Verfahren zur Herstellung von Estern von aαAlkylthyroninderivaten Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver fahren zur Herstellung von Estern von a-Alkyl-thyronin- derivaten der allgemeinen Formel: für den Morpholin-, Piperidin-, Pyrrolidin- oder den 4-Alkylpiperazinrest.
Es ist eine klinische und pathologisch-anatomische
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worin R1 für einen geradkettigen oder verzweigten AI- kylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R2 eine Aminogruppe oder eine Acylaminogruppe bedeutet, R3 bis R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff- oder Jodatome stehen und R6 einen gegebenenfalls sub stituierten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl- oder einen Aralkylrest bedeutet, sowie gegebenenfalls Salzen dieser Verbindung mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Als Substituent des Restes RE kommt insbe sondere eine Gruppe
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in der R; und Rs gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatome, niedere Alkylreste oder zusammenge nommen mit dem Stickstoffatom für ein gegebenenfalls durch weitere Heteroatome unterbrochenes heterocycli- sches Ringsystem stehen, in Betracht. Vorzugsweise steht die Gruppe
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Erfahrung, dass Sklerosen der Blutgefässe bei einer Überfunktion der Schilddrüse selten zu beobachten sind. Es sind daher auch schon lange Versuche bekannt, die Arteriosklerose und vor allem die Coronarsklerose durch Verwendung von Schilddrüsenhormonen günstig zu be einflussen.
Experimentell ist eine solch günstige Beein flussung durch eine Senkung des Lipid- und insbesondere des Cholesterinspiegels im Serum nachweisbar.
Als unerwünschte Nebenwirkung tritt jedoch bei der Verabreichung von Schilddrüsenwirkstoffen eine Erhö hung des Grundumsatzes auf, die eine Anwendung zu mindest bei Coronarsklerosen erschwert oder verhindert. Es wird z. B. der Grundumsatz bei männlichen Ratten, gemessen an der Zunahme des Sauerstoffverbrauches, durch subkutane Applikation von 0,01 mg L-Thyroxin pro kg Ratte signifikant erhöht.
Aus dem irischen Patent Nr. 362/65 ist ersichtlich, dass man durch Einfügung einer aαAlkylverzweigung in das Molekül bestimmter Thyroninderivate zu Verbin dungen gelangt, die den Vorzug haben, den Serumchole sterinspiegel wesentlich zu senken, ohne den Grundum satz zu erhöhen. Gibt man z. B. Ratten, die mit einer cholesterinreichen Diät ernährt wurden, über 14 Tage täglich 1000 g dl-aαMethylthyroxin-Natrium pro kg Ratte subkutan, so sinkt der Serumcholesterinspiegel der be handelten Tiere von 380 mg % auf 265 mg %. Be stimmt man den Grundumsatz bei Ratten, so ergibt die subkutane Applikation von 4 mg dl-aαMethyl-thyroxin/ kg Ratte keine Erhöhung des Sauerstoffverbrauches.
Im Vergleich zu L-Thyroxin ergibt dl-aαMethyl-thy- roxin erst bei der 2000-fachen Dosis eine schwache Er höhung des Sauerstoffverbrauches. Die antigoitrogene Wirkung, das ist die Aufhebung der durch Thiouracil hervorgerufenen Vergrösserung der Schilddrüse bei der Ratte, kann als weiteres Mass für die unerwünschte thy- reomimetische Wirkung einer Verbindung herangezogen werden. Dabei entsprechen 20 mg dl-aαMethyl-thyroxin in ihrer Wirkung 0,020 mg L-Thyroxin.
Eine Verminde rung der Gewichtszunahme, wie sie bei der Verabrei chung von Schilddrüsenhormonen als Ausdruck der thy- reotoxischen Wirkung dieser Verbindungen auftritt, ist bei dl-aαMethyl-thyroxin nicht beobachtet worden. So entspricht z. B. das Endgewicht der mit 4,0 mg/kg Ratte aαMethyl-thyroxin über einen Zeitraum von 14 Tagen behandelten Ratten den der Diätkontrollen.
Das aus dem genannten irischen Patent bekanntge wordene dl-aαMethyl-thyroxin, bzw. dessen Salze haben den Nachteil, dass sie bei oraler Applikation unwirksam sind. Demgegenüber sind die Verbindungen der allge meinen Formel I in der Lage, und zwar bei parenteraler als auch bei oraler Applikation, den Serumcholesterin spiegel wesentlich zu senken, ohne den Grundumsatz zu erhöhen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthal ten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher in zwei optisch aktiven Formen auftreten. Die Auf trennung in die d- und -Form kann nach bekannten Methoden erfolgen.
Ausserdem kann man bei der nach stehend beschriebenen erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I von optisch aktiven Ausgangsprodukten ausgehen und dadurch zu optisch aktiven Estern von aαAlkylthyroninderivaten ge langen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbin dung der allgemeinen Formel
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in der R1 bis R5 die vorgenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R6-OH III HI ,. in der R" die vorgenannte Bedeutung hat, unter Ein wirkung von sauren Katalysatoren einer veresternden Verseifung der Nitrilgruppe unterwirft. Dabei kann die Verbindung der allgemeinen Formel III im Überschuss verwendet werden, man kann jedoch auch stöchiometri- sche Mengen der Verbindung der allgemeinen Formel II und III einsetzen.
Die dabei als Zwischenprodukte an fallenden Imino-äther-Salze können auch isoliert und in einer gesonderten Verfahrensstufe in Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt werden. Sofern Verbindungen der allgemeinen Formel I er halten werden sollen, in denen R2 für eine Acylamino- gruppe steht, können die nach dem vorstehenden Ver fahren erhaltenen Verbindungen mit freier Aminogruppe durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure, wie z. B. einem Carbonsäureanhydrid, -halogenid oder -ester, in an sich bekannter Weise acy- liert werden.
Gewünschtenfalls kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Versetzen mit einer Base oder einer Säure in das betreffende Salz überführen, wodurch bei Verwendung optisch aktiver Verbindungen zur Salzbildung die entsprechenden Salze der isomeren Formen erhalten werden, die nach an sich bekannten Methoden in die optisch aktiven Komponenten aufge spalten werden können.
Das folgende Beispiel dient zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Schmelz- und Siedepunktangaben sind durchweg unkorrigiert. Bei der Durchführung des Bei spieles wurde nicht auf maximale Ausbeuten hingear beitet.
30m1 <B>150</B> <I>Beispiel</I> 4,6 g aαMethyl-aαamino-ss-[4-(3',5'-dijod-4'-hydroxy- -phenoxy)-3,5-dijodphenyl]-propionitril werden in Äthanol suspendiert und bei Raumtemperatur mit Chlor wasserstoff gesättigt. Danach wird unter weiterem Ein leiten von Chlorwasserstoff mehrere Stunden auf Rück- flusstemperatur erwärmt. Man entfernt das ausgeschie dene Ammoniumchlorid durch Filtration und engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein.
Nach Lösen des Rückstandes in absolutem Äthanol wird das Lösungs mittel im Vakuum entfernt, der Rückstand über Kalium- hydroxid getrocknet, in 50%igem Äthanol aufgenommen und mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Durch Extraktion mit Methylenchlorid erhält man den Äthylester des aαMethylthyroxins in einer Ausbeute von 61% der Theorie. Der Schmelzpunkt beträgt l56-157 C nach Umkristallisation aus Äthanol.
Das vorstehend als Ausgangsprodukt verwendete aαMethyl-aαamino-ss-[4-(3',5'-dijod-4'- hydroxy-phenoxy)- -3,5-dijodphenyl]-propionitril erhält man auf folgende Weise: 5 g aαMethyl-aαamino-ss-[4-(4'-hydroxyphenoxy)-3,5- dijodphenyl]-propionitril werden unter Eiskühlung in einer Mischung von 100 ml abs. Methanol und 25 ml n-Butylamin gelöst. Unter Rühren lässt man eine Lösung von 5,85 g Jod in 60 ml abs. Methanol zutropfen. Man lässt eine Stunde nachreagieren, neutralisiert mit Essig säure und erhält beim Abkühlen das aαMethyl-aαamino -ss-[4-(3',5'-dijod-4'-hydroxy-phenoxy)-3,5-dijodphenyl]- -propionitril.
Das aαMethyl-aαamino-ss-[4-(4'-hydroxyphenoxy-3,5 -dijodphenyl]-propionitril erhält man über folgende Zwi schenstufen: g 4-Hydroxybenzylmethylketon, 68 g Äthylen- glycol und 1 g p-Toluolsulfonsäure werden mit 400 ml Benzol bis zur quantitativen Wasserabspaltung auf Rück- flusstemperatur erhitzt. Danach wird die Benzolphase mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit Wasser ausgeschüttelt.
Nach Abdestillation des Lö sungsmittels im Vakuum erhält man das 2-Methyl-2-(4'- -hydroxybenzyl)-1,3-dioxolan vom Schmelzpunkt 68-70 nach Umkristallisation aus Petroläther.
155 g der vorstehenden Verbindung werden in 1550 ml 33%iger wässriger Äthylaminlösung gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 1900 ml einer wässrigen Lösung von 446 g Jod und 585 g Kaliumjodid versetzt. Durch Filtration erhält man das 2-Methyl-2- -(3,5-dijod-4-hydroxybenzyl)-1,3-dioxolan vom Schmelz punkt 127-128 C in einer Ausbeute von 85% der Theo rie. 267 g der vorstehenden Verbindung werden mit 24 g Natriumhydroxid und 280 g Bis-(4-methoxyphenyl)-jod- oniumbromid in 5800 ml Wasser 24 Stunden auf Rück- flusstemperatur erhitzt.
Nach Wasserdampfdestillation wird der Destillationsrückstand mit Äther extrahiert. Durch Entfernung des Äthers erhält man das 2-Methyl- -2-[4-(4'-methoxyphenoxy)-3,5-dijod-benzyl]-1,3-dioxolan vom Schmelzpunkt 126-128 C in einer Ausbeute von 88% der Theorie.
110 g der vorstehenden Verbindung werden mit einer Mischung von 200 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure und 440 ml Eisessig eine Stunde unter Stickstoffatmo sphäre auf Rückflusstemperatur erhitzt. Beim Abkühlen erhält man das 3,5-Dijod-4-(4'-hydroxy-phenoxy)-benzyl- methyl-keton vom Schmelzpunkt 199-2010 C in einer Ausbeute von 710/o der Theorie.
Zu einer Mischung von 50 ml Dimethylsulfoxid, 12 ml konz. Ammoniak, 3,53 g Ammonchlorid, gelöst in 6 ml Wasser, und 3,24 g Natriumcyanid, gelöst in 6 ml Wasser, tropft man unter Kühlung 29,6 g 3,5-Dijod-4-(4'- -hydroxyphenoxy)-benzyl-methylketon, gelöst in 100 ml Dimethylsulfat. Die Mischung wird zweckmässig in einem Autoklaven 50 Stunden auf 50 C erwärmt. Anschlies- send wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Der entstehende Niederschlag wird in Essigester gelöst.
Durch Zugabe von Petroläther erhält man das aαMethyl-aα -amino-ss-[4-(4'-hydroxy-phenoxy)-3,5-dijod-phenyl]-pro- pionitril vom Schmelzpunkt 183-185 C in einer Aus beute von 81 % der Theorie.