Verfahren zur Herstellung von in Benzolkernen und in der Propylenkette gegebenenfalls substituiertem 5-(3-Methyl-aminopropyl)-5H-dibenzo-(a,d)-cyclohepten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur propyl)-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten unter Verwendung Herstellung von in Benzolkernen und in der Propylen- von neuen Zwischenprodukten. kette gegebenenfalls substituiertem 5-(3-Methyl-amino- Die genannte Erfindung kann durch das folgende
Reaktionsschema veranschaulicht werden:
EMI1.1
In sämtlichen oben angeführten Formeln bedeutet X ein Halogen oder -O-SOR', R' eine Alkyl-, Cyclo- alkyl-, Aralkyl- oder eine Arylgruppe, Y steht für C=O oder -SO, R ist eine Alkyl-, Arayl-, Cyeloaikyl- oder eine Aralkylgruppe und kann auch Wasserstoff oder eine Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy- oder Cycloalkoxygruppe, falls Y für C=O steht, sein, und M ist Natrium,
Kalium oder Lithium. Die oben angeführten Verbindungen können auch an einem oder beiden der Benzolringe und/oder Propylkette Substituenten haben.
Ein Typus der Verbindungen II besteht aus einem N-(Halogen-ropyl)-N-methyl-carbaminsäure-ester. Gemäss dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird der N-(Halogen-propyl)-N-methyl-carbaminsäureester (II) mit einem Alkalimetall-Derivat des 5H Dibenzo(a,d)cycloheptens (I) umgesetzt, und das eFhal- tene Urethan-Derivat (III) wird in die Verbindung IV hydrolysiert.
Dieses Verfahren kann wie folgt veranschaulicht werden:
EMI1.2
worin M dasselbe bedeutet wie oben angeführt und R1 für eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe steht.
Da die Gruppe R1 während des Verfahrens entfernt wird, ist es nicht entscheidend, welche besondere Gruppe zur Bildung der Verbindung II verwendet wird. Die Wahl der Gruppe R1 ist nur irn Hinblick auf die Hydro- lyse und andern praktischen und ökonomischen Gesichtspunkten einer Begrenzung unterworfen. Die bevorzugte Gruppe R1 ist eine Alkyl- oder eine Arylgruppe.
Die N-(Halogenpropyl)-N-methyl-carbaminsäureester können durch Reaktion des Dimethylaminpropyl- halogenidls mit einem Halogenformiat gemäss Reaktionsgleichung:
EMI2.1
erzeugt werden, in welcher Gleichung R1 dasselbe bedeutet wie oben angeführt. Obschon R1 vorteilhafterweise ein Alkyl- oder ein Arylradikal ist, wie schon oben bemerkt, ist es nicht entscheidend, weiche besondere Gruppe zur Bildung des Halogenformiats benützt wird, da die Gruppe nachher während des Verfahrens entfernt wird. Die Halogen-Substituenten der oben genannten Reaktionsteilnehmer können dieselben oder verschieden sein. Vorteilhafterweise sind sie dieselben und entweder Chlor oder Brom.
Die Reaktion wird passenderweise in Gegenwart eines inerten, im wesentlichen wasserfreien organischen Lösungunitteis durchgeführt, obschon die Reaktion auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen kann, da die Reaktionsmittel a9s solche auch als Lösungsmittel benützt werden können. Die Wahl eines Lösungsmittels, falls ein solches verwendet wird, ist nicht entscheidend, und es kann eine breite Vielfalt benützt werden. Als solche kommen in Frage aromatische Kohlenwasser- stoffe, wie Benzol, Toluol und ähnliche; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Heptan, Hexan und ähnliche; Äther, wie Diäthyläther, Diamyläther und ähnliche. Die Temperatur, bei welcher die Reaktion durchgeführt wird, ist nicht entscheidend.
Die Reaktion kann nämlich bei Zimmertemperatur oder erhöhten Temperaturen, bis zur Rückflusstemperatur des Systems, durchgeführt werden. Gleichfalls ist das Verhältnis der Reaktionsmittel nicht entscheidend, und es können gleichwertige Mengen verwendet werden, obschon die Verwendung eines Überschusses des Halogenformiats bevorzugt wird. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel entfernt und das gewünschte Produkt gewonnen. Eine weitere Reinigung des Produktes kann durch. fraktionierte Destillation unter Vakuum herbeigeführt werden.
Die Reaktion zwischen dem Alkalimetall-Derivat des 5H-Dibenzo(a,d)cycloheptens und dem Carbaminsäureester findet in einem inerten, im wesentlichen wasserfreien organischen Lösungsmittel statt. Die Wahl des Lösungsmitteis ist nicht entscheidend, und jedes, welches bei der Herstellung des oben beschriebenen Carbaminsäureesters verwendet wurde, kann auch hier benützt werden. Da somit dasselbe Lösungsmittel bei der Durchführung der Reaktion wie bei der Herstellung der Carbaminsäureester verwendet werden kann, ist die Tatsache von Vorteil, dass der Carbaminsäureester vor der Durchführung der Reaktion mit einem Alkalimetall-Derivat nicht isoliert zu werden braucht. Vorteilhafterweise werden äquimolekulare Mengen des Reaktionsmittels verwendet, und die Reaktion geht bei Zimmertemperatur vor sich.
Die verwendete Temperatur ist nicht entscheidend, und auch erhöhte Temperaturen, bis zur Rück ffuisstemperatur des Systems, können verwendet werden.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel entfernt und das Urethan-Derivat gewonnen. Eine weitere Reinigung kann durch fraktionierte Destillation unter Vakuum erfolgen.
Die Überführung in das 5-(3-Methylaminopropyl)5H-dibenzo(a,d)cyclohepten erfolgt durch Hydrolyse des Urethan-Derivats. Obschon diese Hydrolyse unter entweder sauren oder basischen Bedingungen, unter Verwendung alkoholischer Lösungen von Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Chlorwasserstoffsäure, essigsäure und ähnliche als Hydrolysierungsmedium, durchgeführt werden kann, wird die Hydrolyse vorzugsweise unter basischen Bedingungen geführt.
Ein anderer Typus der Verbindung II ist ein 3-(N Acyl-N-methyl)-aminopropyl-halogenid. Gemäss dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das 3-(N-Acyl-N-methyl)-aminopropylhalogenid mit einem Alkalimetall-Derivat von 5H-Dibenzo(a,d)cyclohepten (I) zur Reaktion gebracht und das entstandene
5-[3-(N-Acyl-N-methyl)-aminopropyl]
5H-dibenzo(a,d)cyclohepten (III), unter Bildung der Verbindung IV, hydrolysiert.
Dieses obengenannte Verfahren kann wie folgt veranschaulicht werden:
EMI2.2
worin M dasselbe bedeutet wie oben angeführt und R2 Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet.
Die 3-(N-cyl-N-methyl)-aminopropyl-halogenide können so hergestellt werden, dass man 3-Methylaminopropanol-1 mit einem Säureamid zur Reaktion bringt, wobei sich das entsprechende 3-(N-Acyl-N-methyl)- rungsmittel, welches die Oxygruppe durch ein Halogen aminopropanol-l bildet und dann diese Verbindung in ersetzt, überführt.
Diese Reaktionen können durch foldas Halogenid, durch Behandlung mit einem Halogenle- gende Gleichungen veranschaulicht werden:
EMI3.1
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> H <SEP> Ij
<tb> <SEP> Stufe <SEP> 1 <SEP> 7C-R2
<tb> HOCH2CH2CH2N <SEP> + <SEP> R2-C-NH2 <SEP> > <SEP> HOCH2CH2CH2N
<tb> <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> <SEP> Stufe <SEP> 2 <SEP> Halogenierung
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> il
<tb> <SEP> /CR2
<tb> <SEP> Hal <SEP> CH2CH2CH2N
<tb> <SEP> CH3
<tb> worin R2 dasselbe bedeutet wie oben angeführt. Obschon R2 vorteillhafterweise ein Alkyl-oder ein Arylradikal sein kann, ist es nicht entscheidend, welche besondere Gruppe als Hallogenierungsreaktionsmittel verwendet wird, da diese Gruppe hernach während des Verfahrens entfernt wird.
Die Reaktion der Stufe 1 wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten, im wesentlichen organischen Lösungsmittels durchgeführt. Im Falle aber Formamid verwendet wird, das heisst worin R9 = H, welches eine Flüssigkeit ist, oder ein anderes der Amide, weiche bei erhöhten Temperaturen schmelzen, ist ein Lösungsmit- tel nicht notwendig, da das Amid die Stelle eines Lösungsmittels ausfüllen kann. Die Wahl eines Lösungsmittels, falls ein solches verwendet wird, ist nicht ent scheiden, und eine breite Vielfalt kann benützt werden.
Als solche Lösungsmittel seien erwähnt Äthylenglykol- dimethyläther, Diäthylenglykoldimethyläther, Dioxan und Propylenglykoldiäthyläther. Die Temperatur, bei welcher die Reaktion durchgeführt wird, ist nicht ent scheiden. Die Reaktion kann bei erhöhten Temperaturen und vorteilhafterweise bei der Rückflusstemperatur des Systems bewerkstelligt werden. Gleichfalls das Verhältnis der Reaktionsteilnehmer zueinander ist nicht entscheidend, und gleichwertige Mengen können verwendet werden, obschon ein Überschuss des Säureamids bevorzugt wird. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lö sungsmittel entfernt und das gewünschte Produkt gewonnen.
Eine weitere Reinigung des Produktes kann durch fraktioniertes Destillieren unter Vakuum durchgeführt werden.
Die Halogenierung, das ist die Stufe 2, des 3-(N Acyl-N-methyl)-aminopropanol-1 erfolgt unter Verwendung eines geeigneten Halogenierungsmittels, wie Thio nylhalogenide, z. B. Thionylöhlorid und Thionylbromid; der Hydrohalogenide, wie Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff, Phosphortrichlorid und ähnliche. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten, im wesentlichen wasserfreien organischen Lösungsmittels durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht entscheidend, und geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion umfassen Pyridin, Benzol, Toluol, Heptan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid.
Die Temperatur, bei welcher die Reaktion erfolgt, ist gleichfalls nicht ent scheidend. Die Reaktion kann durchgeführt werden bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen. In gewissen Fällen aber kann die Reaktion sehr exother misdh sein, und es ist deshalb wünschenswert, die Temperatur unterhalb etwa 1000 C aufrechtzuerhalten.
Gleichfalls ist das Verhältnis der einzelnen Reaktionsteilnehmer nicht von Bedeutung, und es können gleic'h- wertige Mengen verwendet werden, obschon ein Über- schuss des Halogenierungsmittels bevorzugt wird. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel entfernt und das gewünschte Produkt gewonnen. Eine weitere Reinigung des Produktes kann durch fraktionierte Destillation unter Vakuum erfolgen.
Die Reaktion zwischen dem Alkalimetall-Derivat von 5H-Dibenzo(a,d)cyclohepten und dem 3-(N-Acyl N-methyl)-aminopropylhalogenid wird in einem inerten, im wesentlichen wasserfreien organischen Lösungsmittel bewerkstelligt. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht entscheidend. Geeignete Lösungsmittel umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und ähnliche; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hepten, Hexan und ähnliche; Äther, wie Diäthyläther, Diamyl äther und ähnliche. Gleichwertige Mengen der Reaktionsteilnehmer werden vorteilhafterweise verwendet, und die Reaktion geht bei Zimmertemperatur vor sich.
Die Temperatur ist nicht entscheidend, und erhöhte Temperaturen, bis zur Rückflusstemperatur des Systems, können benützt werden. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel entfernt und das Säureamid Derivat gewonnen. Eine weitere Reinigung kann durch fraktionierte Destillation unter Vakuum herbeigeführt werden.
Die Konversion in das 5 -(3 -Methylaminopropyl)-5H- dibenzo(a,d)cyolohepten wird durch Hydrolyse des Säureamid-Derivalts durchgefü'hrt. Obschon diese unter entweder sauren oder basischen Bedingungen und unter Verwendung alkoholischer Lösungen von Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure und ähnliche als Hydrolysierungsmittel erfolgen kann, wird die Hydrolyse vorteilhafterweise unter basischen Bedingungen geführt.
Ein anderer Typus der Verbindung II ist ein
3-(N-Acyl-N-methyl)-amino-1-hydrocarbon sulfonyloxy-propan.
Gemäss dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das 3-(N-Acyl-N-methyl)-amino-1-hydrocar- bonsulfonyloxypropan mit einem Alkalimetail-Derivat von 5H-be, nzo (a, d) cycloh, epten (I) zur Reaktion ge bracht und das erhaltene 5-[3-(N-Acyl-N-methyl)-aminopropyl]-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten (III) unter Bildung der Verbindung IV hydrolysiert.
Dieses oben genannte Verfahren kann durch das folgende Schema veranschaulicht werden:
EMI4.1
worin R, R' und M dasselbe bedeuten wie oben angeführt.
Die 3-(N-Acyl-N-methyl)-amino-1-hydrocarbonsulfonyloxypropane könne so erzeugt werden, dass man 3-Methylaminopropanol-1 mit einem Säureamid zur Re aktion bringt, wobei sich das entsprechende 3-(N-Acyl N-methyl)-aminopropanol-1 bildet und dann diese Verbindung in das Sulfonyloxy-Derivat, durch Behandlung mit einem Kohlenwasserstoff-sulfonylhalogenid, überführt.
Diese Reaktionen können wie folgt veranschaulicht werden:
EMI4.2
<SEP> 0
<tb> <SEP> /H <SEP> O <SEP> Stufe <SEP> 1/CR
<tb> <SEP> Stufe <SEP> 1 <SEP> 7C-R
<tb> HOCH2CH2CH2N <SEP> + <SEP> R-C-NH2 <SEP> HOCH2CH2CH2N
<tb> <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> <SEP> Stufe <SEP> 2 <SEP> l <SEP> R'SO2X
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> II
<tb> <SEP> 7C-R
<tb> <SEP> R'SO20CH2CH2CH2N
<tb> <SEP> \ACHS
<tb> worin X ein Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, ist, und R und R' sind dasselbe wie schon oben angeführt.
Obgleich R und R' vorzugsweise Alkyl- oder Arylradikale sind, ist es, wie schon oben bemerkt, von keiner entscheidender Bedeutung, welche besondern Gruppen und welche gleich oder ungleich sein können, benützt werden, um das Halogenidreagens zu bilden, da diese Gruppen hernach im Laufe des Verfahrens entfernt werden.
Die Reaktion der Stufe 1 wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten, im wesentlichen organischen Lösungsmittels bewerkstelligt. Im Falle der Verwendung von Formamid, das heisst wo R = H ist, weiches eme Flüssigkeit ist, oder bei Verwendung anderer Amide, welche bei erhöhten Temperaturen schmelzen, ist ein Lösungsmittel nicht notwendig, da das Amid als solches verwendet werden kann. Die Wahl des Lösungsmittels, falls ein solches verwendet wird, ist nicht von entschei- dender Bedeutung, und es kann eine breite Vielfalt benützt werden. Als solche Lösungsmittel können erwähnt werden Äthylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldimethyläther, Dioxan und Propylenglykoldiäthyläther.
Die Temperatur, bei welcher die Reaktion durchgeführt wird, ist gleichfalls nicht entscheidend. Die Reaktion kann bei erhöhten Temperaturen und vorteilhafterweise bei Rückflusstemperatur des Systems erfolgen. Gleichfalls ist das Verhältnis der Reaktionsteilnehmer nicht entscheidend, und es können gleichwertige Mengen anwesend sein, obschon die Verwendung eines Überschus- ses des Säureamid bevorzugt wird. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel entfernt und das gewünschte Produkt gewonnen. Eine weitere Reinigung des Produktes kann durch fraktionierte Destillation unter Vakuum erlangt werden.
Die Konversion, das ist die Stufe 2 des Verfahrens, des 3-(N-Acyl-N-methyl)-aminopropanol-1 in das Sulfonyloxypropan-Derivat wird unter Verwendung eines geeigneten Kohlenwasserstoffsulfonylhaiogenids, wie Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, Benzylsulfonylchlorid und ähnliche. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten, im wesentlichen wasserfreien organischen Lösungsmittels durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht entscheidend, und geeignete Lösungsmittel für die Reaktion umfassen die tertiären Amine, wie Pyridin, Dimethylanilin, Triäthylamin, Picolin, Chinolin und ähnliche. Die Temperatur, bei welcher die Reaktion bewerkstelligt wird, ist gleichfalls nicht entscheidend. Die Reaktion kann durchgeführt werden bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen.
In gewissen Fäl len kann die Reaktion sehr exothermisch sein, und dis- halb ist es wünschenswert, die Temperatur unterhalb etwa 100 C aufrechtzuerhalten. Gleichfalls ist das Verhältnis der Reaktionsteilnehmer nicht entscheidend, und es können gleichwertige Mengen benützt werden. Bevorzugt wird aber ein Überschuss des tertiären Amins. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel entfernt, und das gewünschte Produkt wird gewonnen. Eine weitere Reinigung des Produktes kann durch fraktionierte Destillation unter Vakuum bewerkstelligt werden.
Die Reaktion zwischen dem Alkalimetall-Derivat von 5H-Dibenzo(a,d) cyolohepten und dem 3-(N-Acyl N-methyl)-amino-1-hydrocarbonsulfonyloxypropan erfolgt in einem inerten, im wesentlichen wasserfreien organischen Lösungsmittel. Die Wahl des Lösungsmit teils ist nicht von entscheidender Bedeutung. Geeignete Lösungsmittel umfassen die aromatischen Kohlenwasser- stoffe, wie Benzol, Toluol und ähnliche; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Heptan, Hexan und ähnliche; Äther, wie Diäthyläther, Diamyläther und ähnliche. Es werden gleichwertige Mengen der Reaktionsteilnehmer bevorzugt, und die Reaktion geht bei Zimmertemperatur vor sich.
Die Temperatur ist aber nicht entscheidend, und erhöhte Temperaturen bis zur Rückflusstemperatur des Systems können verwendet werden. Nach Beendi gung g der Reaktion wird das Lösungsmittel entfernt und das Säureamid-Derivat gewonnen. Eine weitere Reinigung erfolgt durch fraktionierte Destillation unter Vakuum.
Die Konversion in das 5-(3 -Methylaminopropyl)- 5H-dibenzo(a,d)cyclohepten wird durch Hydrolyse des sauren Amid-Derivates durchgeführt. Indem diese Reaktion unter entweder sauren oder basischen Bedingungen, unter Verwendung alkoholischer Lösungen von Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure und ähnliche als Hydrolysierungsmedium, durchgeführt werden kann, wird eine Hydrolyse unter basischen Bedingungen bevorzugt.
Ein anderer Typus von Verbindungen II ist ein N-(3 -Halogenpropyl)-N-methyi-hydrocarbon- sulfonamid.
Gemäss dieser Ausführungsforus der vorliegenden Erfindung wird das N-(3-Halogenpropyl)-N-methyl-hydrocar- bonsulfonamid mit einem Alkalimetall-Derivat von 5H Dibenzo(a,d)cyclohepten (I) zur Reaktion gebracht, und das erhaltene 5-[3-(N-Hydrocarbonsulfonyl-N-methyl)ainopropyl]-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten (III) wird in die Verb in dung IV, durch reduktive oder hydrolytische Spaltung konvertiert.
Dieses Verfähren kann durch das folgende Schema veranschaulicht werden:
EMI5.1
worin R und M dasselbe bedeuten wie oben angeführt. eines 1-Halogen-3-halogenpropans mit einem Alkali
Die N-(3-Halogenpropyl)-N-methylhydrocarbonsul- metallsalz eines N - Methyl - Kohlenwasserstoffsulfonfonamide können hergestellt werden durch Reaktion amids. Dies kann wie folgt veranschaulicht werden:
EMI5.2
<tb> <SEP> /SO2R <SEP> SO2R
<tb> HalCH2CH2CH2Hat <SEP> + <SEP> M-N <SEP> HalCH2CHCH2N
<tb> <SEP> Methode <SEP> A <SEP> CH3
<tb> <SEP> CH3
<tb> worin M und R dasselbe bedeuten wie oben angeführt.
Im Falle der Verwendung des Dihalogenpropan-Reak- tionsmittels können die Hal-Subsütuenten dieselben oder verschieden sein. Obschon R vorteilhafterweise ein Al kyl- oder Arylradikal ist, ist es nicht von entscheidender Bedeutung, wie schon oben angeführt, welche besondere Gruppe zur Bildung des Sulfonamid-Reaktionsmittels benützt wird, da diese Gruppe später im Laufe des Verfahrens entfernt wird. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten, im wesentlichen wasserfreien organischen Mediums, welches sich als ein Lösungsmittel für das Sulfonamidsalz eignet, durch geführt. Als solche Lösungsmittel können genannt werden Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxyd.
Die Temperatur, bei weicher die Reaktion erfolgt, ist nicht entscheidend. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder erhöhten Temperaturen, bis zur Rückflusstemperatur des Systems, bewerk steigt werden. Gleichfalls ist das Verhältnis der Reaktionsmittel nicht entscheidend, und es können gleichwertige Mengen verwendet werden, obschon ein leichter Überschuss an Sulfonamidsalz bevorzugt wird. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel entfernt und das gewünschte Produkt gewonnen. Eine weitere Reinigung des Produktes kann durch Umkristallisieren erreicht werden.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der oben angeführten Sulfonamide beruht auf der Reaktion eines 1 -Hydrocarb on-su'lfonyloxy-3 halogenpropans mit einem Alkalimetallsalz eines N - Methylhydrocarbon - sulfon amids. Dieses Verfahren kann durch die Reaktionsgleichung:
EMI5.3
<tb> <SEP> /SO2R/SO2R
<tb> HalcH2cHacH2oso2Rt <SEP> + <SEP> M-N <SEP> HalCH2CH2CH2N
<tb> Methode <SEP> B
<tb> <SEP> CH3 <SEP> Methode <SEP> B <SEP> CH3
<tb> veranschaulicht werden, in welcher M und R dasselbe bedeuten wie oben angeführt. In diesem Verfahren besitzt R' dieselbe Definition wie R, und R und R' können gleich oder ungleich sein. Die Reaktionsbedingungen sind dieselben wie die, die für die oben beschriebene Methode A gelten.
Die 1 - Hydrocarbonsulfonyloxy - 3 - halogenpropane können durch Reaktion von 3-Halogenpropandl-l mit einem Kohlenwassers toffsullonylhalogenid gemäss in der Literatur beschriebenen, bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Reaktion zwischen Idem Alkalimetall-Derivat von 5H-Dibenzo(a,d)cyclohepten und dem N-(3-Halogenpropyl) - N - methylhydrocarbonsulfonamid wird in einem inerten, im wesentlichen wasserfreien organischen Lösungsmittel durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels ist von keiner entscheidender Bedeutung, und es kann eine breite Vielfalt derselben benützt werden. Als solche Lösungsmittel seien erwähnt die aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und ähnliche; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Heptan, Hexan und ähnliche; Äther, wie Diäthyläther, Diamyläther und ähnliche. Die Temperatur, bei welcher die Reaktion durchgeführt wird, ist nicht entscheidend.
Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen bis zur Rückflusstemperatur des Systems erfolgen. Gleichfalls ist das Verhältnis der Reaktionsteilneh- mer nicht entscheidend, und es können äquimolekulare Mengen verwendet werden. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel entfernt und das
5-[3-(N-Hydrocarbonsulfonyl-N-methyl) aminopropyl]-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten gewonnen. Eine weitere Reinigung des Produktes kann durch Umkristallisieren erreicht werden.
Die Konversion in das 5-(3-Methyiaminopropyl) 5H-dibenzo (a, d) cyclohepten wird durchgeführt unter Verwendung üblicher Methoden zur Abspaltung der Sulfonamide, wie z. B. durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure in Essigsäure in Gegenwart von Phenol oder durch reduktive Spaltung mit flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Natriummetall.
Die gemäss dem vorliegenden, erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Endverbindungen, nämlich im Benzolkern und in der. Propylenkette gegebenenfalls sub- stituierte 5-(3-Methylaminopropyl)-5H-dibenzo(a,d)cycloheptene, sind für die Behandlung von gestörten Geisteszuständen nützlich, nachdem sie Äntidepressant sind und zur Verbesserung dler Gemütsverfassung oder zur psychisChen Kräftigung dienen. Die tägliche Dosis für diesen Zweck bewegt sich innerhalb des Bereiches von 5-250 mg, vorteilhafterweise eingenommen in klei neren Mengen innerhalb des Tages.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung I kann bequem durch Reaktion von 5H-Dibenzo(a,d)- cyclohepten mit einem Metallisierungsmittel, wie z. B.
Natriumamid, Kaliumamid, Phenyluatrium oder Phenyl- lithium, hergestellt werden.
Beispiel 1
Herstellung von
N-3-Chlorpropyl-N-methylcarbaminsäureäthylester
158 g, das ist 1 Mol, 3-Dimethylaminopropylchlorid- hydrochlorid werden in 250 ml Wasser gelöst und die Lösung auf 0-5 C gekühlt. Danach wird diese Lösung mit 250 ml Äther und 105 ml von 11,7n NaOH-Lösung langsam und unter Rühren versetzt. Nach Separierung der Schichten wird die Ätherschicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit fünfmal-100-ml-Portionen Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden dann mit 100 mi Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet.
Die ätherische Lösung, die die freie Base von 3-Dimethylaminopropylchlorid enthält, wird dann langsam zu einer Lösung von 326 g, das sind 3 Mol, Äthylchlorformiat in 600 ml Benzol unter Rühren und' bei 20-25 C zugesetzt. Der Äther wird abdestilliert und die Benzollösung während 2 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird dann mit drei 200-ml- Portionen Wasser, dann mit drei 200 Portionen in HC1 und nochmals mit Wasser gewaschen und hernach über MgSO4 getrocknet und zur Trockne im Vakuum abge- dampft; es wird ein im wesentlichen reiner N-3-Chior- propyl-N-methylcarbaminsäureäthylester erhalten. Siede punkt bei 2 mm Hg: 81-83 C.
Die Verbindung ergab einen erwarteten C-, H-, N- und Cl-Gehalt. Das IR Spektrum ist in Übereinstimmung mit der Struktur:
EMI6.1
Beispiel 2
Unter Befolgung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung gleichwertiger Mengen von Phenylchiorformiat und Benzylbromformiat, statt von Äthylchlorformiat, erhält man N-3-Chtlorpro- pyl-N-methylcarbaminsäurephenylester resp. N-3-Brompropyl-N-methylcarbaminsäurebenzylester.
Beispiel 3
Herstellung von
3-(N-Formyl-N-methyl)-aminopropylchlorid
50 g des gemäss Beispiel 1 erhaltenen 3-(N-Formyl N-methyl)-aminopropanol-1 werden in einem Gemisch von 100 mi Chloroform und 25 g Pyridin gelöst. Danach werden, unter Aufrechterhaltung der Temperatur unterhalb von 650 C, 40 g Thionylchlorid langsam zugesetzt. Nach 6stündiger Behandlung unter Rückfluss wird das Gemisch zunächst mit Wasser, dann mit Natrium- bicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmit- tel wird im Vakuum ab destilliert. </RT
Beispiel 6
Unter Befolgung des im Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung von 3-(N-Acetyl-Nmethyl)-aminopropanol-1, 3-(N-Benzoyl-N-methyl)aminopropanol-1 und 3-(N-Phenyl-acetyl-N-methyl) aminoprop anol- 1 statt von 3 (N-Formyi-N-methyl)- aminopropanol-l, wird das entsprechende Propylchlorid erhalten.
Beispiel 7
Herstellung von
N-(3-Chlorpropyl)-N-methyl-p-toluolsulfonamid
Zu einem Gemisch bestehend aus 20,7 g, das sind 0,1 Mol, des Natriumsalzes von N-Methyl-p-toluolsul fonami'd und 4 g Natriumjodid in 150 ml Dimethyl- formamid werden 15,8 g, das sind 0,1 Mol, l-Chlor-3- brompropan zugesetzt, worauf das Gemisch bei 1200 C unter Rühren während 36 Stunden erhitzt wird. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum ab destilliert, und nach Zugabe von Wasser wird der niedergeschlagene Feststoff filtriert.
Beispiel 8
Gemäss dem im Beispiel 7 beschriebenen Verfahren und unter Verwendung gleichwertiger Mengen des Na triums alzes von N-Methyl-benzolsulfonamid, N-Methyl- methylsuffonamid und N-Methyl-benzylsulfonamid, statt des Natriumsalzes von N-Methyl-p-toluolsulfonamid, gelangt man zum N-(3-Chlorpropyl)-N-methyl-benzolsulfonamid, N-(3-Chlorpropyl)-N-methyl-methylsulfonamid und N-(3-Chlorpropyl)-N-methyl-benzylsulfonamid.
Beispiel 9
Alternative Herstellung von
N-(3-Chlorpropyl)-N-methyl-p-toluolsulfonamid
17,2 g von 3-Chlor-1-methylsulfonyloxypropan werden zu einem Gemisch von 20,7 g, das sind 0,1 Mol, des Natriumsalzes von N-Methyl-p-toluolsulfonamid in 100 ml Dimethylformamid zugesetzt, worauf das Ge misch bei 1000 C während 20 Stunden gerührt wird. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum ab destilliert, und nach Zugabe zum Rückstand von 200 ml Wasser wird das Produkt durch Filtrieren gewonnen.
Beispiel 10
Nach Durchführung des im Beispiel 9 beschriebenen Verfahrens und nach Verwendung von 3-Chlror-l-phe- nylsulfonyloxypropan, 3-Chlor-1-benzylsulfonyloxypropan und 3-Chlor-1-p-tolylsulfonyloxypropan, statt von 3-Chlor-1-methyl-sulfonyloxypropan, erhält man dasselbe Produkt wie in Beispiel 9.
Beispiel 11
Herstellung von
5-[3-(N-(carbäthoxy)-amino-N-methyl)-propyl]
5H-dibenzo(a,d)cyclohepten
Es wurde eine Suspension von Kaliumamid in flüssigem Ammoniak aus 4,2 g Kalium in 200 mi flüssigem Ammoniak hergestellt; als Katalysator verwendete man 0,02 g Ferrinitrat-Kristalle. Zu dieser Suspension wurde langsam eine Lösung von 19,2 g, das sind 0,1 Mol, von 5H-Dibenzo(a,d)cyclohepten in 600 mi Äther unter Rühren zugesetzt. Diese Suspension wurde dann unter Rühren während 3 Stunden bei Rückfluss erhitzt, dann auf Zimmertemperatur gekühlt und mit einer Lösung von 0,1 Mol N-3-Chlorpropyl-N-methyl-carbaminsäure äthylester in 100 mm äther versetzt.
Das Gemisch wurde dann bei Rückfluss unter Rühren während 18 Stunden erhitzt und mit 100 mi Wasser vermengt. Die Äther- schicht wurde dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, hernach mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne abgedampft; man erhält ein Gemisch von 5-[3-(N-(carbäthoxy)-amino-N-methy, l)-propyl]-
5H-dibenzo(a,d)cyclohepten und etwas von unreagiertem Ausgangsmaterial. Zwecks Reinigung wurde es auf 1200 C in einem Vakuum von 1 mm Hg erhitzt und die Verunreinigungen ab destilliert.
Der Rückstand kristallisierte nach Impfung mit einem authenitischen Produkt ans.
Beispiel 12
Nach Durchführung des in Beispiel 11 beschriebe- nen Verfahrens und unter Verwendung gleichwertiger Mengen von N-3-Chlorpropyl-N-methylcarbaminsäurephenylester und N-3-Brompropyl-N-methylcarbaminsäure-benzylester erhält man
5 -[3 -(N-(carb ophenoxy) -amino-N-methyl) -propyl]
5H-dibenzo(a,d)cyclohepten bzw.
5-[3-(N-(carbobenzyloxy)-amino-N-methyl)-propyl]
5 dibenzo (a, d) cyclohepten.
Beispiel 13
Herstellung von
5-[3-(N-Formyl-N-methyl)-aminopropyl]-5H dibenzo(a,d)cyclohepten
Zu einer Suspension von 5,9 g Kaliumamid in flüssigem Ammoniak wird langsam eine Lösung von 19,2 g, das sind 0,1 Mol, 5H-Dibenzo(a,d)cyclohepten iln 600 ml Äther unter Rühren zugesetzt. Danach wird die Suspenlsion unter Rühren während 3 Stunden bei Rückfluss erhitzt, dann auf Zimmertemperatur gekühlt und mit einer Lösung von 0,1 Mol 3-(N-Formyl-N-methyl)- amino-propylchlorid in 100 mi Äther versetzt. Das erhaltende Gemisch wird dann unter Rühren während 5 Stunden bei Rückfluss behandelt und mit 100 ml Was- ser vermengt.
Die Ätherschicht wird dann mit verdünn- ter Chlorwasserstoffsäure und hernach mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne abgedampft; es wird 5-[3-(N-Formyl-N- methyl)-amino-propyl]-5H-dienzo(a,d)cyclohepten erhalten.
Beispiel 14
Nach Durchführung des im Beispiel 13 beschlriebe- nen Verfahrens und nach Verwendung von gleichwerti- gen Mengen von 3-(N-Acetyl-N-methyl)-aminopropyl- chlorid, 3-(N-Benzoyl-N-methyl)-aminopropylchlorid oder 3-(N-Phenylacetyl-N-methyl)-aminopropylchlorid, statt von 3-(N-Formyl-N-methyl)-aminopropylchlorid, erhält man 5-[3-(N-Acetyl-N-methyl)-aminopropyl]-5Hdibenzo(a,d)cyclohepten, 5-[3-(N-Benzoyl-N-methyl)aminopropyl]-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten bzw, 5-[3 (N-Phenylacetyl-N-methyl)-ainopropyl]-5H-dibenzo (a,d)cyclohepten.
Beispiel 15 Herstellung von
5-[3-(N-Formyl-N-methyl)-aminopropyl]
5H-dibenzo(a,d)cyclohepten
Zu einer Suspension von 5,9 g Kaliumamid in 200 mi flüssigem Ammoniak wurde langsam eine Lösung von 19,2 g, das sind 0,1 Mol, von 5H-Dibenzo (a,d)cyclohepten in 600 mi Äther unter Rühren zuge- setzt. Die Suspension wird dann unter Rühren während 3 Stunden bei Rückfluss erhitzt, dann auf Zimmertemperatur gekühlt und mit einer Lösung von 0,1 Mol 3-(N Formyl-N-methyl)-amino-1-methan-sulfonyloxypropan in 100 ml Äther versetzt. Nach Behandlung des Gemisches unter Rühren während 5 Stunden bei Rückfluss werden 100 ml Wasser zugefügt.
Die Ätherschicht wird hernach mit verdünnter Ohlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesinmsulfat getrocknet; nach Abdampfen zur Trockne erhält man
5-[3-(N-Formyl-N-methyl)-aminopropyl]
5H-dibenzo(a,d)cyclohepten.
Beispiel 16
Unter Befolgung des im Beispiel 15 beschriebenen Verfahrens und nach Verwendung gleichwertiger Mengen von 3-(N-Acetyl-N-methyl)-amino-1-methansulfonyloxypropan, 3-(N-Benzoyl-N-methyl)-amino-1-methansulfonyloxypropan oder 3-(N-Phenylacetyl-N-methyl)-amino-1-methan-ulfonyloxypropan, statt von 3-(N Formyl-N-methyl)-amino-1-methansulfonyloxypropan, erhält man 5-[3-(N-Acetyl-N-methyl)-aminopropyl]-5Hdibenzo(a,d)cyclohepten, 5-[3-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-propyl]-5H-dibenzo(a,d)-cyclohepten bzw. 5-[3 (N-Phenylacetyl-N-methyl)-aminopropyl]-5H-dibenzo (a,d)cyclohepten.
Beispiel 17
Herstellung von
5-[3-(N-Methyl-N-p-toluolsulfonyl)-aminopropyl]
5H-dibenzo(a,d)cyclohepten
Zu einer Suspension von 5,9 g Kaliumamid in 200 mi flüssigem Ammoniak wird eine Lösung von 19,2 g, das sind 0,1 Mol, von 5H-Dibenzo(a,d)cyclohep- ten in 600 ml Äther unter Rühren gegeben. Die Suspension wird unter Rühren während 3 Stunden bei Rückfluss erhitzt, dann auf Zimmertemperatur gekühlt, und es werden 32,05 g N-(3 -Chlorpropyl)-N-methyl-p-toluol- sulfonamid und 5 g Natriumjodid zugefügt. Der Äther wird abdestilliert, und es werden 200 mi Diäthylengly- koldimethyläther zugesetzt und das Gemisch unter rühren bei 800 C während 12 Stunden erhitzt.
Der Diäthy- lenglykol-dimethyläther wird dann im Vakuum abgedampft, und es werden 100 mi Wasser und 100 ml Äther zugefügt. Die Ätherschicht wird dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet; nach Abdampfen bis zur Trockne erhält man
5-[3-N-Methyl-N-p-toluolsulfonyl)-aminopropyl]
5H-dibenzo(a,d)cyclohepten.
Beispiel 18
Gemäss dem Verfahren von Beispiel 17 und nach Verwendung gleichwertiger Mengen von N-(3-Chlorpropyl)-N-methylbenzolsulfonamid, N-(3-Chlorpropyl) N-methyl-methylsulfonamid oder N-(3-Chlorpropyl)-N methyl-benzyls'ulfonamid, statt von N-(3-Chlorpropyl)- N-methyl-p-toluolsulfonamid, erhält man 5-[3-(N-Benzolsulfonyl-N-methyl)-aminopropyl]-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten, 5-[3-(N-Methyl-N-methylsulfonyl)-aminopropyl]-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten, bzw. 5-[3-(N-Benzyl-sulfonyl-N-methyl)-aminopropyl]-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten.
Beispiel 19 Herstellung von
5-(3-Metjylaminopropyl)-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten aus 5-[3-(N-carbäthoxy)-amino-N-methyl)-propyl]
5H-dibenzo(a,d)cyclohepten
29,5 g 5-[3-(N-(carbäthoxy)-amino-N-methyl)-pro pyl] - 5H - dibenzo(a,d)cyolchepten werden während 24 Stunden unter Stickstoff in einer Lösung von 36,3 g Kaliumhydroxyd in 378 ml n-Butanol bei Rückfluss erhitzt.
Nach Kühlen auf Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand w nd mit 200 md Wasser und 300 ml n-Hexan gerührt, die Schichten werden separiert, die Wasserschioht wird mit 100 ml n-Hexan extrahiert und die vereinigten Hexan schichten zweimal mit 100 mli Wasser und dann mit 100, 80 und 80 ml 0,5n Schwefelsäure gewaschen. Die saure Lösung wird hernach alkalisch gemacht und mit 2 X 150 ml und 1 X 100 mol äther extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet; nach Abdampfen der Lösung bis zur Trockne erhält man ein im wesentlichen reines 5-(3-Methylaminopropyl)-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten.
Beispiel 20
Nach Durchführung des im Beispiel 19 beschriebenen Verfahrens und nach Verwendung gleichwertiger Mengen von 5-[3-(N-(Crbophenoxy)-amino-N-methyl)propyl]-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten und 5-[3-(N-Carbobenzyloxy)-amino-N-methyl)-propyl]-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten, statt von 5-[3-(N-Carbäthoxy)-amino-N methyl3-propLyl]-5H-dibenzo (a, ld) cyclohepten, erhält man in ähnlicher Weise 5-(3-Methylaminopropyl)-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten.
Beispiel 21
Herstellung von 5-(3-Methylaminopropyl)-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten aus 5-[3-(N-Formyl-N-methyl)-aminopropyl]
5H-dibenzo(a,d)cyclohepten
29,5 g 5-[3-(N-Formyl-N-methyl)-aminopropyl]-5Hdibenzo(a,d)cyclohepten werden während 24 Stunden unter Stickstoff in einer Lösung von 36,3 g Kadium- hydroxyd in 378 ml n-Butanol bei Rückfluss erhitzt.
Nach Kühlen auf Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand wird mit 200 ml Wasser und 300 ml n-Hexan gerührt, die Schich- ten werden separiert und die Wasserschicht mit 100 mi n-Hexan extrahiert; die vereinigten Hexanschichten werden dann mit 2 X 100 mi Wasser und dann mit 100, 80 und 80 ml'0, 0,5n Schwefelsäure gewaschen.
Die saure Lö Lösung wird hernach alkalisch gemacht und mit 2X 150 mi und 1 # 100 ml Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet; nach Abdampfen der Lösung zur Trockne gelangt man zum im wesentlichen reinen 5-(3-Methylaminopropyl)-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten.
Beispiel 22
Unter Befolgung des im Beispiel 21 beschriebenen Verfahrens und nach Verwendung gleichwertiger Mengen von 5-[3-(N-Acetyl-N-methyl)-aminopropyl]-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten, 5-[3-(N-Benzoyl-N-methyl)aminopropyl]-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten und 5-[3-(N Phenylacetyl-N-methyl)-aminopropyl]-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten erhält man 5-(3 -Methylaminopropyl)-5H- dibenzo(a,d)cyclohepten.
Beispiel 23
Herstellung von 5-(3-Methylaminopropyl)-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten aus 5-[3-(N-Methyl-N-p-toluolsulfonyl)-aminopropyl]
5H-dibenzo(a,d)cyclohepten
4,2 g 5-[3-(N-Methyl-N-p-toluolsulfonyl)-aminopropyl]-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten werden zu 150 mi flüssigem Ammoniak zugegeben, wonach das Gemisch mit 2 g metallischem Natrium in kleinen Mengen, unter kräftigem Rühren und Kühlen bei Verwendung eines Wasserbades, versetzt wird. Nach 6stündigem Rühren wird 8 g Ammoniumchlorid zugefügt. Nach Verschwinden der tiefblauen Farbe, die sich ursprünglich bildete, wird das Kühlen aufgehoben und das Ammoniak verdampfen gelassen.
Es werden dann 50 ml Wasser zugegeben und das GemisCh mit verdünnter Natrium hydroxydlösung alkalisch gemacht; das 5-(3-Methyl- aminopropyl)-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten wird mit B en- zol extrahiert und das Benzol abgedampft. Eine weitere Reinigung kann unter Bildung des oxalsauren Salzes erfolgen.
Beispiel 24
Nach Durchführung des im Beispiel 23 beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung gleichwertiger Mengen von 5-[3-(N-Benzol-sulfonyl-N-methyl)-aminopropyl]-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten, 5-[3-(N-Methyl-Nmethylsulfonyl)-aminopropyl]-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten und 5-[3-(N-Benzylsulfonyl-N-methyl)-aminopropyl]-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten, statt von 5-[3-(N-Methyl-N-p-toluolsulfonyl)-aminopropyl]-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten, erhält man in ähnlicher Weise 5-(3-Methyl amiinopropyl)-5H-dibenzo (a, d) cy, clohepten.
Process for the preparation of 5- (3-methyl-aminopropyl) -5H-dibenzo- (a, d) -cycloheptene which is optionally substituted in benzene nuclei and in the propylene chain
The present invention relates to a process for propyl) -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene using the preparation of intermediate products in benzene nuclei and in propylene. chain optionally substituted 5- (3-methyl-amino- The said invention can be accomplished by the following
Reaction scheme illustrated:
EMI1.1
In all of the above formulas, X is a halogen or -O-SOR ', R' is an alkyl, cycloalkyl, aralkyl or an aryl group, Y is C = O or -SO, R is an alkyl, aryl -, Cyeloaikyl- or an aralkyl group and can also be hydrogen or an alkoxy, aryloxy, aralkoxy or cycloalkoxy group, if Y stands for C = O, and M is sodium,
Potassium or lithium. The compounds listed above can also have substituents on one or both of the benzene rings and / or propyl chain.
One type of compound II consists of an N- (halopyl) -N-methyl-carbamic acid ester. According to this embodiment of the present invention, the N- (halopropyl) -N-methyl-carbamic acid ester (II) is reacted with an alkali metal derivative of 5H dibenzo (a, d) cycloheptene (I), and the eF-containing urethane Derivative (III) is hydrolyzed into compound IV.
This process can be illustrated as follows:
EMI1.2
wherein M is the same as stated above and R1 is an alkyl, cycloalkyl, aralkyl or aryl group.
Since the group R1 is removed during the process, it is not critical which particular group is used to form compound II. The choice of group R1 is limited only with regard to hydrolysis and other practical and economic aspects. The preferred group R1 is an alkyl or an aryl group.
The N- (halopropyl) -N-methyl-carbamic acid esters can be prepared by reacting the dimethylaminopropyl halide with a halogen formate according to the reaction equation:
EMI2.1
can be generated, in which equation R1 means the same as above. Although R1 is advantageously an alkyl or an aryl radical, as noted above, it is not critical which particular group is used to form the haloformate, since the group is subsequently removed during the process. The halogen substituents of the abovementioned reactants can be the same or different. Advantageously they are the same and either chlorine or bromine.
The reaction is suitably carried out in the presence of an inert, essentially anhydrous organic solution unit, although the reaction can also take place in the absence of a solvent, since the reactants as such can also be used as solvents. The choice of solvent, if any, is not critical and a wide variety can be used. Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and the like are suitable as such; aliphatic hydrocarbons such as heptane, hexane and the like; Ethers such as diethyl ether, diamyl ether and the like. The temperature at which the reaction is carried out is not critical.
Namely, the reaction can be carried out at room temperature or at elevated temperatures up to the reflux temperature of the system. Likewise, the ratio of reactants is not critical and equivalent amounts can be used, although use of an excess of the haloformate is preferred. After the reaction has ended, the solvent is removed and the desired product is obtained. The product can be cleaned further. fractional distillation can be brought about under vacuum.
The reaction between the alkali metal derivative of 5H-dibenzo (a, d) cycloheptene and the carbamic acid ester takes place in an inert, essentially anhydrous organic solvent. The choice of solvent is not critical and any that were used in the preparation of the carbamic acid ester described above can also be used here. Since the same solvent can thus be used in carrying out the reaction as in the preparation of the carbamic acid ester, the fact that the carbamic acid ester need not be isolated before carrying out the reaction with an alkali metal derivative is advantageous. Advantageously, equimolecular amounts of the reactant are used and the reaction proceeds at room temperature.
The temperature used is not critical and elevated temperatures, up to the return temperature of the system, can also be used.
After the reaction has ended, the solvent is removed and the urethane derivative is recovered. Further purification can be carried out by fractional distillation under vacuum.
The conversion into the 5- (3-methylaminopropyl) 5H-dibenzo (a, d) cycloheptene takes place by hydrolysis of the urethane derivative. Although this hydrolysis can be carried out under either acidic or basic conditions using alcoholic solutions of potassium hydroxide, sodium hydroxide, hydrochloric acid, acetic acid and the like as the hydrolyzing medium, the hydrolysis is preferably carried out under basic conditions.
Another type of compound II is a 3- (N acyl-N-methyl) aminopropyl halide. According to this embodiment of the present invention, the 3- (N-acyl-N-methyl) aminopropyl halide is reacted with an alkali metal derivative of 5H-dibenzo (a, d) cycloheptene (I) and the resultant is reacted
5- [3- (N-acyl-N-methyl) aminopropyl]
5H-dibenzo (a, d) cycloheptene (III), with formation of the compound IV, hydrolyzed.
This above procedure can be illustrated as follows:
EMI2.2
where M is the same as mentioned above and R2 is hydrogen, an alkyl, aryl, cycloalkyl or aralkyl group.
The 3- (N-cyl-N-methyl) -aminopropyl halides can be prepared by reacting 3-methylaminopropanol-1 with an acid amide, the corresponding 3- (N-acyl-N-methyl) - agent, which forms the oxy group by a halogen aminopropanol-l and then replaces this compound in, transferred.
These reactions can be illustrated by foldas halide, by treatment with a halogen- legendary equations:
EMI3.1
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> H <SEP> Ij
<tb> <SEP> Level <SEP> 1 <SEP> 7C-R2
<tb> HOCH2CH2CH2N <SEP> + <SEP> R2-C-NH2 <SEP>> <SEP> HOCH2CH2CH2N
<tb> <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> <SEP> stage <SEP> 2 <SEP> halogenation
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> il
<tb> <SEP> / CR2
<tb> <SEP> Hal <SEP> CH2CH2CH2N
<tb> <SEP> CH3
<tb> where R2 means the same as stated above. While R2 may advantageously be an alkyl or an aryl radical, it is not critical which particular group is used as the halogenation reactant as this group is subsequently removed during the process.
The reaction in stage 1 is expediently carried out in the presence of an inert, essentially organic solvent. If, however, formamide is used, that is, where R9 = H, which is a liquid, or another of the amides which melt at elevated temperatures, a solvent is not necessary since the amide can take the place of a solvent. The choice of solvent, if any, is not critical and a wide variety can be used.
Ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dioxane and propylene glycol diethyl ether may be mentioned as such solvents. The temperature at which the reaction is carried out is not critical. The reaction can be carried out at elevated temperatures and advantageously at the reflux temperature of the system. Likewise, the ratio of the reactants to one another is not critical and equivalent amounts can be used, although an excess of the acid amide is preferred. After the reaction has ended, the solvent is removed and the desired product is obtained.
A further purification of the product can be carried out by fractional distillation under vacuum.
The halogenation, that is stage 2, of 3- (N-acyl-N-methyl) -aminopropanol-1 is carried out using a suitable halogenating agent, such as thio nylhalide, e.g. B. thionyl chloride and thionyl bromide; of the hydrohalides such as hydrogen chloride and hydrogen bromide, phosphorus trichloride and the like. The reaction is conveniently carried out in the presence of an inert, essentially anhydrous organic solvent. The choice of solvent is not critical and suitable solvents for this reaction include pyridine, benzene, toluene, heptane, chloroform and carbon tetrachloride.
The temperature at which the reaction takes place is also not decisive. The reaction can be carried out at room temperature or at elevated temperatures. In certain cases, however, the reaction can be very exothermic and it is therefore desirable to maintain the temperature below about 1000.degree.
Likewise, the ratio of the individual reactants is not important, and equivalent amounts can be used, although an excess of the halogenating agent is preferred. After the reaction has ended, the solvent is removed and the desired product is obtained. The product can be purified further by fractional distillation under vacuum.
The reaction between the alkali metal derivative of 5H-dibenzo (a, d) cycloheptene and the 3- (N-acyl N-methyl) aminopropyl halide is accomplished in an inert, essentially anhydrous organic solvent. The choice of solvent is not critical. Suitable solvents include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and the like; aliphatic hydrocarbons such as heptene, hexane and the like; Ethers such as diethyl ether, diamyl ether and the like. Equivalent amounts of the reactants are advantageously used and the reaction proceeds at room temperature.
The temperature is not critical and elevated temperatures, up to the reflux temperature of the system, can be used. After the reaction has ended, the solvent is removed and the acid amide derivative is obtained. Further purification can be accomplished by fractional distillation under vacuum.
The conversion into the 5 - (3-methylaminopropyl) -5H-dibenzo (a, d) cyoloheptene is carried out by hydrolysis of the acid amide derivative. Although this can be done under either acidic or basic conditions and using alcoholic solutions of potassium hydroxide, sodium hydroxide, hydrochloric acid, acetic acid and the like as the hydrolyzing agent, the hydrolysis is advantageously carried out under basic conditions.
Another type of compound II is a
3- (N-acyl-N-methyl) -amino-1-hydrocarbon sulfonyloxy-propane.
According to this embodiment of the present invention, the 3- (N-acyl-N-methyl) -amino-1-hydrocarbonsulfonyloxypropane is used with an alkali metal derivative of 5H-be, nzo (a, d) cycloh, epten (I) Brought reaction and the resulting 5- [3- (N-acyl-N-methyl) aminopropyl] -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene (III) hydrolyzed to form the compound IV.
This above procedure can be illustrated by the following scheme:
EMI4.1
wherein R, R 'and M mean the same as stated above.
The 3- (N-acyl-N-methyl) -amino-1-hydrocarbonsulfonyloxypropane can be produced in such a way that 3-methylaminopropanol-1 is reacted with an acid amide, the corresponding 3- (N-acyl N- methyl) -aminopropanol-1 and then this compound is converted into the sulfonyloxy derivative by treatment with a hydrocarbon sulfonyl halide.
These reactions can be illustrated as follows:
EMI4.2
<SEP> 0
<tb> <SEP> / H <SEP> O <SEP> Level <SEP> 1 / CR
<tb> <SEP> Level <SEP> 1 <SEP> 7C-R
<tb> HOCH2CH2CH2N <SEP> + <SEP> R-C-NH2 <SEP> HOCH2CH2CH2N
<tb> <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> <SEP> Level <SEP> 2 <SEP> l <SEP> R'SO2X
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> II
<tb> <SEP> 7C-R
<tb> <SEP> R'SO20CH2CH2CH2N
<tb> <SEP> \ ACHS
<tb> where X is a halogen, preferably chlorine or bromine, and R and R 'are the same as already stated above.
Although R and R 'are preferably alkyl or aryl radicals, it is, as noted above, of no critical importance which particular groups and which may be the same or different are used to form the halide reagent, since these groups are subsequently used in the Will be removed in the course of the procedure.
The reaction in stage 1 is conveniently carried out in the presence of an inert, essentially organic solvent. If formamide is used, that is to say where R = H, which is a liquid, or if other amides which melt at elevated temperatures are used, a solvent is not necessary, since the amide can be used as such. The choice of solvent, if any, is not critical and a wide variety of solvents can be used. As such solvents, there can be mentioned ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dioxane and propylene glycol diethyl ether.
The temperature at which the reaction is carried out is also not critical. The reaction can take place at elevated temperatures and advantageously at the reflux temperature of the system. Likewise, the ratio of reactants is not critical and equivalent amounts can be present, although the use of an excess of the acid amide is preferred. After the reaction has ended, the solvent is removed and the desired product is obtained. The product can be further purified by fractional distillation under vacuum.
The conversion, that is step 2 of the process, of 3- (N-acyl-N-methyl) -aminopropanol-1 into the sulfonyloxypropane derivative is carried out using a suitable hydrocarbon sulfonyl halide, such as methanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, benzylsulfonyl chloride and similar. The reaction is conveniently carried out in the presence of an inert, essentially anhydrous organic solvent. The choice of solvent is not critical and suitable solvents for the reaction include the tertiary amines such as pyridine, dimethylaniline, triethylamine, picoline, quinoline and the like. The temperature at which the reaction is accomplished is also not critical. The reaction can be carried out at room temperature or at elevated temperatures.
In certain cases the reaction can be very exothermic and therefore it is desirable to maintain the temperature below about 100C. Likewise, the ratio of the reactants is not critical and equivalent amounts can be used. However, an excess of the tertiary amine is preferred. When the reaction is complete, the solvent is removed and the desired product is recovered. The product can be further purified by fractional distillation under vacuum.
The reaction between the alkali metal derivative of 5H-dibenzo (a, d) cyolohepten and the 3- (N-acyl N-methyl) -amino-1-hydrocarbonsulfonyloxypropane takes place in an inert, essentially anhydrous organic solvent. The choice of solution component is not critical. Suitable solvents include the aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and the like; aliphatic hydrocarbons such as heptane, hexane and the like; Ethers such as diethyl ether, diamyl ether and the like. Equivalent amounts of reactants are preferred and the reaction proceeds at room temperature.
However, the temperature is not critical and elevated temperatures up to the reflux temperature of the system can be used. After the reaction has ended, the solvent is removed and the acid amide derivative is obtained. A further purification is carried out by fractional distillation under vacuum.
The conversion into the 5- (3-methylaminopropyl) -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene is carried out by hydrolysis of the acidic amide derivative. In that this reaction can be carried out under either acidic or basic conditions using alcoholic solutions of potassium hydroxide, sodium hydroxide, hydrochloric acid, acetic acid and the like as the hydrolyzing medium, hydrolysis under basic conditions is preferred.
Another type of compound II is an N- (3-halopropyl) -N-methyi-hydrocarbonsulfonamide.
According to this embodiment of the present invention, the N- (3-halopropyl) -N-methyl-hydrocarbonsulfonamide is reacted with an alkali metal derivative of 5H dibenzo (a, d) cycloheptene (I), and the 5- [ 3- (N-Hydrocarbonsulfonyl-N-methyl) ainopropyl] -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene (III) is converted into the compound IV by reductive or hydrolytic cleavage.
This process can be illustrated by the following scheme:
EMI5.1
where R and M are the same as stated above. of a 1-halo-3-halopropane with an alkali
The N- (3-halopropyl) -N-methylhydrocarbonsul- metal salt of an N-methyl-hydrocarbyl sulfonamide can be prepared by reaction amide. This can be illustrated as follows:
EMI5.2
<tb> <SEP> / SO2R <SEP> SO2R
<tb> HalCH2CH2CH2Hat <SEP> + <SEP> M-N <SEP> HalCH2CHCH2N
<tb> <SEP> method <SEP> A <SEP> CH3
<tb> <SEP> CH3
<tb> where M and R mean the same as mentioned above.
In the case of using the dihalopropane reactant, the Hal sub-components can be the same or different. While R is advantageously an alkyl or aryl radical, as noted above, it is not of critical importance which particular group is used to form the sulfonamide reactant, since this group will be removed later in the process. The reaction is conveniently carried out in the presence of an inert, essentially anhydrous organic medium which is suitable as a solvent for the sulfonamide salt. Formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide and dimethyl sulfoxide can be mentioned as such solvents.
The temperature at which the reaction occurs is not critical. The reaction can be carried out at room temperature or at elevated temperatures up to the reflux temperature of the system. Likewise, the ratio of reactants is not critical and equivalent amounts can be used, although a slight excess of the sulfonamide salt is preferred. After the reaction has ended, the solvent is removed and the desired product is obtained. The product can be purified further by recrystallization.
An alternative process for the preparation of the sulfonamides listed above is based on the reaction of a 1-hydrocarbone-su'lfonyloxy-3 halogenpropane with an alkali metal salt of an N-methylhydrocarbon-sulfone amide. This procedure can be given by the reaction equation:
EMI5.3
<tb> <SEP> / SO2R / SO2R
<tb> HalcH2cHacH2oso2Rt <SEP> + <SEP> M-N <SEP> HalCH2CH2CH2N
<tb> Method <SEP> B
<tb> <SEP> CH3 <SEP> method <SEP> B <SEP> CH3
<tb> in which M and R mean the same as above. In this method, R 'has the same definition as R, and R and R' may be the same or different. The reaction conditions are the same as those for Method A described above.
The 1-hydrocarbonsulfonyloxy-3-halogenpropanes can be prepared by reacting 3-halogenopropane with a hydrocarbon sulfonyl halide according to known methods described in the literature.
The reaction between the alkali metal derivative of 5H-dibenzo (a, d) cycloheptene and the N- (3-halopropyl) -N-methylhydrocarbonsulfonamide is carried out in an inert, essentially anhydrous organic solvent. The choice of solvent is not critical and a wide variety of these can be used. As such solvents, there can be mentioned aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and the like; aliphatic hydrocarbons such as heptane, hexane and the like; Ethers such as diethyl ether, diamyl ether and the like. The temperature at which the reaction is carried out is not critical.
The reaction can take place at room temperature or at elevated temperatures up to the reflux temperature of the system. Likewise, the ratio of reactants is not critical and equimolecular amounts can be used. After the reaction has ended, the solvent is removed and the
5- [3- (N-Hydrocarbonsulfonyl-N-methyl) aminopropyl] -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene obtained. The product can be purified further by recrystallization.
The conversion into the 5- (3-Methyiaminopropyl) 5H-dibenzo (a, d) cycloheptene is carried out using conventional methods for splitting off the sulfonamides, such as. B. by treatment with hydrobromic acid in acetic acid in the presence of phenol or by reductive cleavage with liquid ammonia in the presence of sodium metal.
The end compounds obtained according to the present inventive method, namely in the benzene nucleus and in the. Propylene chain, optionally substituted 5- (3-methylaminopropyl) -5H-dibenzo (a, d) cycloheptenes, are useful for the treatment of disturbed mental states after they are antidepressant and are used to improve the mood or to strengthen the mind. The daily dose for this purpose is within the range of 5-250 mg, advantageously taken in smaller amounts during the day.
The compound I used as starting material can conveniently be prepared by reacting 5H-dibenzo (a, d) -cycloheptene with a metallizing agent, such as. B.
Sodium amide, potassium amide, phenyl sodium or phenyl lithium are produced.
example 1
Production of
N-3-chloropropyl-N-methylcarbamic acid ethyl ester
158 g, that is 1 mol, of 3-dimethylaminopropyl chloride hydrochloride are dissolved in 250 ml of water and the solution is cooled to 0-5 ° C. 250 ml of ether and 105 ml of 11.7N NaOH solution are then added to this solution slowly and with stirring. After separating the layers, the ether layer is separated off and the aqueous layer is extracted with five 100 ml portions of ether. The combined ethereal extracts are then washed with 100 ml of water and dried over MgSO4.
The ethereal solution, which contains the free base of 3-dimethylaminopropyl chloride, is then slowly added to a solution of 326 g, that is 3 mol, of ethyl chloroformate in 600 ml of benzene with stirring and at 20-25 ° C. The ether is distilled off and the benzene solution is refluxed for 2 hours. The solution obtained is then washed with three 200 ml portions of water, then with three 200 portions in HCl and again with water and then dried over MgSO4 and evaporated to dryness in vacuo; an essentially pure N-3-chloropropyl-N-methylcarbamic acid ethyl ester is obtained. Boiling point at 2 mm Hg: 81-83 C.
The compound gave expected levels of C, H, N and Cl. The IR spectrum is in accordance with the structure:
EMI6.1
Example 2
Following the procedure described in Example 1 and using equivalent amounts of phenyl chloroformate and benzyl bromoformate instead of ethyl chloroformate, N-3-chloropropyl-N-methylcarbamic acid phenyl ester is obtained, respectively. Benzyl N-3-bromopropyl-N-methylcarbamate.
Example 3
Production of
3- (N-Formyl-N-methyl) aminopropyl chloride
50 g of the 3- (N-formyl N-methyl) -aminopropanol-1 obtained according to Example 1 are dissolved in a mixture of 100 ml of chloroform and 25 g of pyridine. Thereafter, while maintaining the temperature below 650 ° C., 40 g of thionyl chloride are slowly added. After treatment under reflux for 6 hours, the mixture is washed first with water, then with sodium bicarbonate solution and finally with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent is distilled off in vacuo. </ RT
Example 6
Following the procedure described in Example 5 and using 3- (N-acetyl-Nmethyl) -aminopropanol-1, 3- (N-benzoyl-N-methyl) aminopropanol-1 and 3- (N-phenyl-acetyl- N-methyl) aminopropanol-1 instead of 3 (N-Formyi-N-methyl) -aminopropanol-1, the corresponding propyl chloride is obtained.
Example 7
Production of
N- (3-chloropropyl) -N-methyl-p-toluenesulfonamide
To a mixture consisting of 20.7 g, that is 0.1 mol, of the sodium salt of N-methyl-p-toluene sulfonami'd and 4 g of sodium iodide in 150 ml of dimethylformamide, 15.8 g, that is 0, 1 mol of 1-chloro-3-bromopropane is added, whereupon the mixture is heated at 1200 ° C. with stirring for 36 hours. The solvent is then distilled off in vacuo and, after adding water, the precipitated solid is filtered off.
Example 8
According to the method described in Example 7 and using equivalent amounts of the sodium salt of N-methyl-benzenesulfonamide, N-methyl-methylsulfonamide and N-methyl-benzylsulfonamide, instead of the sodium salt of N-methyl-p-toluenesulfonamide, one arrives at N- (3-chloropropyl) -N-methyl-benzenesulfonamide, N- (3-chloropropyl) -N-methyl-methylsulfonamide and N- (3-chloropropyl) -N-methyl-benzylsulfonamide.
Example 9
Alternative manufacture of
N- (3-chloropropyl) -N-methyl-p-toluenesulfonamide
17.2 g of 3-chloro-1-methylsulfonyloxypropane are added to a mixture of 20.7 g, that is 0.1 mol, of the sodium salt of N-methyl-p-toluenesulfonamide in 100 ml of dimethylformamide, whereupon the mixture is added 1000 C is stirred for 20 hours. The solvent is then distilled off in vacuo, and after 200 ml of water have been added to the residue, the product is recovered by filtration.
Example 10
After carrying out the procedure described in Example 9 and after using 3-chloro-1-phenylsulfonyloxypropane, 3-chloro-1-benzylsulfonyloxypropane and 3-chloro-1-p-tolylsulfonyloxypropane instead of 3-chloro-1-methyl- sulfonyloxypropane, the same product is obtained as in Example 9.
Example 11
Production of
5- [3- (N- (carbethoxy) -amino-N-methyl) -propyl]
5H-dibenzo (a, d) cycloheptene
A suspension of potassium amide in liquid ammonia was prepared from 4.2 g of potassium in 200 ml of liquid ammonia; 0.02 g of ferric nitrate crystals were used as the catalyst. A solution of 19.2 g, that is 0.1 mol, of 5H-dibenzo (a, d) cycloheptene in 600 ml of ether was slowly added to this suspension with stirring. This suspension was then refluxed with stirring for 3 hours, then cooled to room temperature and a solution of 0.1 mol of ethyl N-3-chloropropyl-N-methyl-carbamic acid in 100 mm ether was added.
The mixture was then heated at reflux with stirring for 18 hours and mixed with 100 ml of water. The ether layer was then washed with dilute hydrochloric acid, afterwards with water, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness; a mixture of 5- [3- (N- (carbethoxy) -amino-N-methy, l) -propyl] -
5H-dibenzo (a, d) cycloheptene and some of the unreacted starting material. For the purpose of cleaning, it was heated to 1200 C in a vacuum of 1 mm Hg and the impurities were distilled off.
The residue crystallized after inoculation with an authentic product.
Example 12
After carrying out the process described in Example 11 and using equivalent amounts of N-3-chloropropyl-N-methylcarbamic acid phenyl ester and N-3-bromopropyl-N-methylcarbamic acid benzyl ester, one obtains
5 - [3 - (N- (carbophenoxy) -amino-N-methyl) -propyl]
5H-dibenzo (a, d) cycloheptene or
5- [3- (N- (carbobenzyloxy) -amino-N-methyl) -propyl]
5 dibenzo (a, d) cycloheptene.
Example 13
Production of
5- [3- (N-Formyl-N-methyl) aminopropyl] -5H dibenzo (a, d) cycloheptene
A solution of 19.2 g, that is 0.1 mol, of 5H-dibenzo (a, d) cycloheptene in 600 ml of ether is slowly added to a suspension of 5.9 g of potassium amide in liquid ammonia, with stirring. The suspension is then heated at reflux with stirring for 3 hours, then cooled to room temperature and mixed with a solution of 0.1 mol of 3- (N-formyl-N-methyl) aminopropyl chloride in 100 ml of ether. The resulting mixture is then refluxed for 5 hours with stirring and mixed with 100 ml of water.
The ether layer is then washed with dilute hydrochloric acid and then with water, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness; 5- [3- (N-Formyl-N-methyl) -amino-propyl] -5H-dienzo (a, d) cycloheptene is obtained.
Example 14
After carrying out the process described in Example 13 and after using equivalent amounts of 3- (N-acetyl-N-methyl) aminopropyl chloride, 3- (N-benzoyl-N-methyl) aminopropyl chloride or 3 - (N-Phenylacetyl-N-methyl) -aminopropyl chloride, instead of 3- (N-formyl-N-methyl) -aminopropyl chloride, 5- [3- (N-acetyl-N-methyl) -aminopropyl] -5Hdibenzo is obtained (a, d) Cycloheptene, 5- [3- (N-Benzoyl-N-methyl) aminopropyl] -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene and 5- [3 (N-phenylacetyl-N-methyl) -ainopropyl ] -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene.
Example 15 Preparation of
5- [3- (N-Formyl-N-methyl) -aminopropyl]
5H-dibenzo (a, d) cycloheptene
To a suspension of 5.9 g of potassium amide in 200 ml of liquid ammonia, a solution of 19.2 g, that is 0.1 mol, of 5H-dibenzo (a, d) cycloheptene in 600 ml of ether was slowly added with stirring . The suspension is then heated at reflux for 3 hours with stirring, then cooled to room temperature and a solution of 0.1 mol of 3- (N-formyl-N-methyl) -amino-1-methane-sulfonyloxypropane in 100 ml of ether is added. After treating the mixture with stirring for 5 hours at reflux, 100 ml of water are added.
The ether layer is then washed with dilute hydrochloric acid and then with water and dried over magnesium sulfate; after evaporation to dryness is obtained
5- [3- (N-Formyl-N-methyl) -aminopropyl]
5H-dibenzo (a, d) cycloheptene.
Example 16
Following the procedure described in Example 15 and using equivalent amounts of 3- (N-acetyl-N-methyl) -amino-1-methanesulfonyloxypropane, 3- (N-benzoyl-N-methyl) -amino-1-methanesulfonyloxypropane or 3- (N-Phenylacetyl-N-methyl) -amino-1-methan-ulfonyloxypropane, instead of 3- (N-formyl-N-methyl) -amino-1-methanesulfonyloxypropane, 5- [3- (N-acetyl -N-methyl) aminopropyl] -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene, 5- [3- (N-benzoyl-N-methyl) aminopropyl] -5H-dibenzo (a, d) -cycloheptene or 5- [3 (N-Phenylacetyl-N-methyl) aminopropyl] -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene.
Example 17
Production of
5- [3- (N-methyl-N-p-toluenesulfonyl) aminopropyl]
5H-dibenzo (a, d) cycloheptene
A solution of 19.2 g, that is 0.1 mol, of 5H-dibenzo (a, d) cycloheptene in 600 ml of ether is added to a suspension of 5.9 g of potassium amide in 200 ml of liquid ammonia, with stirring. The suspension is refluxed with stirring for 3 hours, then cooled to room temperature, and 32.05 g of N- (3-chloropropyl) -N-methyl-p-toluenesulfonamide and 5 g of sodium iodide are added. The ether is distilled off, 200 ml of diethylene glycol dimethyl ether are added and the mixture is heated at 800 ° C. for 12 hours while stirring.
The diethylene glycol dimethyl ether is then evaporated off in vacuo, and 100 ml of water and 100 ml of ether are added. The ether layer is then washed with dilute hydrochloric acid and then with water and dried over magnesium sulfate; after evaporation to dryness is obtained
5- [3-N-methyl-N-p-toluenesulfonyl) aminopropyl]
5H-dibenzo (a, d) cycloheptene.
Example 18
According to the procedure of Example 17 and after using equivalent amounts of N- (3-chloropropyl) -N-methylbenzenesulfonamide, N- (3-chloropropyl) N-methyl-methylsulfonamide or N- (3-chloropropyl) -N methyl-benzyls' sulfonamide, instead of N- (3-chloropropyl) - N-methyl-p-toluenesulfonamide, one obtains 5- [3- (N-benzenesulfonyl-N-methyl) aminopropyl] -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene, 5- [3- (N-methyl-N-methylsulfonyl) aminopropyl] -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene, or 5- [3- (N-benzyl-sulfonyl-N-methyl) aminopropyl] - 5H-dibenzo (a, d) cycloheptene.
Example 19 Preparation of
5- (3-methylaminopropyl) -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene from 5- [3- (N-carbethoxy) -amino-N-methyl) -propyl]
5H-dibenzo (a, d) cycloheptene
29.5 g of 5- [3- (N- (carbethoxy) -amino-N-methyl) -pro pyl] -5H-dibenzo (a, d) cyolchepten are added to a solution of 36.3 g under nitrogen for 24 hours Potassium hydroxide in 378 ml of n-butanol heated to reflux.
After cooling to room temperature, the solvent is evaporated off in vacuo, the residue is stirred with 200 ml of water and 300 ml of n-hexane, the layers are separated, the water layer is extracted with 100 ml of n-hexane and the combined hexane is layered twice with 100 ml of water and then washed with 100, 80 and 80 ml of 0.5N sulfuric acid. The acidic solution is then made alkaline and extracted with 2 × 150 ml and 1 × 100 mol of ether and dried over magnesium sulfate; after the solution has been evaporated to dryness, an essentially pure 5- (3-methylaminopropyl) -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene is obtained.
Example 20
After carrying out the procedure described in Example 19 and using equivalent amounts of 5- [3- (N- (Crbophenoxy) -amino-N-methyl) propyl] -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene and 5- [3- (N-carbobenzyloxy) -amino-N-methyl) -propyl] -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene, instead of 5- [3- (N-carbethoxy) -amino-N-methyl3-propyl] -5H-dibenzo (a, ld) cycloheptene, 5- (3-methylaminopropyl) -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene is obtained in a similar manner.
Example 21
Preparation of 5- (3-methylaminopropyl) -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene from 5- [3- (N-formyl-N-methyl) -aminopropyl]
5H-dibenzo (a, d) cycloheptene
29.5 g of 5- [3- (N-formyl-N-methyl) aminopropyl] -5Hdibenzo (a, d) cycloheptene are dissolved in a solution of 36.3 g of potassium hydroxide in 378 ml of n -Butanol heated to reflux.
After cooling to room temperature, the solvent is evaporated off in vacuo, the residue is stirred with 200 ml of water and 300 ml of n-hexane, the layers are separated and the water layer is extracted with 100 ml of n-hexane; the combined hexane layers are then washed with 2 × 100 ml of water and then with 100, 80 and 80 ml of 0.5N sulfuric acid.
The acidic solution is then made alkaline and extracted with 2 × 150 ml and 1 × 100 ml of ether, dried over magnesium sulfate; after the solution has been evaporated to dryness, the essentially pure 5- (3-methylaminopropyl) -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene is obtained.
Example 22
Following the procedure described in Example 21 and using equivalent amounts of 5- [3- (N-acetyl-N-methyl) aminopropyl] -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene, 5- [3- (N- Benzoyl-N-methyl) aminopropyl] -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene and 5- [3- (N phenylacetyl-N-methyl) aminopropyl] -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene are obtained 5- ( 3 -Methylaminopropyl) -5H- dibenzo (a, d) cycloheptene.
Example 23
Preparation of 5- (3-methylaminopropyl) -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene from 5- [3- (N-methyl-N-p-toluenesulfonyl) aminopropyl]
5H-dibenzo (a, d) cycloheptene
4.2 g of 5- [3- (N-methyl-Np-toluenesulfonyl) aminopropyl] -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene are added to 150 ml of liquid ammonia, after which the mixture is mixed with 2 g of metallic sodium in small amounts , with vigorous stirring and cooling when using a water bath. After stirring for 6 hours, 8 g of ammonium chloride are added. After the deep blue color that originally formed disappears, the cooling is removed and the ammonia is allowed to evaporate.
50 ml of water are then added and the mixture is made alkaline with dilute sodium hydroxide solution; the 5- (3-methylaminopropyl) -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene is extracted with benzene and the benzene is evaporated. Further purification can take place with formation of the oxalic acid salt.
Example 24
After carrying out the procedure described in Example 23 and using equivalent amounts of 5- [3- (N-benzene-sulfonyl-N-methyl) -aminopropyl] -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene, 5- [3- ( N-methyl-N-methylsulfonyl) aminopropyl] -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene and 5- [3- (N-benzylsulfonyl-N-methyl) aminopropyl] -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene, instead of 5- [3- (N-Methyl-Np-toluenesulfonyl) -aminopropyl] -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene, one receives in a similar way 5- (3-methyl amiinopropyl) -5H-dibenzo (a, d) cy, clohepten.