DE1470221A1 - Piperidinomethylverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Piperidinomethylverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1470221A1
DE1470221A1 DE19621470221 DE1470221A DE1470221A1 DE 1470221 A1 DE1470221 A1 DE 1470221A1 DE 19621470221 DE19621470221 DE 19621470221 DE 1470221 A DE1470221 A DE 1470221A DE 1470221 A1 DE1470221 A1 DE 1470221A1
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DE
Germany
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ethyl
piperidinomethyl
radical
cor
acid
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DE19621470221
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Annibale Buttini
Paolo Galimberti
Vittorina Gerosa
Martin Kramer
Melandri Max M
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IT PRODOTTI SCHERING SOC
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IT PRODOTTI SCHERING SOC
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

AIAIH-HOCHSr
Unsere Nr. 9257
Societa Italiana Prodotti Schering, Mailand/Italien
Piperidinomethy!verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Piperidinomethylverbindungen der Formel
O-
COR"
in welcher R einen Äthyl- oder Phenyl-, H1 einen Äthoxy-, Amino-, Diäthylamino-äthylamino, Piperidinomethylamino- oder Piperidinoacetamidrest, R" einen Äthoxyreat oder R1 und R" zusammen einen zweiwertigen Carbamidorest -NHCONH- bedeuten.und ein Verfahren zur Herstellung von Piperidinomethylverbindungen der Formel
O-
R .CORf
CH2 COR"
909823/1133
a Nr. ι 8at7cädes
H70221
in welcher R einen Äthyl- oder Phenyl-, H1 einen Äthoxy-, Arain, Diäthylamino-äthylarain- oder Piperidinoacetamidreat, R" einen Äthoxyres't oder Rf tutid R" zusammen einen zweiwertigen Carbaraidoreet -»HOONH-bedeuten, das daduroh gekennzeichnet ist, daß man ein Malonsäurederivat der ?©rmel
GOR1
'COR"
ι in welcher R, R· und R1* dl· QbigO* Bedeutungen haben, ' mit einer äquivalenten Meng» Piperidin und einem ί Überschuß über einer äquivalenten Menge Jaraformal-
dehyd in einem niederen aliphatischen Alkohol am Rückfluß erhitzt.
.
Ί1·
Die.erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine bedeutende krampfstillende, entzündungshemmende und sedative Wirkung. DarÜberhinaüs wirken sie zusammen mit Barbitura'ten synergistisöti.* Z.B. veranlaßt Phenyl-piperidinomethyl-malonsäure-diäthyleBter bei intraperitonealer Verabreichung an Ratten in Dosen von 300 rag/kg eine Hemmung des von Pentamethylentetrazol (80 mg/kg subkutan) verursachten Krampfes. Dieselbe Verbindung zeigt bei intravenösen Dosen von 5 mg/kg in anaestesierten Katzen eine hustenstillende .Wirkung. Die Verbindungen Phenyl-piperidinomethylmalonsäure-diäthylester, Ä'thyl-pip'eridinomethyl-malonsäure-äthylester, Äthyl-piperidinomethyl-N-piperidinoacetyl-malonsäure-äthylester veranlassen hei Dosen von 50 mg/kg an Ratten eine zwei4* bis dreifache Br-
9098^3/1133
BAD
höhung der von Hexobarbital verursachten Schlafzeit. Die Verbindungen 5-Phenyl~5-piperidinomethyl-barbitursäure und Xthyl-piperidinomethyl-N-piperidinoacetyl-malonsäure-äthyleeter wirken bei Dosen von 50 mg/kg als Sedativa in Mäusen.
Die erflndungsgemäöen Verbindungin werden durch Reaktion eines Malonsäurederivate der angegebenen Formel mit einer äquivalenten Menge Piperidin und einem Überschuß Über einer äquivalenten Menge Paraformaldehyd in einem niederen aliphatischen Alkohol, bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels erhalten. Die gewünschte Verbindung wird dann nach bekannten Methoden aus der Reaktioneraischung isoliert. Z.B. wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der RUeketand1destilliertf oder der RUOkstand wird in. einem wasserfreien organischen Lösungsmittel gelöst und duroh Zusatss von Chlorwasserstoff oder seiner Lösung in demselben Lösungsmittel als Hydrochlorid ausgefällt.
Beispiel 1
Athyl-piperidinomethylmalonsaure-diathyleBter
CO2C2H5
Eine Mieciuipg von Df 1 Mol Äthylraaloneiiure-di&thylester, 0#11 Mol iamformaldehyd, 0,1. Mol Piperidin und 500 com XthaÄol wird 6 Stunden am Rückfluß er-/ hitzt. Das |iö»ung«mlttel wtf4 4|ηή durch Destillation entfernt, der Rückstand im Vftfcfuift «bdestilliert lint
•09823/1133
ο 25
die bei.138-42 C/ 0,5 mm, nD 1,45951 übergehende; Fraktion gesammelt.
Beispiel 2
Phenyl-piporidinometh.ylmaloneäure-diäthylester
C5H10NCH2
CO0C0H,
CO2C2H5
Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel'1 beschriebenen Verfahren aus Phenyl-malonsäurediäthylester erhalten. Der Rückstand wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in verdünnter Salzsäure gelöst, die Lösung wird mit Petroläther gewaschen, Natriumcarbonat wird bis zu alkalischer Reaktion zugesetzt und die Lösung mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand destilliert. Ein dickes gelbliches OeI wird erhalten. Sdp. 163-67°C /0,5 mm, n^5 1,5020.
Beispiel 3
Äthyl-piperidinomethylmalonamid-äthylester
CONH,
C5II10NCH
CO2C2H5
Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus Äthylmalonamid-äthylester erhaD ten.
909823/1133
BAD ORIGINAL
U70221
Der Rückstand wird nach Verdampfen des Lösungsmittels mit 50 ecm Wasser und 200 ecm Diäthyläther aufgenommen. Die ätherische Schicht wird getrennt, über Na9SO,, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die "bei 136-41 C/ 1mm übergehende Fraktion wird gesammelt. Das Hydro-Chlorid schmilzt bei 112-150C
Beispiel 4
Ä'thyl-piperidinomethyl-diäthylaminoäthylmalonamid äthylester
C5H10NCH2
Eine Lösung von 0,1 Mol Äthylmalonsäure-diäthylaminoäthylamidäthylester, 0,11 Mol Paraformaldehyd, 0,1 Mol Piperidin und 500 ecm. Äthanol wird 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand im Vakuum abdestilliert und die bei 157 1610C/ 0,5 mm übergehende Fraktion, ein gelbliches Öl,
n^ 1,4710, gesammelt.
Die Ausgangsverbindung wurde wie fiSLgt hergestellt: Eine Lösung von 0,1 Wiöl Athylmalonsäure-äthylesterchlorid in 70 ecm Benzol wurde bei Zimmertemperatur mit 0,12 Mol Diäthylaminoäthylamin versetzt und die ·. isciiung 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Benzol-GChicht wurde abgetrennt, mit verdünntem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Tuckatam] wurde destilliert und die bei r:'J-42°;J / 0,7 /mn übergehende i''rakbion gesammelt. Der
909823/TI 33 bad
U70221
erhaltene ÄthylmaTDnsäure-diäthylaminoäthylaraidäthylester hatte njp 1,4591.
Beispiel 5 C2H5 ^ CONHCOCh2NC5H10
C .
Äthyl-piperidinomethyl-N-piperidinoacetyl-raalonamid- NT1M ΠΠ P VJ
0Wbil2 υυ2°2Η5
äthylester
C5H1,
Diese Verbindung wird aus 0,1 Mol Äthyl-N-piperidinoacetylmalonaniid-äthylester, 0,11 Mol Paraformal dehyd, 0,1 Mol Piperidin und 500 ecm Methanol nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 hergestellt. Man erh/iält ein helles gelbliches Öl, Sdp. 145-148°C / 0,5 ram ηψ 1,4820,
Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt: Eine Mischung von 0,1 Mol Ä'thylmalonsäure-äthylesterchloracetamid und 0,25 Mol Piperidin wird 20 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in Diäthyläther gelöst, mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und die bei 138-420C / 1 mm übergehende Fraktion gesammelt.
Beispiel 6
5-Äthyl-5-pip e ri dinome thylbarbi türsäure
CO -
:c
CO- NH
909823/1 133
:«ovm H70221
Eine Mischung von 0,1 I.Sol 5~Äthylbarbitursäure,
0,11 Mol Paraformaldehyd, 0,1 Mol Piperidin und
400 ecm Äthanol wird 6 Stunden am Rückfluß erhitzt» Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand in abs. Alkohol gelöst, durch Zusatz von
Chlorwasserstoff angesäuert und durch Züeata von
Mäthyläther ausgefällt. F. 213-150C,
Beispiel 7
Äthyl-piperidinomethyl-M-piperidinomethylmalonamidäthylester
CONHCiI2NC5H10 COOC2H5
Diese Verbindung wird aus Xthylmalonamid-äthylester (0,1 Mol), Paraformaldehyd (0,22 Mol) und Piperidin (0,2 Mol) nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Ver^ fahren dargestellt. Der Rückstand wird nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum destilliert. Ein helles Öl wird erhalten; Sdp. 153-63°C / 1 mm n^5 1,4696.
9 0 9 8 2 3 / U 3 3

Claims (1)

  1. H70221
    - 8 Patentansprüche :
    1. Piperidinomethy!verbindungen der Formel
    N-CH2 COR"
    in welcher R einen Äthyl- oder Phenyl-, R' einen Äthoxy-, Amino-, Diäthylamino-äthylämlnov, Piperidinomethylamino- oder Piperidinoacetamidrest, R" einen ÄthoXyrest oder R1 und R" zusammen einen zweiwertigen Carbamidorest -NHCONH- bedeuten.·
    2. Xthyl-piperidinomethylmalonsäure-diäthylester.
    3. Phenyl-piperidinomethylmalonsäure-diäthylester. 4· Äthy'l-piperidinomethylmalonsäureamid-äthylester.
    5. Äthyl-piperidinomethyl-N-piperidinomethylmalon-Bäureamid-äthylester.
    6. Äthyl-piperidinomethyl-diäthylaminoäthylmalonsäureamid-äthylester.
    7· Äthyl-piperidinomethyl-N-piperidinoacetylmalonsäureamid-äthylester
    8. Äthyl-5-piperidinomethylbarbitursäure.
    9. Verfahren zur Herstellung von Piperidinomethy!verbindungen der Formel
    909823/1133
    JIT (Art.Z4lAJi8.i2 Nr. 1 S_L: J.J.c
    COR1 C
    N-CHn "COR"
    \J
    in welcher R einen Äthyl- oder Phenyl-, R1 einen Xthoxy-, Amino-, Diäthylamino-äthylamino- oder Piperidinoacetamidrest, R" einen Athoxyrest oder R' und Rw zusammen einen zweiwertigen Carbamidorest -NHCONH- bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Malonsäurederivat der Formel
    R . .COR1
    ;c
    H COR"
    in welcher R, R' und R" die obigen Bedeutungen haben, mit einer äquivalenten Menge Piperidin und einem Überschuß über einer äquivalenten Menge Paraformaldehyd in einem niederen aliphatischen Alkohol am Rückfluß erhitzt.
    . Pur: Societa Ttaliana Prodotti
    Schering, Mailand/Italien
    :?eeM.sn:nwn.l L
    90.982.3,/ 1 133
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EP0170901A1 (de) * 1984-07-09 1986-02-12 G.D. Searle & Co. Monobasische Disobutamidderivate

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EP0170901A1 (de) * 1984-07-09 1986-02-12 G.D. Searle & Co. Monobasische Disobutamidderivate

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