CH472357A

CH472357A - Verfahren zur Herstellung von mit einem Aluminiumkation versalzter Pamoasäure

Info

Publication number: CH472357A
Application number: CH748763A
Authority: CH
Inventors: Casadio Silvano
Original assignee: Angeli Inst Spa
Priority date: 1962-06-18
Filing date: 1963-06-17
Publication date: 1969-05-15
Also published as: AT249261B; GB990481A; FR2632M; ES289051A1

Description

Verfahren zur Herstellung von mit einem Aluminiumkation versalzter Pamoasäure
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von mit einem Aluminiumkation versalzter Pamoasäure, die bei der Bekämpfung von Darminfektionen verwen det werden kann.

Bei der chemotherapeutischen Behandlung von Darminfektionen findet man gelegentlich, dass antibakterielle Substanzen, wie z. B. Antibiotika und Sulfonamide, die Darmflora unterschiedslos zerstören und so verhindern, dass der Darm zur normalen Funktion zurückkehrt. Es wurde jedoch auch gefunden, dass die orale Verabreichung von adsorbierenden Substanzen, wie Kohle oder Kaolin, zur Entfernung der unerwünschW ten Organismen führt, wobei die normale Darmflora weniger zerstört oder entfernt wird.

Weiter ist es nützlich, die Darmperistaltik zu verringern, insbesondere bei der Biehandlung von Darmunpässlichkeiten, die zu Diarrhöe führen.

Nunmehr wurde gefunden, dass ein bisher unb kanntes Aluminiumsalz der Pamoasäure die Eigenschaft der Adsorption unerwünschter Bakterien im Darin mit einer nützlichen antiperistaitischen Wirksamkelt verbindet.

Erfindungsgemäss wird daher mit einem Aluminiumkation versalzte Pamoasäure hergsetelit.

Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung kann nach üblichen Salzbildungsverfahren erhalten werden.

Die genaue chemische Struktur dieser Verbindung kann nicht mit Sicherheit festgestellt werden, es wird jedoch angenommen, dass sie die folgende Formel haben kann:
EMI1.1

Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung besitzt eine geringe chronische und akute Toxizität, so dass mehrere Gramm pro Kilogramm Könpergewicht ohne weiteres vertragen werden. Bei oraler und parenteraler Verabreichung an Ratten in Form einer Suspension in Gummi Arabicum wurde die LD o bei dem Aluminiumpamoat > 5g/kg festgestellt. Versuche zur Feststellung der chronischen Toxizität bei im Wachstum befindlichen Ratten bei i einer Dosierung von 1,5 g/kg pro Tag zeigten während 90 Tagen keine Unterschiede zu den Kontrollergebnissen.

Die antibakterielle Wirkung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung wurde unter Verwendung von Standardtabletten des Pamoats untersucht, indem diese auf Bakterienzuchten auf Agar gebracht wurden und die Durchmesser der Hemmzonen gemessen wurden.

Bei Versuchen, die an 4 Stämmen von Stiaphylo- coccus, 3 Stämmen E. Coli, 3 Stämmen von Saimonella, 1 Stamm von Shigefla, 1 Stamm von Proteus und 1 Stamm von B. Mesentericus durchgeführt wurden, zeigte Aluminiumpamoat keinerlei permanente antimikrobielle Wirkung gegenüber jedem der Stämme, während 8-Hydroxychinolinpamoat lediglich mässige Wirkung zeigte.

Im Gegensatz zu diesen Ergebnissen zeigte das erfin dungsgemäss hergestellte Aluminiumpamoat eine ausgeprägte hohe Absorbierfähigkeit für Bakterien. Die Absorptionsversuche wurden an den Untersuchungsprodukten unter Verwendung von Kaolin und Holzkohle als Kontrollen durchgeführt. Die im Test verwendeten Produkte wurden in Mengen von 20 und 200 mg pro 10 ml Mikrobensuspension den Mikrobensuspensionen zugesetzt (Staphylococcus enterotoxic, Staphylococcus Aureus, E. Coli, Shigella flexneri). Nach einer Kontaktzeit von 30 Minuten unter Rühren wurden die Suspensionen absitzen gelassen.

Dann wurde der überstand entfernt, auf eine Verdünnung von 1 X 10-3 und auf 1 X 10-4 verdünnt und damit wurden Petrischalen besät, die ein nährstoffhaltiges flüssiges Agarpräparat enthielten. Die Ergebnisse wurden im Vergleich zu Kohle trollen untersucht, die mit der Mikrobensuspension allein hergestellt wurden.

Aluminiumpamoat scheint für alle vier getesteten Stämme ein starker Asorbens zu sein, insbesondere bei den höchsten Konzentrationen. Seine Aktivität ist grösser als die von Kaolin und von 8-Hydroxychinolinpamoat und beträchtlich grösser als die von Kohle. Die Ver r;ingerung des Mikrobengehaits in den Suspensionen ist wahrscheinlich eine Folge der absorbierenden Wirkung der Pamoate und weniger ihrer bakteriziden Wirkung, wobei festgehalten werden muss, dass die Verbindung mit der stärkeren antimikrobielien Wirkung, nämlich 8-Hydroxychinolinpamoat, die geringere Wirkung zeigt.

Die Ergebnisse werden in Tabelle I gezeigt.

Die Wirkung des erfindungsgemäss hergestellten Pamoats auf die Peristaltik und die Darzumotilität wurde auch in vitro an isolierten Kaninchendärmen nach der Technik von R. Magnus (Pflügers Arch., 102, 123, 1904) untersucht. Auch bei einer Konzentration von 10 - 4 g/ml verursacht es eine Verminderung der Amplitude der spontanen Kontraktionen bis herab zum völligen Verschwinden.

Der Jansen-Test (J. Pharm. Pharmacol., 9, 381, 1957) wurde ebenfalls in vivo an der Ratte angewendet.

Eine orale Dosis von 200 mg/kg Aluminiumpamoat und eine Standardsuspension von Kohle, die mittels einer Sonde eine Stunde später gegeben wurde, wurden an 50 Tieren mit einem mittleren Gewicht von 20 bis 22 g, die in 5 Gruppen zu je 10 Tieren aufgeteilt waren, und die 18 Stunden gefastet hatten, verabreicht.

In den Kontrollen wurde ein gleiches Volumen der als Suspensionsmedium verwendeten Flüssigkeit (2 % ige Gummi-Arabicum-Lösung) anstelle der Behandlung mit dem Pamoat verwendet. Aus den gesammelten Daten ergibt sich, dass Aluminiumpamoat in den verwendeten Dosen die Darmmotilität beträchtlich ändert (58 % weisse Appendices in den behandelten Tieren, verglichen mit 5 S bei den Kontrolitieren; die Motili tsänderung wird als signifikant angesehen, wenn in den Appendices der zwei Stunden nach der Kohlefütterung getöteten Tieren keine Kohle enthalten ist). Die Ergebnisse dieser Versuche werden in Tabelle II gezeigt.

Diese pharmakologischen Ergebnisse wurden durch klinische Untersuchungen betätigt, die an Kindern (18 Fälle) und Erwachsenen (10 Fälle) ausgeführt wurden, die an durch pathogene Colibakterien verursachter Diarrhöe, akuter, wahrscheinlich enteraler Diarrhöe, oder akuter enteraler Diarrhöe mit Anzeichen von Dehydratation litten. Das erfindungsgemäss hergestellte Produkt wurde in Dosen von 0,5 bis 20 mg/kg Körpergewicht, entsprechend einer täglichen Gesamtdosierung von 5 bis 200 mg/kg angewendet.

Das erfindungsgemäss erhältliche Salz kann zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, und als aktiven Bestandteil die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten enthalten, verwendet werden. Die Zusammensetzungen können in fester oder flüssiger Form vorliegen und enthalten vorzugsweise zwischen 0,25 und 50 Ges. %, vorteilhaft zwischen 5 und 25 Ges. % des aktiven Bestandteils. Zu den geeigneten Formen für feste Zusammensetzungen gehören z. B. Pulver und Granulate. Vorzugsweise werden die festen Zusammensetzungen jedoch in Form von Dosierungseinheiten vorliegen, wobei jede e Dosierungseinheit vorzugsweise
10 bis 500 mg, vorteilhaft 50 bis 200 mg an aktivem Bestandteil enthält.

Zu den besonders brauchbaren Formen für Dosierungseinheiten gehören Tabletten, mit einem Überzug versehene Tabletten, Pillen, Kapseln oder; siegelförmige Pulverkapseln (cachets). Zu den geeigneten Trägern oder Exeipienten für feste Zusammen. setzungen gehören z. B. Lactose, Stärke (insbesondere Korn-, Mais- und lösliche Stärkesorten), Kieselsäure und Magnesiumstearat.

Zu den flüssigen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören Sirups und Suspensionen und zu den geeigneten flüssigen Trägern gehören Wasser zu sammeln mit süssenden, dickenden, dispergierenden Geschmack und/oder anderen Mitteln.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zur erfindungsgemäss hergestellten Verbindung auch Substanzen enthalten, die ebenfalls wertvoll für die Behandlung von Darminfektion sind, z. B. Antibiotika (z. B. Neomycin, Bacitracin, und Streptomycin), Sulfonamide (z. B. Succinylsulfathiazol, Phthalylsulfathiazol und Formosulfamide), Vitamine der B-Gruppe, andere antibakterielle Verbindungen (z. B. Nitrofurane) und absorbierende Substanzen (z. B. Kaolin). In manchen Fällen, z. B. bei Verwendung von Kaolin, kann diese zusätzliche Substanz selbst als Träger oder Exzipient diene.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Aluminiumpamoat besteht in der Umsetzung von Pamoasäure oder einem ihrer Salze mit der äquimolekularen Menge eines Aluminiumsalzes in Gegenwart von Wasser.

Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen durchgeführt.

Die erfindungsgemässe Herstellung des Aluminiumsalzes geschieht vorzugsweise durch Umsetzung eines Salzes der Pamoasäure mit einem Aluminiumsalz, z. B.

Aluminiumchlorid. Zu den zur Verwendung in diesem Verfahren geeigneten Pamoasäuresalzen gehören die Alkalisalze, z. B. das Natriumsalz.

Beispiel
500 ml einer siedenden wässrigen Lösung von 164 g (0,68 Mol) Aluminiumchloridhexahydrat werden langsam unter Rühren zu einer siedenden Lösung von 295 g (0,68 Mol) Natriumpamoat in 4 1 Wasser gegeben. Diese Mischung wird 60 Minuten gekocht. Zuerst bildet sich ein gelber Niederschlag, der bald eine intensive grüne Färbung annimmt. Die Mischung wird dann abgekühlt, fütriert, sorgfältig mit kaltem Wasser gewaschen und das Produkt wird anschliessend in Wasser suspendiert und die Suspension längere Zeit gerührt. Dann wird die Mischung wieder filtriert und bis zur Chioridionen freiheit mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man das Aluminiumpamoat in Form eines grünen Pulvers. Die Ausbeute beträgt 220 g.

Das Produkt besitzt einen süsslichen Geschmack und ist in den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich.

Analyse:
Berechnet: C 61,62 H 3,82 Al 6,02% Gefunden: : C 59,55 H 3,77 Al 5,81 %
Tabelle I mg in % Verminderung des Mikrobengehaltes
10 ml Staphylococcus Escherichia Coli Shigella flexneri Aluminiumpamoat 20 51,2 98,8 14 87,4
200 93,9 98,8 95,5 99,7 8-Hydroxychinolinpamoat 20 37,8 98,2 11,6 67,9
200 32,7 99 10 79 Kaolin 20 83,4 81,9 55 52,6
200 99,8 99 98,5 70,7 Aktivierte Holzkohle 20 42,9 23,7 10 74
200 44,6 94,2 31 99 Kontrolle - 0 0 0
Tabelle II
Gruppe Anzahl der Tiere % weisse
Nr. Tiere Behandlung mit weissen Appendices Appendices
I 10 Gummiarabicum 0/10 0
II 10 1/10 10
III 10 1/10 10
IV 10 0/10 0
Summe
I-IV 40 2/40 5
V 10 Aluminiumpamoat 6/10 60
VI 10 5/10 50
VII 10 6/10 60
VIII 10 6/10 60
IX 10 6/10 60
Summe
V-IX 50 29/50 58

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von mit einem Aluminiumkation versalzter Pamoasäure, dadurch gekenn zeichnet, dass Pamoasäure oder eines ihrer Salze in Gegenwart von Wasser mit der äquimolekularen Menge eines Aluminiumsalzes umgesetzt wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn, zeichnet, dass die Umsetzung bei erhöhter Temperatur ausgeführt wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass ein Alkalipamoat mit dem Aluminiumsalz umgesetzt wird.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkalip amoat Natriumpamoat verwendet wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass als Aluminiumsalz Aluminiumchlorid verwendet wird.