DE2728870C2 - Process for the production of D-penicillamine and its salts - Google Patents

Description

HOOCHOOC

HOOCHOOC HH "A"A. H₃C jH ₃ C j ' CH-Ν —R¹
ι ι'CH-Ν -R ¹
ι ι H₃CH ₃ C R² HR ² H

1010

H₃CH ₃ C

H₃CH ₃ C

CH—N —R¹
R² HCH — N —R ¹
R ² H

^w is In der ^w is In the

R¹ ein Wasserstoffatom, eine Phenylacelyl- oderR ^{1 is} a hydrogen atom, a phenylacelyl or Phenoxyacetylgruppe.Phenoxyacetyl group. R^J ein Wasserstoffatom, eine Carboxyl-, Nleorigalkoxy-R ^{J is} a hydrogen atom, a carboxyl, Nleorigalkoxy-

carbonyl-, Carbamoyl-, Niedrlgalkylcarbamoyl-, Phenyl-carbonyl, carbamoyl, lower alkylcarbamoyl, phenyl

In der 20 carbamoyl-, Benzylcarbamoyl- oder 2-Phenäthylcarb-In the 20 carbamoyl, benzylcarbamoyl or 2-phenethylcarb R¹ ein Wasserstoffatom, eine Phenylacetyl- oder amoylgnippeR ^{1 is} a hydrogen atom, a phenylacetyl or amoyl group Phenoxyacetylgruppe, bedeuten, mit einem Arylamin der allgemeinen For-Phenoxyacetyl group, mean with an arylamine of the general formula

R² ein Wasserstoffatom, eine Carboxyl-, Niedrigalk- mel Il oxycarbonyl-, Carbamoyl-, Niedrlgalkylcarbamoyl-, Phenylcarbamoyl-, Benzylcarbamoyl- oder 2-Phen- 25 _yNHR³ R ^{2 is} a hydrogen atom, a carboxyl, lower alkali, oxycarbonyl, carbamoyl, lower alkylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, benzylcarbamoyl or 2-phenol 25 _y NHR ³

äthylcarbamoylgruppeethylcarbamoyl group

bedeuten, mit einem Arylamin der allgemeinen (A) (II)mean, with an arylamine of the general (A) (II)

Formel IIFormula II

NHR³ NHR ³

3030th

(Π)(Π)

3535

In derIn the

® einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Niedrlgalkyl- oder Nledrlgalkoxygruppe substituierten Benzol- oder Naphthalinring, R^J ein Wasserstoffatom oder eine 2-Phenylaminoäthylgruppe und® a benzene or naphthalene ring optionally substituted by a halogen atom or a lower alkyl or Nledrlgalkoxygruppe, R ^J a hydrogen atom or a 2-phenylaminoethyl group and

R* ein Wasserstoffatom, eine Amino- oder MercaptogruppeR * is a hydrogen atom, an amino or mercapto group

bedeuten, in einem Verhältnis von 1 bis 10 Mol des Arylamlns auf 1 Mol der 4-Thiazolldlncarbonsaure In Wasser, Methanol, Äthanol, Benzol, Toluol. Acetonitril oder Chloroform oder einer Mischung aus Wasser und einem dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20° bis 150⁰C umsetzt.mean, in a ratio of 1 to 10 mol of the arylamine to 1 mol of the 4-thiazoledincarboxylic acid in water, methanol, ethanol, benzene, toluene. Acetonitrile or chloroform or a mixture of water and one of these solvents at a temperature of 20 ° to 150 ⁰ C.

2. Verfahren nach Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, daß man es In Wasser In Gegenwart oder2. The method according to claim I. characterized in that it is in the presence or in water

In Abwesenheit einer Säure durchführt.Performs in the absence of an acid.

3. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man es In einer Mischung aus Toluol und Wasser In Gegenwart einer Saure durchführt.3. The method according to claim 1, characterized in that it is in a mixture of toluene and water in the presence of an acid.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.The invention relates to the subject matter characterized in the claims.

D-Penlcl!lamln und dessen Salze können durch Umsetzung von 4-Thlazolldlncarbonsäureverblndungen. die durch Spaltung des ß-Laciamrlnges von Penicillinderivaten, wie Benzylpenicillin oder Phenoxymethylpe- nkillln. erhalten wurden, mit bestimmten Arylaminen hergestellt werden.D-Penlcl! Lamln and its salts can be obtained by reacting 4-thlazollilncarboxylic acid compounds. which by cleavage of the ß-Laciamrlnges of penicillin derivatives, such as benzylpenicillin or phenoxymethylpe- nkillln. obtained with certain arylamines.

Die Erfindung betrifft nun ein neues Verfahren zurThe invention now relates to a new method for

in derin the ® einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Nledrigalkyl- oder Nledrigalkoxygruppe substituierten Benzol- oder Naphthalinring,® one optionally by a halogen atom or a benzene or naphthalene ring substituted with a Nledrigalkyl- or Nledrigalkoxygruppe,

R^J ein Wasserstoffatom oder eine 2-Phenylamlnoäthylgruppe undR ^{J is} a hydrogen atom or a 2-Phenylamlnoäthylgruppe and

R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Amino- oder MercaptogruppeR ^{4 is} a hydrogen atom, an amino or mercapto group

bedeuten, in einem Verhältnis von 1 bis 10 Mol des Arylamlns auf 1 Mol der 4-Thiazolldincarbonsäure in Wasser, Methanol, Äthanol, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Chloroform oder einer Mischung aus Wasser und einem dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20° bis 15O⁰C umsetzt.mean, in a ratio of 1 to 10 moles of arylamine to 1 mole of 4-thiazolledincarboxylic acid in water, methanol, ethanol, benzene, toluene, acetonitrile or chloroform or a mixture of water and one of these solvents at a temperature of 20 ° to 150 ⁰ C.

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren, mit dem D-Peniclllamln und dessen Salze leicht und wirtschaftlich und mit hoher Reinheit, sowie mit hoher Ausbeute hergestellt werden können.The invention relates to a new process with which D-peniclllamine and its salts are easy and economical and with high purity and high yield can be produced.

Sofern nichts anderes angegeben ist, bedeutet hier der Ausdruck »Niedrlgalkyl« und »Niedrlgalkoxy« eine Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die wahlweise geradkettig oder verzwelgtkettlg sein kann. Der Begriff »Halogen« kann Chlor, Brom, Jod und Fluor bedeuten.Unless otherwise stated, the means here The term "lower alkyl" and "lower alkoxy" means a group having 1 to 5 carbon atoms, which is optionally can be straight-chain or branched-chain. The term "halogen" can mean chlorine, bromine, iodine, and fluorine.

Gemäß der Erfindung wird eine Mischung aus einer 4-Thlazolldincarbonsäureverblndung I und einem Arylamin II In dem Lösungsmittel Wasser oder In einem der organischen Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Chloroform, oder einer Mischung aus Wasser und einem dieser Lösungsmittel, gelöst. Pro Mol der 4-Thlazolidlncarbonsäurevcrblndung I werden I bis 10 Mol des Ärylamlns 11 verwendet. Die erhaltene Lösung wird bei einer Temperatur von 2O=C bis 15O⁰C 30 Minuten bis IO Stunden In einer Inerten Atmosphäre, wie z. B. unter Stickstoff, und In Gegenwart oder In Abwesenheit einer Säure, wie beispielsweise einer organischen Säure (z. B. Essigsäure) oder einer anorganischen Säure (z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure) erhitzt. Wird eine solche anorga-According to the invention, a mixture of a 4-thlazolldincarboxylic acid compound I and an arylamine II is dissolved in the solvent water or in one of the organic solvents methanol, ethanol, benzene, toluene, acetonitrile or chloroform, or a mixture of water and one of these solvents. From 1 to 10 moles of the aryl amine 11 are used per mole of the 4-thlazolidincarboxylic acid compound I. The resulting solution is at a temperature of 2O = C to 15O ⁰ C for 30 minutes to IO hours in an inert atmosphere such. B. under nitrogen, and heated in the presence or absence of an acid such as an organic acid (e.g. acetic acid) or an inorganic acid (e.g. hydrochloric acid or hydrobromic acid). If such an inorganic

nlsche Säure verwendet, dann Ist das erhaltene Produkt ein D-Peniclilamlnsalz der entsprechenden Säure. Die gewünschte Verbindung kann von dem Nebenprodukt leicht durch die unterschiedliche Löslichkeit In Lösungsmitteln abgetrennt werden. Wird die Reaktion In Wasser oder In einer Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, dann kann die völlige Entfernung des Nebenprodukts durch Abfiltrleren des unlöslichen Niederschlags oder durch Abtrennen der organischen Phase aus dem Reaktionsgemisch und nachfolgende Extraktion des Rückstandes mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Chloroform, erfolgen. Wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, dann kann die gewünschte Verbindung leicht von dem Nebenprodukt durch Abfiltrleren des erhaltenen Niederschlags und nachfolgendes Auswaschen mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Chloroform oder Toluol, abgetrennt werden. Falls erforderlich, kann die ge*}nschte Verbindung durch Umkristaüisaticn gereinigt werden.If a certain acid is used, then the product obtained is a D-peniclilamine salt of the corresponding acid. the desired compound can easily be obtained from the by-product due to the different solubility In Solvents are separated. If the reaction occurs in water or in a mixture of water and carried out in an organic solvent, then the complete removal of the by-product can be achieved Filter off the insoluble precipitate or through Separation of the organic phase from the reaction mixture and subsequent extraction of the residue with an organic solvent such as methanol, ethanol or chloroform. Will the reaction carried out in an organic solvent, then the desired compound can be easily obtained from that By-product by filtering off the resulting precipitate and then washing it out with a organic solvents such as methanol, ethanol, chloroform or toluene, are separated. If required, can the desired connection by Umkristaüisaticn getting cleaned.

Geeignete 4-ThlazolIdlncarbonsäureverbindungen I sind Spaltprodukte des /?-Lactamrlngs von Penicillinderivaten (z. B. Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin oder deren Salzen), wie z. B. Benzylpeniclllosäure, Benzylpenlcillosäure-a-2-phenäthylamld. Benzylpenlclllosäure-a-benzylamid, BenzylpeniclHosäure-iz-anilid, Benzylpeniclllosäure-<z-äthyiamld, Benzylpenicillosäurea-amld, Benzylpeniclllosäure-ar-äthylester, Benzylpenillosäure, 5,5-Dlmethyl-2-[amino-<2-phenäthylcarbamoyl)-methyl]-4-thlazolid!nc<_!'tonsäure, Phenoxymethylpeniclllosäure-a-2-phenäthylamld. Suitable 4-ThlazolIdlncarbonsäureverbindungen I are cleavage products of the /? - lactam ring of penicillin derivatives (z. B. benzylpenicillin, phenoxymethylpenicillin or their salts), such as. B. Benzylpeniclllosäure, Benzylpenlcillosäure-a-2-phenäthylamld. Benzylpeniclllosäure-a-benzylamide, BenzylpeniclHosäure-iz-anilide, Benzylpeniclllosäure- <z -ethyiamld, Benzylpenicilllosäurea-amld, Benzylpeniclllosäure-ar-ethyl ester, Benzylpenillosäure, 5,5-Dlmethyl-2-) [amino- <2-phenyl-2-) [amino- <2-phenyl] -4-thlazolid! Nc < _! 'Tonic acid, phenoxymethylpeniclllosic acid-a-2-phenethylamine.

In der allgemeinen Formel II bedeutet ® einen Benzol- oder Naphthalinkern, wie oben beschrieben. Dieser aromatische Ring kann wahlweise einen Kernsubstltuenten, wie Halogen, Nledrlgalkyl und Nledrlgalkoxy haben. Als Arylamln II sind geeignet: N,N'-Dlphenyläthylendlamin, o-, m- oder p-Phenylendiamln, p-Chlor-o-phenylendlamln, 1,8-NaphthaIlndiamin, 1,2-Naphthallndiamin, 2,3-Naphthalindlamin, o-, m- oder p-Aminoihlophenol, 2-Amino-4-methylthiophenol, 2-Amlno-4-methoxythiophenol, 2-Amino-4-chlorthlophenol, 2-AmIno-5-methoxythlophenol, o-, m- oder p-AnIsIdIn, o-, m- oder p-Toluidln, 1- oder 2-Naphthylamln, o-, m- oder p-Amlnophenol, 2-Amino-4-chlorphenol, 2-Amlno-4-methylphenol, 2-Amino-4-methoxyphenol, 2-Amlno-l-naphthalinthiol, l-Amino-2-naphthallnthlol. Anilin, o-, m- oder p-Chloranilin, und dergleichen.In general formula II, ® denotes a benzene or naphthalene nucleus, as described above. This aromatic ring can optionally contain a core substituent, such as halogen, alkyl alkyl and alkoxy. As Arylamln II are suitable: N, N'-Dlphenyläthylendlamine, o-, m- or p-phenylenediamine, p-chloro-o-phenylenediamine, 1,8-naphthalenediamine, 1,2-naphthalenediamine, 2,3-Naphthalenedlamine, o-, m- or p-Aminoihlophenol, 2-Amino-4-methylthiophenol, 2-Amino-4-methoxythiophenol, 2-Amino-4-chlorothlophenol, 2-AmIno-5-methoxythlophenol, o-, m- or p-AnIsIdIn, o-, m- or p-toluene, 1- or 2-naphthylamine, o-, m- or p-aminophenol, 2-amino-4-chlorophenol, 2-amino-4-methylphenol, 2-amino-4-methoxyphenol, 2-Amino-1-naphthalenethiol, 1-Amino-2-naphthalenethiol. Aniline, o-, m- or p-chloroaniline, and like that.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II sind leicht zugänglich.The compounds of the general formulas I and II are easily accessible.

Vor dem Prioritätstag dieser Erfindung waren bereits mehrere Verfahren zur Herstellung von D-Penlclllamln bekannt, die beispielsweise In der DD-PS 82 718, der DIi-OS 25 12 608 und der japanischen Offenlegungsschrift 75/1 29 518 beschrieben sind. Das Verfahren der DD-PS 82 718 weist jedoch erhebliche Nachtelle auf", wie beispielsweise niedrige Ausbeuten und die Verwendung eines kostspieligen Materials, wie Dimedon. Obwohl das Verfahren der DE-OS 25 12 608 das Produkt In hohen Ausbeuten liefert, neigt das erhaltene Material zu Verfärbungen. Das Verfahren der japanischen Offenlegungsschrlft 75/1 29 518 erfordert komplizierte Nachbehandlungen des Produkts.Before the priority date of this invention, there were already several processes for the production of D-penil lamina known, for example, in DD-PS 82 718, the DIi-OS 25 12 608 and the Japanese laid-open specification 75/1 29 518 are described. However, the process of DD-PS 82 718 has considerable drawbacks ", such as low yields and the use of an expensive material such as dimedon. Although the process of DE-OS 25 12 608 gives the product in high yields, the one obtained tends to be Discoloration of the material. The procedure of Japanese Patent Laid-Open No. 75/1 29 518 requires complicated ones Post treatments of the product.

Die Erfindung umfaßt ein Verfahren, das sich von den bekannten Methoden unterscheidet und es ermöglicht, D-Penlclllamln und dessen Salze Im Vergleich zu den bekannten Verfahren leichter herzustellen und leichter von Nebenprodukten zu isolieren.The invention comprises a method which differs from the known methods and enables D-Penlclllamln and its salts easier to manufacture and compared to the known processes easier to isolate from by-products.

Die Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.The examples serve to explain the invention in more detail.

Beispiel 1example 1

Zu einer Lösung von I g (0,017 Mol) Essigsäure in 30 ml Wasser wurden 4,56 g (0,01 Mol) Benzylpcnlcillosäure-ct-2-phenäthylamid und 2,12 g (0,01 MoI) N,M'-Diphenyläthylendiamin zugegeben. Das Gemisch wurde in Stickstoffatmosphäre in einem Ölbad 1 Stunde lang bei 110° C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung blieb das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und nit einer kleinen Menge Wasser gewaschen. Das Filtrat und das Waschwasser wurden vereinigt, mit Salzsäure angesäuert und 2 Stunden lang gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und mit Wa".ser gewaschen. Filtrat und Waschwasser wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Chloroform zugegeben und die Kristalle abfütriert. Man erhielt D-Penlcillaminhydrochlorid In einer Ausbeute von 1,54 g (82,8%); Fp.: 173° bis 175° C.To a solution of 1 g (0.017 mol) of acetic acid in 30 ml of water was added 4.56 g (0.01 mol) of ct-2-phenethyl amide benzylpcnylcillosic acid and 2.12 g (0.01 mol) of N, M'-diphenylethylenediamine were added. The mixture became heated in a nitrogen atmosphere in an oil bath for 1 hour at 110 ° C. After completion of the implementation the mixture remained at room temperature for 1 hour. The deposited crystals were filtered off and washed with a small amount of water. The filtrate and wash water were combined with Acidified hydrochloric acid and stirred for 2 hours. The precipitated crystals were filtered off and washed with water washed. The filtrate and wash water were combined and concentrated in vacuo. To the residue became Chloroform added and the crystals filtered off. D-penlcillamine hydrochloride was obtained in one yield of 1.54 g (82.8%); Mp .: 173 ° to 175 ° C.

Das Hydrochloridsalz wurde in Methanol gelöst, abfiltriert und man erhielt nach Behandlung mit Dimethylamin D-Penicillamin in Form farbloser Nadeln in einer Ausbeute von 0,92 g (75,4%); Fp.: 204° bis 205° C; [«g? = -62,5° (c=l, 1 n-NaOH).The hydrochloride salt was dissolved in methanol, filtered off and obtained after treatment with Dimethylamine D-penicillamine in the form of colorless needles in a yield of 0.92 g (75.4%); Fp .: 204 ° to 205 ° C; ["G? = -62.5 ° (c = 1.1 N NaOH).

Analyse für C₅H_nOjNS:Analysis for C ₅ H _n OjNS:

Berechnet: C 40,24%, H 7,43%, N 9,38%; Gefunden: C 40,05%, H 7,48%, N 9,51%.Calculated: C 40.24%, H 7.43%, N 9.38%; Found: C 40.05%, H 7.48%, N 9.51%.

Ersetzt man das Benzylpenicillosäure-ar-2-phenäthylamid des obigen Verfahrens durch Benzylpenlclllosäurea-anllld und Benzylpeniclllosäure-a-äthylamid, erhält man eine Ausbeute an D-Penicillaminhydrochlorid vor. 81,3 bzw. 83,6%: aus dem Hydrochlorid wurden 68,9 bzw. 72,3% D-Penicillamln gewonnen.If the benzylpenicilloic acid ar-2-phenethylamide is replaced of the above process by Benzylpenlclllosäurea-anllld and Benzylpeniclllosäure-a-ethylamide obtained one before a yield of D-penicillamine hydrochloride. 81.3% and 83.6%, respectively: 68.9% and 72.3% D-penicillamines were obtained from the hydrochloride.

Beispiel 2Example 2

Zu einer Lösung von 0,6 g (0,01 Mol) Essigsäure in 30 ml Wasser wurden 4,56 g (0,01 Mol) Benzylpenlclllosäure-a-2-phenäthylamid und 1.08 g (0.01 Mol) o-Phenylendiamin zugegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff in einem Ölbad 45 Minuten lang auf 100° C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung Heß man die erhaltene Reaktionsmischung 1 Stunde lang beiTo a solution of 0.6 g (0.01 mol) of acetic acid in 30 ml of water, 4.56 g (0.01 mol) of benzylpenyllosic acid-a-2-phenethylamide were added and 1.08 g (0.01 mol) of o-phenylenediamine were added. The mix was heated to 100 ° C under nitrogen in an oil bath for 45 minutes. After completion of the implementation, Hess the resulting reaction mixture for 1 hour at

V) Raumtemperatur stehen. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, mit einer kleinen Menge Wasser gewasc'ien. das Filtrat mit dem Waschwasser vereinigt und im Vakuum eingeengt. Durch Zusatz von 5 ml Methanol zu dem Rückstand wurde das Nebenprodukt gelöst. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit 1 ml kaltem Methanol gewaschen und Im Vakuum getrocknet. Man erhielt D-Penicillamin in Form farbloser Nadeln in einer Ausbeute von 1,36 g (91.3%): Fp.: 204° bis 205° C; [sffe⁰ =-62,8° (c=l, 1 n-NaOH).V) Stand at room temperature. The precipitated crystals were filtered off, washed with a small amount of water. the filtrate was combined with the washing water and concentrated in vacuo. By adding 5 ml of methanol to the residue, the by-product was dissolved. The crystals were filtered off, washed with 1 ml of cold methanol and dried in vacuo. D-penicillamine was obtained in the form of colorless needles in a yield of 1.36 g (91.3%): Mp .: 204 ° to 205 ° C; [sffe ⁰ = -62.8 ° (c = 1.1 N NaOH).

Analyse für C_sHi,OiNS:Analysis for C _s Hi, OiNS:

Berechnet: C 40.24%. H 7,43%, N 9.38%:Calculated: C 40.24%. H 7.43%, N 9.38%:

Gefunden: C 39,91%. H 7.33%. N 9.28%.Found: C 39.91%. H 7.33%. N 9.28%.

Wenn man das Benzylpenicillosäure-ar-phenäthylamid des obigen Verfahrens durch Benzylpcnlclllosäure-zanilld, Benzylpenlcillosäure-jz-amid. Benzylpenillosäure oder Phenoxy met hy lpenlcillosäure-ar-2-phenäthylamidIf you have the benzylpenicillosäure-ar-phenäthylamid of the above process by benzylpcnlclllosäure-zanilld, Benzylpencillosic acid jz-amide. Benzylpenilloic acid or Phenoxy met hy lpenlcillosäure-ar-2-phenäthylamid

ersetzt, erhält man entsprechende D-Penicillamlnausbeuten von 92,6*, 88,496, 86,6% bzw. 86,6«.replaced, corresponding D-penicillamine yields are obtained of 92.6 *, 88.496, 86.6% and 86.6 «.

Wenn man das o-Phenylendiamin des obigen Verfahrens durch p-ChJor-o-phenylendiamln, 1,8-Naphthallndiamin, 1,2-Naphthalindiamin oder 2,3-Naphthalindlamin ersetzt, erhält man entsprechende Ausbeuten an D-Penicillamin von 85,296, 65,1%, 71.8% bzw. 68,5%.If you take the o-phenylenediamine of the above procedure by p-chloro-o-phenylenediamine, 1,8-naphthalenediamine, 1,2-naphthalenediamine or 2,3-naphthalenediamine replaced, corresponding yields of D-penicillamine of 85.296, 65.1%, 71.8% and 68.5%, respectively, are obtained.

Ersetzt man die Essigsäure und das Benzylpenicillosäure-ar-2-phenäthyIamid des obigen Verfahrens durch konzentrierte Salzsäure und Benzylpenlcillosäure-arbenzylamid, erhält man eine ähnliche Ausbeute an D-Penicillamin von 84,6%.If you replace the acetic acid and the benzylpenicilloic acid-ar-2-phenäthyIamid of the above process by concentrated hydrochloric acid and benzylpenylcillosic acid arbenzylamide, a similar yield of D-penicillamine of 84.6% is obtained.

zung ließ man das erhaltene Gemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit einer geringen Menge Wasser gewaschen. Filtrat und Waschwasser wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt D-Penicillaminhydrochlorid, das In Äthanol gelöst wurde. Die Lösung wurde filtriert, der pH-Wert unter Rühren und Kühlen mit Triäthylamin auf 5 bis 6 eingestellt und die Lösung stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und Im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an D-Penicülamin in Form farbloser Nadeln betrug 1,77 g (59,4%); Fp.: 200° bis 202° C.The resulting mixture was allowed to stand for 1 hour Stand room temperature. The precipitated crystals were filtered off and taken with a small amount Water washed. The filtrate and wash water were combined and concentrated in vacuo. D-penicillamine hydrochloride was obtained, which was dissolved in ethanol. The solution was filtered, the pH value with stirring and cooling with triethylamine adjusted to 5 to 6 and the solution allowed to stand. The eliminated Crystals were filtered off, washed with cold methanol and dried in vacuo. The yield of D-peniculamine in the form of colorless needles was 1.77 g (59.4%); Mp .: 200 ° to 202 ° C.

Beispiel 3Example 3

Das Verfahren von Beispiei 2 wurde wiederholt, jedoch ohne Essigsäure; D-Penlcillamin wurde in ähnlicher Weise in einer Ausbeute von 1,05 g (70,5%) erhalten. The procedure of Example 2 was repeated, but without acetic acid; D-penlcillamine was similar Way obtained in a yield of 1.05 g (70.5%).

Beispiel 4Example 4

Zu einer Lösung von 1,80 g (0,03 Mol) Essigsäure in 30 ml Wasser wurden 4,56 g (0,01 Mol) BenzylpeniciIlosäure-a-2-phenäthylamid und 1,25 g (0,01 MoI) o-Aminothiophenol zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren unter Stickstoff 90 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das erhaltene Gemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit einer geringen Menge Wasser gewaschen. Filtrat und Waschwasser wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, zu dem Rückstand eine kleine Menge Methanol zugegeben, die Kristalle abfiltriert, mit einer kleinen Menge kaltem Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an D-Penicillamin in Form farbloser Nadeln betrug 1,23 g (82,6%); Fp.: 204° bis 205⁰C; [ctg? = -62,8° (c = l, 1 n-NaOH).To a solution of 1.80 g (0.03 mol) of acetic acid in 30 ml of water, 4.56 g (0.01 mol) of benzylpenicillic acid-a-2-phenethylamide and 1.25 g (0.01 mol) of o- Aminothiophenol added. The mixture was refluxed with stirring under nitrogen for 90 minutes. After the completion of the reaction, the resulting mixture was allowed to stand at room temperature for 1 hour. The precipitated crystals were filtered off and washed with a small amount of water. The filtrate and washing water were combined and concentrated in vacuo, a small amount of methanol was added to the residue, the crystals were filtered off, washed with a small amount of cold methanol and dried in vacuo. The yield of D-penicillamine in the form of colorless needles was 1.23 g (82.6%); M.p .: 204 ° to 205 ⁰ C; [ctg? = -62.8 ° (c = 1.1 N NaOH).

Beispiel 6Example 6

Zu einer Lösung von 3,6 g (0,06 Mol) Essigsäure In 30 ml Wasser wurden 2,0 g (0,016 Mol) o-Aminothlophenol und 5,22 g (0,016 Mol) Benzylpenillosäurehydrat zugegeben. Das Gemisch wurde ; nter Rühren unter Stickstoff 2 Siunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion Heß man das erhaltene Gemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen.To a solution of 3.6 g (0.06 mol) of acetic acid in 30 ml of water was added 2.0 g (0.016 mol) of o-aminothlophenol and 5.22 g (0.016 mol) of benzylpenilloic acid hydrate were added. The mixture was; nter stirring Refluxed nitrogen for 2 hours. After the reaction has ended, what is obtained is called Stand mixture for 1 hour at room temperature.

Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit einer geringen Menge Wasser gewaschen. Filtrat und Waschwasser wurden vereinigt, im Vakuum eingeengt und zu dem Rückstand Methanol zugegeben. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit einer klelnen Menge kaltem Methanol gevaschen und Im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an D-Penicillamln in Form farbloser Kristalle betrug 1,90 g (79,8%); Fp.: 203° bis 204° C.The deposited crystals were filtered off and washed with a small amount of water. Filtrate and Wash waters were combined, concentrated in vacuo, and methanol was added to the residue. The departed Crystals were filtered off, washed with a small amount of cold methanol and Im Vacuum dried. The yield of D-penicillamine in the form of colorless crystals was 1.90 g (79.8%); Fp .: 203 ° to 204 ° C.

Beispiel 7Example 7

Analyse fürAnalysis for C₅ C ₅ HH ,,O₂NS:,, O ₂ NS: HH 7,43%,7.43%, NN 9,38%;9.38%; Berechnet:Calculated: CC. 40,24%.40.24%. HH 7.35%,7.35%, NN 9,24%.9.24%. Gefunden:Found: CC. 40,12%,40.12%,

Ersetzt man das Benzylpenicilloräure-ir-2-phenäthylamid des obigen Verfahrens durch Benzylpeniclllosäurea-benzylamid, Benzylpeniclllosäure-<z-äthylamid, Phenoxyethylpenlclllosäure-ar-benzylamid, 5.5-Dimethyl-2-[amlno-(2-phenäthylcar'ramoyl)-methyl]-4-thiazolldincarbonsäure oder Benzylpeniclllosäure-ar-äthylester. erhält man entsprechende Ausbeuten an D-Peniclllamln von 81,2%, 74,2%, 54,2%,69,3% bzw. 61,7%.If the benzylpenicilloric acid-ir-2-phenethylamide is replaced of the above process by Benzylpeniclllosäurea-benzylamide, Benzylpeniclllosic acid <z-ethylamide, phenoxyethylpeniclllosic acid ar-benzylamide, 5.5-Dimethyl-2- [amino- (2-phenethylcarramoyl) -methyl] -4-thiazole-dinecarboxylic acid or ar-ethyl benzylpeniclllosate. corresponding yields of D-peniclllamines are obtained of 81.2%, 74.2%, 54.2%, 69.3% and 61.7%, respectively.

Wenn das o-Amlnothiophenol des obigen Verfahrens durch 2-Amlno-l-chlorthlophenol. 2-Amino-5-methoxythiophenol oder l-Amino-2-naphthalinthiol ersetzt wird, erhält man entsprechende Ausbeuten an D-Peniciilamln von 71,8%. 68.5% bzw. 63,8%.If the o-aminothiophenol of the above procedure by 2-Amlno-1-chlorothlophenol. 2-amino-5-methoxythiophenol or l-amino-2-naphthalenediol replaced corresponding yields of D-penicilamines are obtained of 71.8%. 68.5% and 63.8%, respectively.

Beispiel 5Example 5

Zu einer Lösung von 2,4 g (0,04 Mol) Essigsäure in 20 ml Wasser wurden 3,26 g (0,01 Mol) Benzylpenillosäurehydrat. 1,38 g (0,011 Mol) o-Aminotiilophvnol und 20 ml Toluol zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abschluß der Reaktion blieb das erhaltene Gemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt. Im Vakuum eingeengt und zu dem Rückstand eine kieine Menge Methanol zugegeben. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit einer kleinen Menge kaltem Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an D-Penlcillamin in Form farbloser Kristalle betrug 1.13 g (75,7%); Fp.: 203° bis 204° C.3.26 g (0.01 mol) of benzylpenilloic acid hydrate were added to a solution of 2.4 g (0.04 mol) of acetic acid in 20 ml of water. 1.38 g (0.011 mol) of o-aminotiilophanol and 20 ml of toluene were added. The mixture was stirred under a nitrogen atmosphere for 2 hours heated to reflux. After the completion of the reaction, the resulting mixture was kept at room temperature for 1 hour stand. The aqueous layer was separated. in the Concentrated in vacuo and a small amount of methanol was added to the residue. The departed Crystals were filtered off, washed with a small amount of cold methanol and dried in vacuo. The yield of D-penlcillamine in the form of colorless crystals was 1.13 g (75.7%); Mp .: 203 ° to 204 ° C.

Wiederholt man die obige Reaktion In einem Zeltraum von 10 Stunden bei 20° C und führt man die Nachbehandlung in der oben angegebenen Welse durch, irhuit man D-Penlcillamin in Form von farblosen Kristallen mit einer Ausbeute von 0,90 g (60,4%); Fp.: 203° bis 204° C.Repeat the above reaction in a tent room of 10 hours at 20 ° C and if the aftertreatment is carried out in the catfish specified above, irhuit man D-penlcillamine in the form of colorless Crystals in a yield of 0.90 g (60.4%); Mp .: 203 ° to 204 ° C.

Beispiel 8Example 8

6060

Zu einer Lösung von 0,73 g (0.02 Mol) konzentrierter Salzsäure In 50 ml Wasser wurden 2,50 g (0,02 Mol) o-Aminoihiophenol und 8,84 g (0,02 Mol) Benzylpenicillosäure-a-benzylamid zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lan/-, unier Stickstoff am Rückfluß erhitzt und dabei gerührt. Nach Beendigung der Umset-Zu einer Lösung von 2,4 g (0,04 Mol) Essigsäure In 20 ml Wasser wurden 1,38 g (0,011 Mol) o-Amlnothiophenol und 3,52 g (0.01 Mol) BenzylpenlcillosFiure zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rohren in einer Stickstoffatmosphäre 2,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktlonsgemlsch wurde dann wie In Beispiel 6 beschrieben auigearbeltet und man erhielt D-Penicillamin in Form farbloser Krislalle In einer Ausbeule von 1.03 g (69,1%); Fp.: 202° bis 203° C.To a solution of 0.73 g (0.02 mol) more concentrated Hydrochloric acid In 50 ml of water, 2.50 g (0.02 mol) of o-aminoihiophenol and 8.84 g (0.02 mol) of benzylpenicilloic acid a-benzylamide were added admitted. The mixture was refluxed under nitrogen for 2 hours heated and stirred. After completion of the Umset-Zu a solution of 2.4 g (0.04 mol) of acetic acid in 20 ml of water was 1.38 g (0.011 mol) of o-aminothiophenol and 3.52 g (0.01 mol) of benzylpenyl chloride were added. The mixture was refluxed under tubing in a nitrogen atmosphere for 2.5 hours heated. The reaction mixture was then like In Example 6 described auigearbeltet and D-penicillamine was obtained in the form of colorless crystals in a Bulge of 1.03 g (69.1%); Mp .: 202 ° to 203 ° C.

Beispiel 9Example 9

Zu einer Lösung von 3,0 g (0,05 Mol) Essigsäure In 20 ml Wasser wurden 3,26 g (0,01 Mol) Benzylpenlllosäurehydrat, 2,0 g (0,021 Mol) Anilin und 20 ml Toluol zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abschluß der Reaktion blieb das erhaltene Gemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit Chloroform gewaschen und Im Vakuum eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Methanol zugegeben, die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit einer kleinen Methanolmenge gewaschen und Im Vakuum getrocknet. Man erhielt D-Penlclliamln In Form farbloser Kristalle in einer Ausbeute von 0,91 g (60,7%), Fp.: 201° bis 202° C; [άΫ,Ί = -62,6° (c=l, 1 n-NaOH).To a solution of 3.0 g (0.05 mol) of acetic acid in 20 ml of water, 3.26 g (0.01 mol) of benzylpenylic acid hydrate, 2.0 g (0.021 mol) of aniline and 20 ml of toluene were added. The mixture was refluxed with stirring in a nitrogen atmosphere for 4 hours. After the completion of the reaction, the resulting mixture was left standing at room temperature for 1 hour. The aqueous layer was separated, washed with chloroform and concentrated in vacuo. Methanol was added to the residue, the crystals which separated out were filtered off, washed with a small amount of methanol and dried in vacuo. D-Penlclliamln was obtained in the form of colorless crystals in a yield of 0.91 g (60.7%), melting point: 201 ° to 202 ° C; [άΫ, Ί = -62.6 ° (c = 1.1 n-NaOH).

ι et*. _ι et *. _

iidiyau iuiiidiyau iui

Berechnet:Calculated: C 40,24%,C 40.24%, HH 7,43%,7.43%, NN 9.38%9.38% Gefunden:Found: C 40,15%,C 40.15%, HH 7,49%,7.49%, NN 9.47%9.47% Beispielexample 1010

Penicillamin In Form farbloser Kristalle In einer Ausbeute von 1.25 g (83.4-,,κ Fp.: 200° bis 2O2°C.Penicillamine In The Form Of Colorless Crystals In One Yield of 1.25 g (83.4 - ,, κ M.p .: 200 ° to 2O2 ° C.

Beispiel 14Example 14

Zu einer Lösung von 3.60 g (0,06 Mol) Essigsäure In 30 ml Wasser wurden 3.26 g (0,01 Mol) Benzylpenlllosäurehydrat, 3.21 g (0.03 Mol) o-Toluidin und 20 ml Toluol zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren In einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abschluß der Reaktion blieb das erhaltene Gemisch I Stunde lang bei Raumtemperatur stehen. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit Chloroform gewaschen und auf die Hälfte des Volumens eingeengt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurden die abgeschiedenen Krislalle abfiltriert, das FÜtrat Im Vakuum eingeengt und zu dem Rückstand Methanol zugegeben. Die abgeschiedenen Kristalle '.vurden abfiltrier! m!¹ e!"**r kleine" Msnⁿe ksliem Methanol gewaschen und Im Vakuum getrocknet. Man erhielt D-Penicillamln In Form farbloser Kristalle in einer Ausbeute von 0,49 g (32,9%); Fp.: 201° bis 2O2°C.To a solution of 3.60 g (0.06 mol) of acetic acid in 30 ml of water, 3.26 g (0.01 mol) of benzylpenylic acid hydrate, 3.21 g (0.03 mol) of o-toluidine and 20 ml of toluene were added. The mixture was refluxed with stirring in a nitrogen atmosphere for 4 hours. After the completion of the reaction, the resulting mixture was left standing at room temperature for 1 hour. The aqueous layer was separated, washed with chloroform and concentrated to half the volume. After standing overnight at room temperature, the deposited crystals were filtered off, the filtrate was concentrated in vacuo and methanol was added to the residue. The separated crystals were filtered off! m! ¹ e "** r small" Msn ⁿ e ksliem washed methanol and dried in vacuo. D-penicillamine was obtained in the form of colorless crystals in a yield of 0.49 g (32.9%); M.p .: 201 ° to 2O2 ° C.

Zu einer Lösung von 3,0 g (0,05 Mol) Essigsäure In 40 ml Wasser wurden 6,53 g (0,02 Mol) Benzylpenillosäurehydrat und 2,46 g (0,02 Mol) 2-Amino-4-methylphenol zugegeben. Das Gemisch wurde In einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann wie in Beispiel 9 beschrieben aufgearbeitet und man erhielt D-Penlclllamln In Form farbloser Kristalle in einer Ausbeute von 1,39 g (46.6%); Fp.: 199° bis 201⁰C.To a solution of 3.0 g (0.05 mol) of acetic acid in 40 ml of water, 6.53 g (0.02 mol) of benzylpenilloic acid hydrate and 2.46 g (0.02 mol) of 2-amino-4-methylphenol were added . The mixture was refluxed in a nitrogen atmosphere with stirring for 3 hours. The reaction mixture was then worked up as described in Example 9 and D-penlclllamines were obtained in the form of colorless crystals in a yield of 1.39 g (46.6%); Fp .: 199 ° to 201 ⁰ C.

Beispiel 11Example 11

Zu einer Lösung von 3,0 g (0,05 Mol) Essigsäure in 25 ml Wasser wurden 6,53 g (0,02 Mol) Benzylpenillosäurehydrat, 2,88 g (0,02 Mol) 2-Amino-4-chlorphenol und 25 ml Chloroform zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren In einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann wie In Beispiel 9 beschrieben zu D-Peniclllamln in Form farbloser Kristalle aufgearbeitet. Die Ausbeute betrug 1,26 g (42,3%); Fp.: 200° bis 202° C.To a solution of 3.0 g (0.05 mol) of acetic acid in To 25 ml of water were 6.53 g (0.02 mol) of benzylpenilloic acid hydrate, 2.88 g (0.02 mol) of 2-amino-4-chlorophenol and 25 ml of chloroform were added. The mixture was stirred in a nitrogen atmosphere for 4 hours heated under reflux for a long time. The reaction mixture was then as described in Example 9 to D-peniclllamine in Form of colorless crystals worked up. The yield was 1.26 g (42.3%); Mp .: 200 ° to 202 ° C.

Beispiel 12Example 12

Zu einer Lösung von 4,8 g (0,08 Mol) Essigsäure in 30 ml Wasser wurden 3,2ö g (0,01 Mol) Benzyipenillosäurehydrat, 5.35 g (0,05 Mol) p-ToIuidln und 20 ml Toluol zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren In einer Stickstoffatmosphäre 8 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 9 beschrieben aufgearbeitet. Man erhielt D-Penicillamin Sn Form farbloser Kristalle in einer Ausbeute von 1,25 g (83,9%); Fp.: 200° bis 201° C.To a solution of 4.8 g (0.08 mol) of acetic acid in 30 ml of water, 3.2ö g (0.01 mol) of benzyipenilloic acid hydrate, 5.35 g (0.05 mol) of p-toluene and 20 ml Toluene added. The mixture was refluxed with stirring in a nitrogen atmosphere for 8 hours heated. The reaction mixture was worked up as described in Example 9. D-penicillamine was obtained Sn form colorless crystals in a yield of 1.25 g (83.9%); Mp .: 200 ° to 201 ° C.

Beispiel 13Example 13

Zu einer Lösung von 3,60 g (0,06 Mol) Essigsäure in 30 ml Wasser wurden 3,26 g (0,01 MoI) Benzylpenillosäurehydrat, 3.70 g (0,03 MoI) m-Anisldin und 20 ml Toluol zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann wie in Beispiel 9 beschrieben aufgearbeitet und man erhielt D-Belspiel 15To a solution of 3.60 g (0.06 mol) of acetic acid in 30 ml of water, 3.26 g (0.01 mol) of benzylpenilloic acid hydrate, 3.70 g (0.03 mol) m-anisldine and 20 ml Toluene added. The mixture was refluxed with stirring in a nitrogen atmosphere for 4 hours heated. The reaction mixture was then worked up as described in Example 9 and D-Belspiel was obtained 15th

Zu einer Lösung von 3,60 g (0,06 Mol) Essigsäure In 30 ml Wasser wurden 3.52 g (0.01 Mol) Bcnzylpeniclllosäure. 3,7 g (6,03 Mol) m-Anisldin und 20 ml Toluol zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann wie in Beispiel 9 beschrieben aufgearbeitet. Man erhielt D-Penlcillamln In Form farbloser Kristalle in einer Ausbeute von 1.07 g (71.8%); Fp.: 201° bis 202° C.To a solution of 3.60 g (0.06 mol) of acetic acid in 30 ml of water, 3.52 g (0.01 mol) of benzylpenicllloic acid were added. 3.7 g (6.03 mol) of m-anisldine and 20 ml of toluene were added. The mixture was stirred in a Refluxed under a nitrogen atmosphere for 4 hours. The reaction mixture was then as in Example 9 described worked up. D-penlcillamines were obtained In the form of colorless crystals in a yield of 1.07 g (71.8%); Mp .: 201 ° to 202 ° C.

Beispiel 16Example 16

Zu einer Lösung von 2,4 g (0.04 Mol) Essigsäure In 50 ml Wasser wurden 5,12 g (0,04 Mol) p-Chloranilln und 9,12 g (0,02 MoI) BenzyIpeniclllosäure-3-2-phenäthylamld zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion blieb das erhaltene Gemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit einer kleinen Wassermenge gewaschen. Filtrat und Waschwasser wurden vereinigt, mit Chloroform gewaschen und im Vakuum eingeengt. Zum Rückstand wurde Methanol zugegeben, die abgetrennten Kristalle abfiltriert, mit einer kleinen Menge kaltem Methanoi gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an D-Penicillamin in Form farbloser Kristalle betrug 2.24 g (75,2%); Fp.: 204° bis 205° C.
Wenn man im vorstehenden Verfahren das BenzylpeniciIlosäure-ar-2-phenäthylamid durch Phenoxymethylpenicillosäure-Äf-benzylamid ersetzt, erhält man eine Ausbeute an D-Peniclllamin von 73.2%.To a solution of 2.4 g (0.04 mol) of acetic acid in 50 ml of water, 5.12 g (0.04 mol) of p-chloranilln and 9.12 g (0.02 mol) of benzyIpeniclllosäure-3-2-phenethylamide were added . The mixture was refluxed with stirring in a nitrogen atmosphere for 3 hours. After the completion of the reaction, the resulting mixture was left standing at room temperature for 1 hour. The deposited crystals were filtered off and washed with a small amount of water. The filtrate and wash water were combined, washed with chloroform and concentrated in vacuo. Methanol was added to the residue, and the separated crystals were filtered off, washed with a small amount of cold methanol and dried in vacuo. The yield of D-penicillamine in the form of colorless crystals was 2.24 g (75.2%); Mp .: 204 ° to 205 ° C.
If, in the above process, the benzylpenicillic acid ar-2-phenethylamide is replaced by phenoxymethylpenicillic acid α-benzylamide, a yield of D-penicillamine of 73.2% is obtained.

Ers-^zt man Im obigen Verfahren das p-Chloranllin durch p-ToIuidin, m-Toluidin, p-Aminophenol, 3,5-Dlchloranilin oder p-Bromanilin, erhält man eine entsprechende Ausbeute an D-Penicillamin von 71,5«, 73,5%, 65,8%, 64,4% bzw. 70,1%.If you replace the p-Chloranllin in the above procedure by p-toluidine, m-toluidine, p-aminophenol, 3,5-dichloroaniline or p-bromoaniline, one obtains a corresponding yield of D-penicillamine of 71.5 «, 73.5%, 65.8%, 64.4% and 70.1%, respectively.

Beispiel 17Example 17

Zu einer Lösung von 3 g (0,05 Mol) Essigsäure in 30 ml Wasser wurden 2,46 g (0,02 Mol) p-Anisidin und 4,42 g (0,01 MoI) Benzylpenicillosäure-cr-benzylamidTo a solution of 3 g (0.05 mol) of acetic acid in 30 ml of water, 2.46 g (0.02 mol) of p-anisidine and 4.42 g (0.01 mol) benzylpenicilloic acid cr-benzylamide

zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren In einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktlonsgemisch wurde dann wie In Beispiel 16 beschrieben aufgearbeitet. Man erhielt D-Penicillamin In Form farbloser Kristalle In einer Ausbeute von 1,36 g (91,3%); Fp.: 201° bis 203° C.admitted. The mixture was refluxed with stirring in a nitrogen atmosphere for 4 hours heated. The reaction mixture was then as In Example 16 described worked up. D-penicillamine was obtained in the form of colorless crystals in a Yield of 1.36 g (91.3%); Mp .: 201 ° to 203 ° C.

Beispiel 18Example 18

Zu einer Lösung von 3 g (0,05 Mol) Essigsäure in 50 ml Wasser wurden 3,72 g (0.04 Mol) AnlUi'i und 8,84 g3.72 g (0.04 mol) of AnlUi'i and 8.84 g were added to a solution of 3 g (0.05 mol) of acetic acid in 50 ml of water

(0.02 Mol) Benzylpenlclllosäure-7-benzylamld zugege- M(0.02 mol) Benzylpenylclllosäure-7-benzylamine added M.

ben. Das Gemisch wurde unter Rühren In einer Stick- §ben. The mixture was stirred in a stick §

stoffatmosphäre 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. )|substance atmosphere heated under reflux for 2 hours. ) |

Das Reaktionsgemisch wurde dann wie In Beispiel 16 15 ffrThe reaction mixture was then as in Example 16 15 ff

beschrieben aufgearbeitet und man erhielt D-Penlcllla- ^Worked up described and obtained D-Penlcllla- ^

min In Form farbloser Kristalle in einer Ausbeute von /Imin In the form of colorless crystals in a yield of / I

2.14 g (71.8%); Fp.: 203° bis 204° C. J2.14 g (71.8%); M.p .: 203 ° to 204 ° C. J.

Beispiel 19 20 fjExample 19 20 fj

Ein Gemisch aus 2,56 g (0.02 Mol) p-Chloranilin und _:A mixture of 2.56 g (0.02 mol) p-chloroaniline and _:

8.84 g (0,02 Mol) Benzylpenlclllosäure-ar-benzylamid in j8.84 g (0.02 mol) of benzylpenylcillus acid ar-benzylamide in j

50 ml Wasser wurde unter Rühren In einer Slickstoffat- jjj50 ml of water was stirred in a Slickstoffat- jjj

mosphärc 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das 25 kjheated under reflux for 3 hours. The 25 kj

Reaktionsgemisch wurde dann wie in Beispiel 16 £jThe reaction mixture was then as in Example 16 £ j

beschrieben aufgearbeitet und man erhielt D-Peniclllamin In Form farbloser Kristalle In einer Ausbeute von 1.45 g (48.7%); Fp.: 201° bis 203° C.Worked up described and one received D-peniclllamin In the form of colorless crystals in a yield of 1.45 g (48.7%); Mp .: 201 ° to 203 ° C.

30 Beispiel 20 30 Example 20

Zu einer Lösung von 2,4 g (0,04 Mol) Essigsäure in 50 ml Wasser wurden 2,86 g (0,02 Mol) 2-Naphthylamin und 8,84 g (0,02 Mol) Benzylpenlclllosäure-abenzylamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann wie In Beispiel 16 beschrieben aufgearbeitet und man erhielt D-Penlclllamln in Form farbloser Kristalle in einer Ausbeute von 1,25 g (41,9%).To a solution of 2.4 g (0.04 mol) of acetic acid in 50 ml of water became 2.86 g (0.02 mol) of 2-naphthylamine and 8.84 g (0.02 moles) of benzylpenyllosic acid abenzylamide admitted. The reaction mixture was stirred in a nitrogen atmosphere for 3 hours heated under reflux for a long time. The reaction mixture was then worked up as described in Example 16 and D-penlclllamines were obtained in the form of colorless crystals in a yield of 1.25 g (41.9%).

Ersetzt man das 2-Naphthylamln des vorstehenden Verfahrens durch p-Phenylendlamin. erhält man eine Ausbeute an D-Penlcillamln von 47,0%.Replaces the 2-naphthylamine of the above Process by p-phenylenedlamine. a yield of D-penlcillamine of 47.0% is obtained.

Wenn man Im obigen Verfahren das 2-Naphlhylamin und das Benzylpenlcillosäure-or-benzylamld durch p-Chloranllin und Benzylpenlclllosäure-or-äthylamid ersetzt, beträgt die Ausbeute an D-Penlcillamin 48,3%.If you use the 2-Naphlhylamin and the benzylpencillosic acid-or-benzylamine p-Chloranllin and Benzylpenlclllosäure-or-ethylamide replaced, the yield of D-penlcillamine is 48.3%.

Beispiel 21Example 21

Ein Gemisch aus 3,26 g (0,01 Mol) Benzylpenlllosäurehydrat und 1,38 g (0,011 Mol) o-Aminothiophenol in 20 ml Toluol wurde unter Rühren In einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur stehengelassen, der abgeschiedene Feststoff abfiltriert, mit Chloroform und einer kleinen Menge kaltem Methanoi gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt D-Penlcillamin in einer Ausbeute von 1,17 g (78.5%); Fp.: 205° bis 206° C.A mixture of 3.26 g (0.01 mol) of benzylpenylic acid hydrate and 1.38 g (0.011 mol) of o-aminothiophenol in 20 ml of toluene was refluxed with stirring in a nitrogen atmosphere for 2 hours. That The resulting mixture was left to stand at room temperature, the deposited solid was filtered off, with Washed chloroform and a small amount of cold methanoi and dried in vacuo. D-penlcillamine was obtained in a yield of 1.17 g (78.5%); Mp .: 205 ° to 206 ° C.

6565

Claims (1)

Patentansprüche:Patent claims: 1. Verfahren zur Herstellung von D-Peniclllamln oder eines seiner Salze durch Spaltung einer substituierten 4-Thiazolidincarbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man eine substituierte 4-Thlazolidincarbonsäure der allgemeinen Formel I1. Process for the preparation of D-penicllllamines or one of its salts by cleavage of a substituted 4-thiazolidine carboxylic acid, characterized in that a substituted 4-thlazolidine carboxylic acid of the general formula I Herstellung von D-Penicillamln und dessen Salzen, bei welchem man eine substituierte 4-Thlazolldincarbonsäure der allgemeinen Formel IManufacture of D-penicillamines and its salts, at which one is a substituted 4-thlazolldincarboxylic acid of the general formula I