaolin und von 8-Hydroxychinolinpamoat und beträchtlich grösser als die von Kohle. Die Ver r;ingerung des Mikrobengehaits in den Suspensionen ist wahrscheinlich eine Folge der absorbierenden Wirkung der Pamoate und weniger ihrer bakteriziden Wirkung, wobei festgehalten werden muss, dass die Verbindung mit der stärkeren antimikrobielien Wirkung, nämlich 8-Hydroxychinolinpamoat, die geringere Wirkung zeigt.
Die Ergebnisse werden in Tabelle I gezeigt.
Die Wirkung des erfindungsgemäss hergestellten Pamoats auf die Peristaltik und die Darzumotilität wurde auch in vitro an isolierten Kaninchendärmen nach der Technik von R. Magnus (Pflügers Arch., 102, 123, 1904) untersucht. Auch bei einer Konzentration von 10 - 4 g/ml verursacht es eine Verminderung der Amplitude der spontanen Kontraktionen bis herab zum völligen Verschwinden.
Der Jansen-Test (J. Pharm. Pharmacol., 9, 381, 1957) wurde ebenfalls in vivo an der Ratte angewendet.
Eine orale Dosis von 200 mg/kg Aluminiumpamoat und eine Standardsuspension von Kohle, die mittels einer Sonde eine Stunde später gegeben wurde, wurden an 50 Tieren mit einem mittleren Gewicht von 20 bis 22 g, die in 5 Gruppen zu je 10 Tieren aufgeteilt waren, und die 18 Stunden gefastet hatten, verabreicht.
In den Kontrollen wurde ein gleiches Volumen der als Suspensionsmedium verwendeten Flüssigkeit (2 % ige Gummi-Arabicum-Lösung) anstelle der Behandlung mit dem Pamoat verwendet. Aus den gesammelten Daten ergibt sich, dass Aluminiumpamoat in den verwendeten Dosen die Darmmotilität beträchtlich ändert (58 % weisse Appendices in den behandelten Tieren, verglichen mit 5 S bei den Kontrolitieren; die Motili tsänderung wird als signifikant angesehen, wenn in den Appendices der zwei Stunden nach der Kohlefütterung getöteten Tieren keine Kohle enthalten ist). Die Ergebnisse dieser Versuche werden in Tabelle II gezeigt.
Diese pharmakologischen Ergebnisse wurden durch klinische Untersuchungen betätigt, die an Kindern (18 Fälle) und Erwachsenen (10 Fälle) ausgeführt wurden, die an durch pathogene Colibakterien verursachter Diarrhöe, akuter, wahrscheinlich enteraler Diarrhöe, oder akuter enteraler Diarrhöe mit Anzeichen von Dehydratation litten. Das erfindungsgemäss hergestellte Produkt wurde in Dosen von 0,5 bis 20 mg/kg Körpergewicht, entsprechend einer täglichen Gesamtdosierung von 5 bis 200 mg/kg angewendet.
Das erfindungsgemäss erhältliche Salz kann zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, und als aktiven Bestandteil die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten enthalten, verwendet werden. Die Zusammensetzungen können in fester oder flüssiger Form vorliegen und enthalten vorzugsweise zwischen 0,25 und 50 Ges. %, vorteilhaft zwischen 5 und 25 Ges. % des aktiven Bestandteils. Zu den geeigneten Formen für feste Zusammensetzungen gehören z. B. Pulver und Granulate. Vorzugsweise werden die festen Zusammensetzungen jedoch in Form von Dosierungseinheiten vorliegen, wobei jede e Dosierungseinheit vorzugsweise
10 bis 500 mg, vorteilhaft 50 bis 200 mg an aktivem Bestandteil enthält.
Zu den besonders brauchbaren Formen für Dosierungseinheiten gehören Tabletten, mit einem Überzug versehene Tabletten, Pillen, Kapseln oder; siegelförmige Pulverkapseln (cachets). Zu den geeigneten Trägern oder Exeipienten für feste Zusammen. setzungen gehören z. B. Lactose, Stärke (insbesondere Korn-, Mais- und lösliche Stärkesorten), Kieselsäure und Magnesiumstearat.
Zu den flüssigen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören Sirups und Suspensionen und zu den geeigneten flüssigen Trägern gehören Wasser zu sammeln mit süssenden, dickenden, dispergierenden Geschmack und/oder anderen Mitteln.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zur erfindungsgemäss hergestellten Verbindung auch Substanzen enthalten, die ebenfalls wertvoll für die Behandlung von Darminfektion sind, z. B. Antibiotika (z. B. Neomycin, Bacitracin, und Streptomycin), Sulfonamide (z. B. Succinylsulfathiazol, Phthalylsulfathiazol und Formosulfamide), Vitamine der B-Gruppe, andere antibakterielle Verbindungen (z. B. Nitrofurane) und absorbierende Substanzen (z. B. Kaolin). In manchen Fällen, z. B. bei Verwendung von Kaolin, kann diese zusätzliche Substanz selbst als Träger oder Exzipient diene.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Aluminiumpamoat besteht in der Umsetzung von Pamoasäure oder einem ihrer Salze mit der äquimolekularen Menge eines Aluminiumsalzes in Gegenwart von Wasser.
Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen durchgeführt.
Die erfindungsgemässe Herstellung des Aluminiumsalzes geschieht vorzugsweise durch Umsetzung eines Salzes der Pamoasäure mit einem Aluminiumsalz, z. B.
Aluminiumchlorid. Zu den zur Verwendung in diesem Verfahren geeigneten Pamoasäuresalzen gehören die Alkalisalze, z. B. das Natriumsalz.
Beispiel
500 ml einer siedenden wässrigen Lösung von 164 g (0,68 Mol) Aluminiumchloridhexahydrat werden langsam unter Rühren zu einer siedenden Lösung von 295 g (0,68 Mol) Natriumpamoat in 4 1 Wasser gegeben. Diese Mischung wird 60 Minuten gekocht. Zuerst bildet sich ein gelber Niederschlag, der bald eine intensive grüne Färbung annimmt. Die Mischung wird dann abgekühlt, fütriert, sorgfältig mit kaltem Wasser gewaschen und das Produkt wird anschliessend in Wasser suspendiert und die Suspension längere Zeit gerührt. Dann wird die Mischung wieder filtriert und bis zur Chioridionen freiheit mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man das Aluminiumpamoat in Form eines grünen Pulvers. Die Ausbeute beträgt 220 g.
Das Produkt besitzt einen süsslichen Geschmack und ist in den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich.
Analyse:
Berechnet: C 61,62 H 3,82 Al 6,02% Gefunden: : C 59,55 H 3,77 Al 5,81 %
Tabelle I mg in % Verminderung des Mikrobengehaltes
10 ml Staphylococcus Escherichia Coli Shigella flexneri Aluminiumpamoat 20 51,2 98,8 14 87,4
200 93,9 98,8 95,5 99,7 8-Hydroxychinolinpamoat 20 37,8 98,2 11,6 67,9
200 32,7 99 10 79 Kaolin 20 83,4 81,9 55 52,6
200 99,8 99 98,5 70,7 Aktivierte Holzkohle 20 42,9 23,7 10 74
200 44,6 94,2 31 99 Kontrolle - 0 0 0
Tabelle II
Gruppe Anzahl der Tiere % weisse
Nr. Tiere Behandlung mit weissen Appendices Appendices
I 10 Gummiarabicum 0/10 0
II 10 1/10 10
III 10 1/10 10
IV 10 0/10 0
Summe
I-IV 40 2/40 5
V 10 Aluminiumpamoat 6/10 60
VI 10 5/10 50
VII 10 6/10 60
VIII 10 6/10 60
IX 10 6/10 60
Summe
V-IX 50 29/50 58
Process for the production of pamoic acid salified with an aluminum cation
The invention relates to a process for the preparation of pamoic acid salified with an aluminum cation, which can be used in combating intestinal infections.
In the chemotherapeutic treatment of intestinal infections it is occasionally found that antibacterial substances, such as e.g. B. Antibiotics and sulfonamides destroy the intestinal flora indiscriminately and thus prevent the intestine from returning to normal function. However, it has also been found that the oral administration of adsorbent substances such as charcoal or kaolin leads to the removal of the undesirable organisms, with less destruction or removal of the normal intestinal flora.
It is also useful to reduce intestinal peristalsis, especially when treating intestinal ailments that lead to diarrhea.
It has now been found that a hitherto unknown aluminum salt of pamoic acid combines the property of adsorbing undesirable bacteria in it with a useful anti-peristaltic effect.
According to the invention, pamoic acid salified with an aluminum cation is therefore produced.
The compound prepared according to the present invention can be obtained by conventional salt formation methods.
The exact chemical structure of this compound cannot be determined with certainty, but it is believed that it can have the following formula:
EMI1.1
The compound prepared according to the invention has a low chronic and acute toxicity, so that several grams per kilogram of body weight can be easily tolerated. After oral and parenteral administration to rats in the form of a suspension in gum arabic, the LD o was found for the aluminum pamoate to be> 5 g / kg. Experiments to determine the chronic toxicity in growing rats at a dose of 1.5 g / kg per day showed no differences from the control results for 90 days.
The antibacterial effect of the compound prepared according to the invention was examined using standard tablets of the pamoate by placing them on bacteria cultures on agar and measuring the diameter of the zones of inhibition.
In experiments carried out on 4 strains of Stiaphylococcus, 3 strains of E. Coli, 3 strains of Saimonella, 1 strain of Shigefla, 1 strain of Proteus and 1 strain of B. Mesentericus, aluminum pamoate did not show any permanent antimicrobial activity against any one of the strains, while 8-hydroxyquinoline pamoate showed only moderate effects.
In contrast to these results, the aluminum pamoate produced according to the invention showed a pronounced high absorbency for bacteria. The absorption tests were carried out on the test products using kaolin and charcoal as controls. The products used in the test were added to the microbial suspensions in amounts of 20 and 200 mg per 10 ml of microbial suspension (Staphylococcus enterotoxic, Staphylococcus aureus, E. Coli, Shigella flexneri). After a contact time of 30 minutes with stirring, the suspensions were allowed to settle.
Then the supernatant was removed, diluted to a dilution of 1 X 10-3 and to 1 X 10-4, and petri dishes containing a nutrient-containing liquid agar preparation were seeded with it. The results were compared with coal trolls made with the microbial suspension alone.
Aluminum pamoate appears to be a powerful asorbent for all four strains tested, especially at the highest concentrations. Its activity is greater than that of kaolin and 8-hydroxyquinoline pamoate and considerably greater than that of coal. The reduction in the microbe content in the suspensions is probably a consequence of the absorbent effect of the pamoates and less of their bactericidal effect, although it must be noted that the compound with the stronger antimicrobial effect, namely 8-hydroxyquinoline pamoate, shows the lesser effect.
The results are shown in Table I.
The effect of the pamoate produced according to the invention on peristalsis and darzumotility was also investigated in vitro on isolated rabbit intestines using the technique of R. Magnus (Pflügers Arch., 102, 123, 1904). Even at a concentration of 10-4 g / ml, it causes a reduction in the amplitude of the spontaneous contractions down to their complete disappearance.
The Jansen test (J. Pharm. Pharmacol., 9, 381, 1957) was also used in vivo on the rat.
An oral dose of 200 mg / kg aluminum pamoate and a standard suspension of charcoal, which was given by means of a probe one hour later, were given to 50 animals with a mean weight of 20 to 22 g, which were divided into 5 groups of 10 animals each. and who had fasted for 18 hours.
In the controls, an equal volume of the liquid used as the suspension medium (2% gum arabic solution) was used instead of the treatment with the pamoate. The data collected show that aluminum pamoate significantly changes intestinal motility at the doses used (58% white appendices in the treated animals compared with 5% in the controls; the change in motility is considered significant if in the appendices of the two hours animals killed after coal feeding does not contain coal). The results of these experiments are shown in Table II.
These pharmacological results have been confirmed by clinical studies carried out on children (18 cases) and adults (10 cases) suffering from diarrhea caused by pathogenic coliform bacteria, acute, probably enteral diarrhea, or acute enteral diarrhea with signs of dehydration. The product prepared according to the invention was used in doses of 0.5 to 20 mg / kg of body weight, corresponding to a total daily dose of 5 to 200 mg / kg.
The salt obtainable according to the invention can be used for the production of pharmaceutical compositions which are suitable for oral administration and which contain the compound produced according to the invention together with a pharmaceutical carrier or excipient as the active ingredient. The compositions can be in solid or liquid form and preferably contain between 0.25 and 50 wt.%, Advantageously between 5 and 25 wt.% Of the active ingredient. Suitable forms for solid compositions include e.g. B. Powders and Granules. However, the solid compositions will preferably be in the form of dosage units, each dosage unit preferably
Contains 10 to 500 mg, advantageously 50 to 200 mg, of the active ingredient.
Particularly useful unit dosage forms include tablets, coated tablets, pills, capsules, or; seal-shaped powder capsules (cachets). To the suitable carriers or exeipients for festivities. settlements belong e.g. B. lactose, starch (especially grain, corn and soluble starches), silica and magnesium stearate.
Liquid compositions for oral administration include syrups and suspensions, and suitable liquid carriers include collecting water with a sweet, thickening, dispersing taste and / or other agent.
In addition to the compound prepared according to the invention, the pharmaceutical compositions can also contain substances which are also valuable for the treatment of intestinal infections, e.g. B. Antibiotics (e.g. neomycin, bacitracin, and streptomycin), sulfonamides (e.g. succinylsulfathiazole, phthalylsulfathiazole and formosulfamides), vitamins of the B group, other antibacterial compounds (e.g. nitrofurans) and absorbent substances (e.g. B. Kaolin). In some cases, e.g. B. when using kaolin, this additional substance can serve as a carrier or excipient itself.
The process according to the invention for the production of aluminum pamoate consists in the reaction of pamoic acid or one of its salts with an equimolecular amount of an aluminum salt in the presence of water.
The reaction is preferably carried out at elevated temperatures.
The inventive production of the aluminum salt is preferably done by reacting a salt of pamoic acid with an aluminum salt, for. B.
Aluminum chloride. Suitable pamoic acid salts for use in this process include the alkali salts, e.g. B. the sodium salt.
example
500 ml of a boiling aqueous solution of 164 g (0.68 mol) of aluminum chloride hexahydrate are slowly added with stirring to a boiling solution of 295 g (0.68 mol) of sodium pamoate in 4 l of water. This mixture is boiled for 60 minutes. First a yellow precipitate forms, which soon takes on an intense green color. The mixture is then cooled, filtered, washed carefully with cold water and the product is then suspended in water and the suspension is stirred for a long time. The mixture is then filtered again and washed with water until it is free from chlorine ions. After drying in vacuo, the aluminum pamoate is obtained in the form of a green powder. The yield is 220 g.
The product has a sweet taste and is insoluble in most common organic solvents.
Analysis:
Calculated: C 61.62 H 3.82 Al 6.02% Found: C 59.55 H 3.77 Al 5.81%
Table I mg in% reduction in the microbe content
10 ml Staphylococcus Escherichia Coli Shigella flexneri aluminum pamoate 20 51.2 98.8 14 87.4
200 93.9 98.8 95.5 99.7 8-hydroxyquinoline pamoate 20 37.8 98.2 11.6 67.9
200 32.7 99 10 79 kaolin 20 83.4 81.9 55 52.6
200 99.8 99 98.5 70.7 Activated charcoal 20 42.9 23.7 10 74
200 44.6 94.2 31 99 control - 0 0 0
Table II
Group number of animals% white
No animals treated with white appendices Appendices
I 10 Gum arabic 0/10 0
II 10 1/10 10
III 10 1/10 10
IV 10 0/10 0
total
I-IV 40 2/40 5
V 10 aluminum pamoate 6/10 60
VI 10 5/10 50
VII 10 6/10 60
VIII 10 6/10 60
IX 10 6/10 60
total
V-IX 50 29/50 58