Procédé de préparation de nouveaux dérivés du dibenzocycloheptadiène La présente invention concerne un procédé de pré paration de nouveaux dérivés du dibenzo [a,d] cyclo- heptadiène de formule générale
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Dans la formule (I), R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle hydroxyalcoyle, hydroxyalcoyloxyalcoyle, alcé- nyle, alcynyle, phényle, phénylalcoyle ou phénylalcényle, dans lesquels le noyau phényle est éventuellement subs titué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène et les radi caux alcoyle, alcoyloxyle, nitro, amino et trifluoro- méthyle,
X représente un atome d'halogène ou un radical cyano, trifluorométhyle, alcoyle, alcoyloxyle, alcoylthio, alcanesulfinyle ou alcanesulfonyle.
et le noyau pipérazine est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthyles.
Dans ce .qui précède et ce qui suit, les radicaux al coyles et les portions alcoyles des divers autres radicaux contiennent 1 à 5 atomes de carbone, les radicaux alcényles ou alcynyles ainsi que les portions alcényles des radicaux phénylalcényles contiennent 2 à 5 atomes de carbone.
Conformément à l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) sont préparés par action d'un ester réactif de formule générale
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dans laquelle X est défini comme précédemment et Y représente un reste d'ester réactif, tel qu'un atome d'ha logène ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique (par exemple un reste méthanesulfonyloxyle ou p.toluène- sulfonyloxyle), sur une pipérazine de formule générale
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dans laquelle R est défini comme précédemment et le noyau pipérazine est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthyles.
Il est avantageux d'opérer dans un solvant organi que inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique, de pré férence à la température d'ébullition du solvant, et d'utiliser comme agent de condensation un excès de la pipérazine de formule générale (III).
Les dérivés obtenus conformément au procédé selon l'invention et dans la formule desquels R est de l'hydro gène, peuvent être utilisés pour la préparation des déri vés de formule générale
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par réaction avec un composé de formule Y-R' (V) X et Y étant tels que définis précédemment, R' repré sentant un radical alcoyle, hydroxyalcoyle, hydroxyal- coyloxyalcoyle, alcényle, alcynyle, phénylalcoyle ou phénylalcényle, dans lesquels le noyau phényle est éven tuellement substitué comme indiqué précédemment, et le noyau pipérazine étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthyles.
Il est avantageux d'opérer dans un solvant organi que inerte, tel que l'éthanol, de préférence à la tempé rature d'ébullition du solvant, et d'utiliser comme agent de condensation un excès du produit de formule généra le (I) dans laquelle R est de l'hydrogène.
Les produits de formule générale (II), qui sont des produits nouveaux, peuvent être préparés à partir des alcools correspondants de formule générale
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dans laquelle X est défini comme précédemment, selon les méthodes classiques de préparation des esters réac tifs à partir des alcools correspondants.
Les alcools de formule générale (VI), qui sont des produits nouveaux. peuvent être préparés par réduction des cétones correspondantes de formule générale
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dans laquelle X est défini comme précédemment. Cette réduction peut être effectuée selon les méthodes classi ques de réduction des cétones en alcools, en particulier par hydrogénation catalytique en présence de platine Adams ou de nickel Raney ou par action d'un borohy- drure alcalin.
Les cétones de formule générale (VII), qui sont des produits nouveaux, peuvent être préparées de la façon suivante a) Quand X représente un atome d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxyle, alcoylthio ou -CF3, par cyclisation des produits de formule générale
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dans laquelle X, représente un atome d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio ou -CF3.
Cette cyclisation est effectuée avantageusement en chauffant les produits de formule générale (VIII) en présence d'acide polyphosphorique ou de ses esters, de préférence à une température comprise entre 60 et 180 C. On peut aussi transformer selon les méthodes classi ques les produits de formule générale (VIII) en les chlorures d'acide correspondants, puis effectuer la cy- clisation de ces derniers à l'aide d'une réaction de Frie- del-Crafts, au moyen par exemple du chlorure d'alumi nium dans un solvant tel que le sulfure de carbone.
Les acides de formule générale (VIII) peuvent eux- mêmes être préparés par estérification d'un acide de formule générale
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au moyen de méthanol puis réduction de l'ester obtenu en le dérivé de formule générale
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qu'on traite par un agent d'halogénation pour former le composé de formule générale
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dans laquelle X, est défini comme précédemment et Y1 représente un atome d'halogène, de préférence chlore, enfin action d'un cyanure alcalin sur le composé de formule (XI) puis hydrolyse du composé de formule générale
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ainsi obtenu.
b) Quand X est un radical cyano on applique à un halogéno-2 oxo-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène les méthodes de transformation des dérivés halogéno en dérivés cyano.
c) Quand X est un radical alcanesulfinyle ou alca- nesulfonyle il suffit d'oxyder le composé (VII) corres pondant où X représente un radical alcoylthio.
Les nouveaux produits de formule générale (I) peu vent être éventuellement purifiés par des méthodes phy siques (telles que distillation. cristallisation, chromato graphie) ou chimiques (telles que formation de sels, cristallisation de ceux-ci puis décomposition en milieu alcalin). Dans ces opérations la nature de l'anion du sel est indifférente. la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisément cristallisable.
Les nouveaux produits préparés selon l'invention peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides et en sels d'ammonium quaternaires.
Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des sol vants appropriés : comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des éthers. des cétones ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite après concentra tion éventuelle de sa solution et est séparé par filtra tion ou décantation. Les sels d'ammonium quaternaires peuvent être ob tenus par action des nouveaux composés sur des esters, éventuellement dans un solvant organique, à la tempéra ture ordinaire ou plus rapidement par léger chauffage.
Les nouveaux produits préparés par le procédé selon l'invention, ainsi que leurs sels d'addition et leurs sels d'ammonium quaternaires, présentent des propriétés pharmacodynamiques intéressantes ; ils sont très actifs en particulier sur le système nerveux central comme neuroleptiques, sédatifs et antidépresseurs ; ils ont éga lement une bonne activité antihistaminique, antiséroto- nine, analgésique, spasmolytique et antiémétique.
Les exemples suivants montrent comment l'inven tion peut être mise en pratique. <I>Exemple 1:</I> <I>Préparation de l'ester réactif de départ</I> On verse en 3 heures une solution de 14,7 cm3 de chlorure de thionyle dans 100 cm3 de chloroforme dans une solution agitée et maintenue vers 20 de 16,4 g de méthoxy-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène dans 130 cm3 de chloroforme. On agite encore le mé lange réactionnel pendant 1 heure en laissant la tempé rature monter à 200, puis on chasse le chloroforme sous 20 mm de mercure en maintenant le bain-marie au-des sous de 400. On reprend le résidu obtenu par 100 cm de benzène anhydre et on concentre à nouveau sous 20 mm de mercure, au-dessous de 40(l.
Mise en ouvre du procédé On dissout le méthoxy-2 chloro-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène ainsi obtenu dans 200 cm3 de benzène. On verse peu à peu en 20 minutes cette solution dans un mélange agité et chauffé à reflux de 27,3 g de mé- thyl-1 pipérazine dans 130 cm-' de benzène.
On chauffe pendant 15 heures. On refroidit et on ajoute 230 cm3 d'eau et 230 cm3 d'éther. On décante et on lave la couche aqueuse avec 100 cm- d'éther. On lave les solutions éthérées réunies avec 400 cm3 d'eau.
On extrait alors la solution éthérée avec 200 cm3 d'acide méthanesulfonique normal, décante et lave la couche acide avec 50 cm3 d'éther.
La solution aqueuse de méthanesulfonate est alca linisée avec 50 cm3 de lessive de soude (d = 1,33) et la base est extraite avec 500 cm3 d'éther. La solution ob tenue est séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée sous 20 mm de mercure ; on obtient 10,9 g de résine jaune. On dissout cette résine dans 40 cm3 d'éthanol et on ajoute 43,9 cm3 d'une solution 0.7 N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. On obtient une solution qui cristallise. On laisse une nuit à la gla cière. On filtre les cristaux et on obtient 6,5 g de pro duit. On concentre les eaux mères au quart sous 20 mm de mercure et ajoute 75 cm3 d'éther. On obtient un second jet de 3,3 g analogue au premier jet.
On réunit ces deux jets et on obtient alors 9,8 g de monochlor- hydrate de méthoxy-2 (méthyl-4 pipérazino)-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène fondant à 203-205 C.
Le méthoxy-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cyclohepta- diène a été préparé de la façon suivante: Dans un mélange agité, porté à 80 , de 900 cm3 d'acide ortho-phosphorique (d = 1,71) et de 1500 g d'anhydride phosphorique, on ajoute en 30 minutes 154- d'acide (méthoxy-4 benzyl)-2 phénylacétique (P. F. = 700). On maintient encore le mélange réaction nel pendant 90 minutes à 800 puis on le laisse refroidir et on le verse sur un mélange de 3 kg de glace et de 3 litres d'éther, en agitant. On décante puis on lave la couche aqueuse avec 2 litres d'éther.
On réunit les solutions éthérées qu'on lave avec 1 li tre d'eau, puis 600 cm3 de soude 0.5 N et enfin 1 litre d'eau. On sèche la solution obtenue sur du sulfate de sodium anhydre en présence de noir décolorant puis on la filtre et on la concentre sous 20 mm de mercure. On obtient 119.3 g d'une huile rouge que l'on distille. On obtient ainsi 87 g d'un produit bouillant vers 200 sous 0,7 mm de mercure qui. après recristallisation dans 170 cm3 d'éthanol, donne 80g de méthoxy-2 oxo-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène fondant à 82-840.
On dissout en tiédissant vers 500 21 g de méthoxy-2 ox-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène dans 200 cm3 de méthanol et on hydrogène la solution obtenue en agitant vers 30-40 à pression atmosphérique en présence de 1,75 g de platine d'Adams. On absorbe la théorie d'hy drogène en 90 minutes. On filtre, lave avec du méthanol et concentre sous 20 mm de mercure. On cristallise les 20,6 g de résine ainsi obtenue dans 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle en présence de noir décolorant. On obtient 18,9g de méthoxy-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cyclo- heptadiène fondant à 82,).
<I>Exemple 2</I> On verse en 30 minutes une solution de 13 cm3 de chlorure de thionyle dans 80 cm3 de chloroforme dans une solution agitée, maintenue vers 21), de 14,6 g de chloro-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène dans 120 cm3 de chloroforme. On laisse remonter en 30 mi nutes à 180 puis concentre sous 7 mm de mercure avec une bain d'eau à 250. On reprend avec 20 cm3 de chlo roforme et concentre à nouveau. On dissout le résidu obtenu dans 20 cm3 de benzène anhydre. On verse peu à peu en 30 minutes la solution ci-dessus dans un mé lange agité et chauffé à reflux de 24 g de méthyl-1 pipé- razine dans 5 cm3 de diméthylformamide et 30 cm3 de benzène. On chauffe à reflux pendant 3 heures.
Après refroidissement on ajoute 150 cm3 d'eau et 150 cm3 d'éther. On agite et décante. On lave la couche aqueuse avec 100 cm3 d'éther et les solutions éthérées réunies avec 200 cm3 d'eau jusqu'à neutralisation. On extrait alors la solution éthérée avec 100 cm3 d'acide méthane- sulfonique normal. On décante et lave la solution aqueuse acide avec 100 cm3 d'éther.
La solution acide de méthane sulfonate est alcalini sée avec 15 cm- de lessive de soude (d = 1,33). La base est extraite avec 75 cm3 d'éther et lavée avec 250 cm3 d'eau jusqu'à neutralité. On sèche sur du sulfate de so dium anhydre, filtre et concentre sous 20 mm de mercu re. On obtient 5.2g de résine qu'on cristallise dans 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient 5 g de chloro 2 (méthyl-4 pipérazine)-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène fondant à 1150.
Le chloro-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cyclohepta- diène a été préparé de la façon suivante Dans un mélange agité, porté à 100. de 300 cm' d'acide ortho-phosphorique (d =<B>1,71)</B> et de 500 g d'an hydride phosphorique, on ajoute en 30 minutes 52 g d'acide (chloro-4 benzyl)-2 phénylacétique (P. F. = 140 ).
On chauffe en agitant pendant 4 heures 1.12, en por tant la température intérieure à 135 . On laisse refroidir le mélange réactionnel vers 800 puis on le verse en agi tant sur 1 kg de glace et 0,8 litre de chlorure de mé thylène. On décante, lave la couche aqueuse avec 0,8 1i- tre de chlorure de méthylène puis les couches organi ques avec 0.5 litre d'eau puis 50 cm3 de soude normale et enfin 200 cm,' d'eau. La solution de chlorure de méthylène est séchée sur du sulfate de sodium anhydre en présence de noir décolorant, filtrée et concentrée sous 20 mm de mercure. On obtient 47,6g de résines qu'on cristallise dans 175 cm3 de cyclohexane.
On ob tient 30g de cristaux et, par concentration des eaux mères. 8 g. soit au total 38g de chloro-2 oxo-11 dibenzo [a.d] cycloheptadiène fondant à 104 .
On dissout 41,7 g de chloro-2 oxo-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène dans 1400 cm3 de méthanol. On refroi dit à 5- et verse en 30 minutes une solution de 8,7 g de borohydrure de potassium dans 48 cm3 d'eau et 8 gouttes de soude 0.1 N. On agite encore pendant 1 heu re et laisse reposer une nuit. On verse progressivement 100 cm :# d'eau en 10 minutes. On distille sous 2 mm de mercure en chauffant au bain-marie à 450 une partie du méthanol puis on ajoute 300 cm3 d'éther, 65 cm3 de lessive de soude (d = 1.33) et 115 cm3 d'eau. On agite puis décante. On lave la couche aqueuse avec 100 cm3 d'éther. On lave les solutions éthérées réunies par 175 cm d'eau jusqu'à neutralisation. On sèche sur du sulfate de sodium anhydre, filtre et concentre sous 20 mm de mercure.
On obtient 38,5 g de résines qu'on dissout à ébullition dans 120 cm3 de cyclohexane. On ajoute du noir décolorant, filtre et met à la glacière. On obtient 28.7 g de cristaux et. par concentration des eaux mères. 1.3 g. soit au total 30 g de chloro-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, fondant à 80-84 . <I>Exemple 3</I> Une solution de dichloro-2,11 dibenzo [a,d] cyclo- heptadiène dans 100 cm3 de benzène, préparée comme indiqué à l'exemple 2 à partir de 24,6g de chloro-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, est versée peu à peu (en 40 minutes) dans un mélange agité et chauffé à reflux de 52.8g de benzyl-1 pipérazine dans 160 cm3 de benzène. On chauffe à reflux pendant 15 heures.
Après refroidissement. on ajoute 50 cm3 d'eau. 10 cm3 de soude N et 50 cm' d'éther. On décante puis lave la couche aqueuse avec 100 cm3 d'éther. On réunit les couches éthérées et les lave avec 3 litres d'eau jusqu'à neutralité. On extrait alors la couche éthérée avec 300 cm3 d'acide méthanesulfonique normal. La so lution acide du méthanesulfonate est alcalinisée avec 40 cm" de lessive de soude (d = 1,33). La base est ex traite avec 400 cm3 de benzène. La solution benzénique est lavée par 1 litre d'eau jusqu'à neutralité, séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite (20 mm de mercure).
On obtient 9,4g de base qu'on cristallise dans 60 cm3 d'oxyde d'isopro- pyle. On obtient 7,1 g de chloro-2 (benzyl-4 pipérazino)- 11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène fondant à 138 C.
<I>Exemple 4</I> En opérant comme dans l'exemple 3, mais en met tant en ouvre d'une part, une solution benzénique de dichloro-2,11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, préparé à partir de 11 g de chloro-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cy- cloheptadiène et. d'autre part, 24 g d'hydroéthoxyéthyl-1 pipérazine. on obtient 6.3 g de chloro-2 (hydroxyéthoxy- éthyl-4 pipérazino)-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène dont le dichlorhydrate, préparé par action d'acide chlorhydrique anhydre dans l'éthanol, fond vers 2000 C.
<I>Exemple 5</I> En opérant comme dans l'exemple 3 mais à partir de 172 g de pipérazine anhydre et d'une solution ben zénique de dichloro-2,11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, provenant de 122.4g de chloro-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, on obtient 23 g de chloro-2 pipé- razino-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène fondant, après recristallisation dans l'acétonitrile, à 1140C.
Le produit ainsi obtenu peut être utilisé comme suit On chauffe à reflux en agitant pendant 5 heures un mélange de 6,25 g de chloro-2 pipérazino-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène dans 80 cm3 de diméthylformami- de avec 3,13 g de chlorure de méthoxy-4 benzyle et 3,36 g de bicarbonate de sodium. Après refroidissement. on ajoute 800 cm3 d'eau et 200 cm3 d'éther. On décante puis lave la couche aqueuse avec 200 cm3 d'éther. Les couches éthérées sont lavées avec 300 cm3 d'eau jusqu'à neutralité. On extrait la couche éthérée avec 300 cm3 de solution aqueuse normale d'acide méthanesulfoni- que. La solution acide est lavée par 100 cm3 d'éther puis alcalinisée par 35 cm3 de lessive de soude (d=1,33).
La base est extraite avec 300 cm3 d'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau jusqu'à neutralité. séchée sur du sulfate de sodium anhydre. filtrée et concentrée. On obtient 8.5 g de chloro-2 [(méthoxy-4 benzyl)-4 pipéra- zino]-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, dont le mono- chlorhydrate, préparé dans l'éther, fond à 232 C.
<I>Exemple 6</I> En opérant comme dans l'exemple 3 mais en met tant en ouvre d'une part une solution benzénique de dichloro-2,11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène provenant de 24.6 g de chloro-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cyclo- heptadiène. et d'autre part 45,2 g d'éthyl-1 pipérazine, on obtient 7 g de chloro-2 (éthyl-4 pipérazino)-11 diben- zo [a,d] cycloheptadiène qui, après reristallisation dans l'acétonitrile, fond à 96 C.
<I>Exemple 7</I> En opérant comme dans l'exemple 3 mais en met tant en ouvre d'une part une solution benzénique de dichloro-2,11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, provenant de 24,6 g de chloro-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cyclo- heptadiène, et d'autre part 37,8 g d'allyl-1 pipérazine. on obtient 13,2 g de chloro-2 (allyl-4 pipérazino)-11 di- benzo [a,d] cycloheptadiène, dont le dichlorhydrate. préparé dans l'éther, fond à 210-212 C.
<I>Exemple 8</I> En opérant comme dans l'exemple 3 mais en met tant en ouvre d'une part une solution benzénique de dichloro-2,11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, provenant de 24.6 g de chloro-2-hydroxy-11 dibenzo [a,d] cyclo- heptadiène, et d'autre part 37.2 g de (propyn-2-yl)-1 pi- pérazine on obtient 6 g de chloro-2 [(propyn-2-yl)-4 pi- pérazino]-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène qui, après recristalisation dans l'acétonitrile, fond à 1000 C.
<I>Exemple 9</I> En opérant comme dans l'exemple 3 mais en met tant en #uvre d'une part une solution benzénique de dichloro-2,11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, provenant de 24.6 g de chloro-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cyclo- heptadiène, et d'autre part 39 g d'(hydroxy-2 éthyl)-1 pipérazine, on obtient 9,5 g de chloro-2 [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino]-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène qui, après recristallisation dans l'acétonitrile, fond à 128 C.
<I>Exemple 10</I> En opérant comme dans l'exemple 3 mais en met tant en #uvre d'une part une solution benzénique de bromo-2 chloro-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, pro venant de 19,2g de bromo-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, et d'autre part 20g de méthyl-1 pipé- razine, on obtient 8,5g de bromo-2 (méthyl-4 pipéra- zino)-1 dibenzo [a,d] cycloheptadiène qui, après recris- tallisation dans l'oxyde d'isopropyle, fond à 126 C.
La solution benzénique de bromo-2 chloro-11 diben- zo [a,d] cycloheptadiène utilisée ci-avant a été préparée de la façon suivante: Préparation de 43,8g de bromo-2 oxo-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène fondant à 1060C par cyclisation de 68g d'acide (bromo-4 benzyl)-2 phénylacétique (P. F. = 1660 C) en présence de 165 cm3 d'acide ortho- phosphorique (d = 1,71) et de 280 g d'anhydride phos phorique, en opérant comme indiqué à l'exemple 2 pour le chloro-2 oxo-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène.
Réduction de 28,7g de bromo-2 oxo-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène par 5,4g de borohydrure de po tassium, produisant 28,5- de bromo-2 hydroxy-11 di- benzo [a,d] cycloheptadiène fondant à 1060C, puis action du chlorure de thionyle sur 19,2g de ce dérivé, ces opérations étant également effectuées comme les opérations correspondantes décrites à l'exemple 2.
<I>Exemple<B>Il:</B></I> En opérant comme dans l'exemple 3 mais en met tant en #uvre d'une part une solution benzénique de cyano-2 chloro-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, pro venant de 3 g de cyano-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, et d'autre part 5,1g de méthyl-1 pipé- razine, on obtient 1,8 g de cyano-2 (méthyl-4 pipérazi- no)-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène qui, après recris- tallisation dans l'éthanol, fond à 175 C.
Le cyano-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cyclohepta- diène a été préparé de la façon suivante On chauffe à reflux, en agitant pendant 1 heure, 7 g de bromo-2 oxo-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène avec 98 cm3 de N-méthylpyrrolidone et 11 g de cyanure cuivreux. On refroidit le mélange réactionnel vers 500 C puis le verse dans une solution de 32 g de cyanure de potassium dans 1000 cm3 d'eau. On extrait par 1400 cm3 d'éther ; on lave la couche éthérée par 200 cm3 d'eau, 400 cm3 d'acide chlorhydrique normal et 1200 cm3 d'eau puis la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, la filtre et la concentre sous 20 mm de mercure. On recristallise dans l'acétonitrile et on obtient 3,2 g de cyano-2 oxo-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène fondant à 145() C.
En traitant les 3,2g de produit précédent par du borohydrure de potassium, en opérant comme indiqué aux exemples 1 et 2, on obtient 3,2g de cyano-2 hydro- oxy-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène sous forme hui leuse. Ce produit est utilisé brut sans purification.
<I>Exemple 12</I> En opérant comme dans l'exemple 3 mais en met tant en #uvre d'une part une solution benzénique de méthyl-2 chloro-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, pro venant de 44,8 g de méthyl-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, et d'autre part 80g de méthyl-1 pipé- razine, on obtient 28,l g de méthyl-2 (méthyl-4 pipé- razino)-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène qui, après recristallisation dans l'oxyde d'isopropyle, fond à 950 C.
Le méthyl-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cyclohepta- diène a été préparé de la façon suivante On chauffe à 100 C pendant 3 heures un mélange d'acide polyphosphorique avec 303 g d'acide (méthyl-4 benzyl)-2 phénylacétique (P. F. = 124 C) et on obtient 207 g de méthyl-2 oxo-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène fondant à 650 C.
En traitant 55,5 g de méthyl-2 oxo-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène par 27 g de borohydrure de potasssium, comme indiqué aux exemples précédents, on obtient 55,3 g de méthyl-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cyclohep- tadiène qui, après recristallisation dans l'oxyde d'iso- propyle, fond à 850 C.
<I>Exemple 13</I> En opérant comme dans l'exemple 3 mais en met tant en #uvre d'une part une solution benzénique de méthylthio-2 chloro-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, provenant de 7,7 g de méthylthio-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, et d'autre part 12.4g de (métho- oxy-4 benzyl)-1 pipérazine, on obtient 2,4g de méthyl- thio-2 [(méthoxy-4 benzyl)-4 pipérazino]-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, dont le monochlorhydrate prépa ré en milieu éther-éthanol fond à 203-205() C.
Le méthylthio-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cyclohep- tadiène a été préparé de la façon suivante On chauffe à 91-92 C pendant 6 heures un mélange d'acide polyphosphorique avec 136 g d'acide (méthyl- thio-4 benzyl)-2 phénylacétique (P. F. = 1381, C) et on obtient 97,5g de méthylthio-2 oxo-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène fondant à 1040 C après recristallisation dans l'éthanol.
En traitant 39,8g de méthylthio-2 oxo-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène par 8,4 g de borohydrure de po tassium on obtient 40g de méthylthio-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène qui, après recristallisa- tion dans l'oxyde d'isopropyle, fond à 950C.
<I>Exemple 14</I> En opérant comme dans l'exemple 3 mais en met tant en #uvre d'une part une solution benzénique de méthylthio-2 chloro-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène provenant de 14,3 g de méthylthio-2 hydroxy-11 diben- zo [a,d] cycloheptadiène, et d'autre part 19,3 g de pipé- razine anhydre, on obtient 3,7 g de base qui, par addi tion d'éthanol chargé de gaz chlorhydrique, donne 4,3 g de dichlorhydrate de méthylthio-2 pipérazino-11 diben- zo [a,d] cycloheptadiène fondant vers 198-200 C.
Le produit ainsi obtenu peut être utilisé comme suit On chauffe à reflux en agitant pendant 5 heures un mélange de 4,7 g de dichlorhydrate de méthylthio pipérazino-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène dans 60 cm3 de diméthylformamide avec 1,9 g de chlorure de métho- oxy-4 benzyle et 6 g de bicarbonate de sodium.
On élimine la majeure partie du diméthylformamide par distillation sous pression réduite (10 mm de mer cure).
On reprend par l00 cm3 d'eau et 100 cm3 d'éther, on lave la couche aqueuse par 100 cm3 d'éther puis les solutions éthérées par 100 cm3 d'eau. On extrait la cou che éthérée par 55 caf' d'acide méthanesulfonique nor mal et la lave par 60 cm3 d'eau. La solution acide, lavée par 50 cm3 d'éther. est alcalinisée avec 20 cm3 de lessi ve de soude (d = 1,33). La base est extraite par 350 cm3 d'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau jusqu'à neutralité. séchée sur du sulfate de sodium anhydre, fil trée et concentrée. On obtient 5 g de méthylthio-2 [(méthoxy-4 benzyl)-4 pipérazino]-11 dibenzo [a,d] cy- cloheptadiène. dont le monochlorhydrate préparé en mi lieu éther-éthanol fond à 203-205 C, comme le produit de l'exemple 13.
Exemple <I>15:</I> En opérant comme dans l'exemple 3. mais en met tant en ouvre d'une part une solution benzénique de méthylthio-2 chloro-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, provenant de 24,8 g de méthylthio-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, et d'autre part 38,8g de méthyl-1 pipérazine, on obtient 14.8 g de méthylthio-2 (méthyl-4 pipérazino)-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène qui, après recristallisation dans l'acétonitrile, fond à 1021) C.
<I>Exemple 16:</I> En opérant comme dans l'exemple 3 mais en met tant en #uvre d'une part une solution benzénique de méthanesulfonyl-2 chloro-11 dibenzo [a,d] cyclohepta- diène. provenant de 8.6- de méthanesulfonyl-2 hydro- oxy-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène, et d'autre part 12g de méthyl-1 pipérazine. on obtient 5.6g de métha- nesulfonyl-2 (méthyl-4 pipérazino)-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène. dont le dimaléate acide, préparé dans l'éthanol. fond vers 10011C.
Le méthanesulfonyl-2 hydroxy-11 dibenzo [a,d] cy- cloheptadiène a été préparé de la façon suivante On ajoute en 20 minutes une solution de 25,4 g de méthylthio-2 oxo-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène dans 250 cm-; de chloroforme à une suspension agitée et re froidie vers 201C de 44g d'acide p.nitroperbenzoïque dans 1000 cm3 de chloroforme. On poursuit l'agitation < < température ordinaire pendant 14 heures, sépare par filtration l'acide p-nitrobenzoïque formé et lave par 300 cm3 de chloroforme. Les solutions chloroformiques réunies sont lavées par 750 cm3 de solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 % puis par 500 cm3 d'eau.
On sèche sur du sulfate de sodium anhydre. filtre et concentre sous pression réduite. On cristallise le résidu dans l00 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 22,7g de méthanesulfonyl-2 oxo-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène fondant à 175 C.
En traitant 18.6- de méthanesulfonyl-2 oxo-11 di- benzo [a,d] cycloheptadiène par 3.5- de borohydrure de potassium. comme indiqué aux exemples précédents. on obtient 18 g de méthanesulfonyl-2 hydroxy-11 diben- zo [a.d] cycloheptadiène qui, après recristallisation dans 90 cm'; d'éthanol, fond à 134-135 C.
Process for preparing novel dibenzocycloheptadiene derivatives The present invention relates to a process for preparing novel dibenzo [a, d] cycloheptadiene derivatives of general formula
EMI0001.0002
In formula (I), R represents a hydrogen atom or an alkyl radical, hydroxyalkyl, hydroxyalkyloxyalkyl, alkenyl, alkynyl, phenyl, phenylalkyl or phenylalkenyl, in which the phenyl ring is optionally substituted by one or more substituents chosen from the group consisting of the halogen atoms and the alkyl, alkyloxyl, nitro, amino and trifluoromethyl radiocals,
X represents a halogen atom or a cyano, trifluoromethyl, alkyl, alkyloxyl, alkylthio, alkanesulfinyl or alkanesulfonyl radical.
and the piperazine ring is optionally substituted by one or more methyl radicals.
In what precedes and what follows, the alkyl radicals and the alkyl portions of the various other radicals contain 1 to 5 carbon atoms, the alkenyl or alkynyl radicals as well as the alkenyl portions of the phenylalkenyl radicals contain 2 to 5 carbon atoms. .
In accordance with the invention, the new products of general formula (I) are prepared by the action of a reactive ester of general formula
EMI0001.0008
wherein X is defined as above and Y represents a reactive ester residue, such as a halogen atom or a sulfuric or sulfonic ester residue (for example a methanesulfonyloxyl or p.toluenesulfonyloxyl residue), on a piperazine of general formula
EMI0001.0012
in which R is defined as above and the piperazine ring is optionally substituted by one or more methyl radicals.
It is advantageous to operate in an inert organic solvent such as an aromatic hydrocarbon, preferably at the boiling point of the solvent, and to use as condensing agent an excess of the piperazine of general formula (III). .
The derivatives obtained according to the process according to the invention and in the formula of which R is hydrogen, can be used for the preparation of the derivatives of general formula
EMI0001.0015
by reaction with a compound of formula YR '(V) X and Y being as defined above, R' representing an alkyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkyloxyalkyl, alkenyl, alkynyl, phenylalkyl or phenylalkenyl radical, in which the phenyl ring is even tally substituted as indicated above, and the piperazine ring being optionally substituted by one or more methyl radicals.
It is advantageous to operate in an inert organic solvent, such as ethanol, preferably at the boiling temperature of the solvent, and to use as condensing agent an excess of the product of general formula (I). where R is hydrogen.
The products of general formula (II), which are new products, can be prepared from the corresponding alcohols of general formula
EMI0002.0003
in which X is defined as above, according to the conventional methods for preparing reactive esters from the corresponding alcohols.
Alcohols of general formula (VI), which are new products. can be prepared by reduction of the corresponding ketones of general formula
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where X is defined as above. This reduction can be carried out according to the conventional methods of reducing ketones to alcohols, in particular by catalytic hydrogenation in the presence of platinum Adams or of Raney nickel or by the action of an alkali borohydride.
The ketones of general formula (VII), which are new products, can be prepared as follows a) When X represents a halogen atom or an alkyl, alkyloxyl, alkylthio or -CF3 radical, by cyclization of the products of formula general
EMI0002.0009
in which X represents a halogen atom or an alkyl, alkyloxy, alkylthio or -CF3 radical.
This cyclization is advantageously carried out by heating the products of general formula (VIII) in the presence of polyphosphoric acid or of its esters, preferably at a temperature between 60 and 180 C. It is also possible to transform the products of general formula (VIII) in the corresponding acid chlorides, then carry out the cyclization of the latter by means of a Frie-del-Crafts reaction, for example by means of aluminum chloride in a solvent such as carbon disulphide.
The acids of general formula (VIII) can themselves be prepared by esterification of an acid of general formula
EMI0002.0019
by means of methanol then reduction of the ester obtained to the derivative of general formula
EMI0002.0020
which is treated with a halogenating agent to form the compound of general formula
EMI0002.0021
in which X, is defined as above and Y1 represents a halogen atom, preferably chlorine, finally action of an alkali cyanide on the compound of formula (XI) then hydrolysis of the compound of general formula
EMI0002.0022
thus obtained.
b) When X is a cyano radical, the methods of converting the halogeno derivatives into cyano derivatives are applied to a 2-halo-11-oxo-dibenzo [a, d] cycloheptadiene.
c) When X is an alkanesulfinyl or alkanesulphonyl radical, it suffices to oxidize the corresponding compound (VII) where X represents an alkylthio radical.
The new products of general formula (I) can be optionally purified by physical (such as distillation, crystallization, chromatography) or chemical methods (such as formation of salts, crystallization of the latter then decomposition in an alkaline medium). In these operations the nature of the salt anion is immaterial. the only condition being that the salt is well defined and easily crystallizable.
The new products prepared according to the invention can be converted into addition salts with acids and into quaternary ammonium salts.
The addition salts can be obtained by the action of the new compounds on acids in suitable solvents: as organic solvents, for example alcohols and ethers are used. ketones or chlorinated solvents; the salt formed precipitates after possible concentration of its solution and is separated by filtration or decantation. The quaternary ammonium salts can be obtained by the action of the new compounds on esters, optionally in an organic solvent, at room temperature or more rapidly by gentle heating.
The new products prepared by the process according to the invention, as well as their addition salts and their quaternary ammonium salts, exhibit advantageous pharmacodynamic properties; they are very active, in particular on the central nervous system, as neuroleptics, sedatives and antidepressants; they also have good antihistamine, antiserotonin, analgesic, spasmolytic and antiemetic activity.
The following examples show how the invention can be put into practice. <I> Example 1: </I> <I> Preparation of the starting reactive ester </I> A solution of 14.7 cm3 of thionyl chloride in 100 cm3 of chloroform in a stirred solution is poured over 3 hours. and maintained at about 20 of 16.4 g of 2-methoxy-11-hydroxy dibenzo [a, d] cycloheptadiene in 130 cm3 of chloroform. The reaction mixture is further stirred for 1 hour while allowing the temperature to rise to 200, then the chloroform is driven off under 20 mm of mercury while maintaining the water bath below 400. The residue obtained is taken up in 100 cm 3. of anhydrous benzene and concentrated again under 20 mm of mercury, below 40 (l.
Implementation of the process The 2-methoxy-11-chloro-dibenzo [a, d] cycloheptadiene thus obtained is dissolved in 200 cm3 of benzene. This solution is gradually poured over 20 minutes into a stirred and refluxed mixture of 27.3 g of 1-methylpiperazine in 130 cm 3 of benzene.
It is heated for 15 hours. Cooled and added 230 cm3 of water and 230 cm3 of ether. Decanted and the aqueous layer washed with 100 cc of ether. The combined ethereal solutions are washed with 400 cm3 of water.
The ethereal solution is then extracted with 200 cm3 of normal methanesulfonic acid, decanted and the acid layer washed with 50 cm3 of ether.
The aqueous methanesulfonate solution is alkalinized with 50 cm3 of sodium hydroxide solution (d = 1.33) and the base is extracted with 500 cm3 of ether. The solution obtained is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under 20 mm of mercury; 10.9 g of yellow resin are obtained. This resin is dissolved in 40 cm3 of ethanol and 43.9 cm3 of a 0.7 N solution of hydrochloric acid in ethanol are added. A solution is obtained which crystallizes. Leave overnight in the icebox. The crystals are filtered off and 6.5 g of product are obtained. The mother liquors are concentrated to a quarter under 20 mm of mercury and 75 cm3 of ether are added. A second ply of 3.3 g is obtained, similar to the first ply.
These two jets are combined and 9.8 g of 2-methoxy (4-methylpiperazino) -11 dibenzo [a, d] cycloheptadiene monochlorhydrate are obtained, melting at 203-205 C.
The 2-methoxy-11-hydroxy dibenzo [a, d] cycloheptadiene was prepared as follows: In a stirred mixture, brought to 80, 900 cm3 of ortho-phosphoric acid (d = 1.71) and of 1500 g of phosphorus pentoxide, 154- of (4-methoxybenzyl) -2 phenylacetic acid (mp = 700) is added over 30 minutes. The reaction mixture is still maintained for 90 minutes at 800 then allowed to cool and poured onto a mixture of 3 kg of ice and 3 liters of ether, with stirring. Decanted and then washed the aqueous layer with 2 liters of ether.
The ethereal solutions are combined and washed with 1 liter of water, then 600 cm3 of 0.5 N sodium hydroxide and finally 1 liter of water. The solution obtained is dried over anhydrous sodium sulphate in the presence of decolorizing charcoal then it is filtered and concentrated under 20 mm of mercury. This gives 119.3 g of a red oil which is distilled. In this way 87 g of a product boiling at around 200 under 0.7 mm of mercury is obtained which. after recrystallization from 170 cm3 of ethanol, gives 80 g of 2-methoxy-11-oxo-dibenzo [a, d] cycloheptadiene, melting at 82-840.
21 g of 2-methoxy-ox-11 dibenzo [a, d] cycloheptadiene are dissolved while warming at around 500 cm 3 in 200 cm3 of methanol and the solution obtained is hydrogenated by stirring at around 30-40 at atmospheric pressure in the presence of 1.75 g of Adams platinum. The hydrogen theory is absorbed in 90 minutes. Filtered, washed with methanol and concentrated under 20 mm of mercury. The 20.6 g of resin thus obtained are crystallized from 100 cm3 of isopropyl oxide in the presence of decolorizing black. 18.9 g of 2-methoxy-11-hydroxy dibenzo [a, d] cycloheptadiene, melting at 82%, are obtained.
<I> Example 2 </I> A solution of 13 cm3 of thionyl chloride in 80 cm3 of chloroform is poured in 30 minutes in a stirred solution, maintained at around 21), of 14.6 g of 2-chloro-11-hydroxy dibenzo [a, d] cycloheptadiene in 120 cm3 of chloroform. The mixture is allowed to rise in 30 minutes to 180 then concentrated under 7 mm of mercury with a water bath at 250. The residue is taken up with 20 cm3 of chloroform and concentrated again. The residue obtained is dissolved in 20 cm3 of anhydrous benzene. The above solution is gradually poured over 30 minutes into a stirred and refluxed mixture of 24 g of 1-methyl piperazine in 5 cm3 of dimethylformamide and 30 cm3 of benzene. The mixture is heated at reflux for 3 hours.
After cooling, 150 cm3 of water and 150 cm3 of ether are added. We stir and decant. The aqueous layer is washed with 100 cm3 of ether and the combined ethereal solutions with 200 cm3 of water until neutralization. The ethereal solution is then extracted with 100 cm3 of normal methanesulfonic acid. The acidic aqueous solution is decanted and washed with 100 cm3 of ether.
The acidic methanesulphonate solution is alkalinized with 15 cm 3 of sodium hydroxide solution (d = 1.33). The base is extracted with 75 cm3 of ether and washed with 250 cm3 of water until neutral. Dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and concentrated under 20 mm of mercury. 5.2g of resin is obtained which is crystallized from 20 cm3 of isopropyl ether. 5 g of chloro 2 (4-methylpiperazine) -11 dibenzo [a, d] cycloheptadiene are obtained, melting at 1150.
The 2-chloro-11-hydroxy dibenzo [a, d] cycloheptadiene was prepared as follows In a stirred mixture, brought to 100. of 300 cm 'of ortho-phosphoric acid (d = <B> 1, 71) </B> and 500 g of phosphoric anhydride, 52 g of (4-chlorobenzyl) -2 phenylacetic acid (mp = 140) are added over 30 minutes.
Heating is carried out with stirring for 4 hours 1.12, bringing the internal temperature to 135. The reaction mixture is allowed to cool to around 800 then it is poured with stirring onto 1 kg of ice and 0.8 liter of methylene chloride. Decanted, the aqueous layer washed with 0.8 liter of methylene chloride then the organic layers with 0.5 liter of water then 50 cm3 of normal sodium hydroxide and finally 200 cm3 of water. The methylene chloride solution is dried over anhydrous sodium sulfate in the presence of decolorizing charcoal, filtered and concentrated under 20 mm of mercury. 47.6 g of resins are obtained which are crystallized from 175 cm3 of cyclohexane.
30g of crystals are obtained by concentration of the mother liquors. 8 g. that is to say in total 38g of chloro-2 oxo-11 dibenzo [a.d] cycloheptadiene melting at 104.
41.7 g of 2-chloro-oxo-11 dibenzo [a, d] cycloheptadiene are dissolved in 1400 cm3 of methanol. Cooled to 5- and poured in 30 minutes a solution of 8.7 g of potassium borohydride in 48 cm3 of water and 8 drops of 0.1N sodium hydroxide. Stirred again for 1 hour and left to stand overnight. We gradually pour 100 cm: # of water in 10 minutes. Part of the methanol is distilled under 2 mm of mercury by heating in a water bath at 450, then 300 cm3 of ether, 65 cm3 of sodium hydroxide solution (d = 1.33) and 115 cm3 of water are added. Stir and then decant. The aqueous layer is washed with 100 cm3 of ether. The combined ethereal solutions are washed with 175 cm 3 of water until neutralization. Dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under 20 mm of mercury.
38.5 g of resins are obtained which are dissolved at boiling point in 120 cm3 of cyclohexane. Add bleaching black, filter and put in the cooler. 28.7 g of crystals are obtained and. by concentration of mother liquors. 1.3g. or a total of 30 g of 2-chloro-11-hydroxy dibenzo [a, d] cycloheptadiene, melting point 80-84. <I> Example 3 </I> A solution of 2,11-dichloro-dibenzo [a, d] cyclo-heptadiene in 100 cm3 of benzene, prepared as indicated in Example 2 from 24.6 g of 2-chloro 11-hydroxy dibenzo [a, d] cycloheptadiene is poured little by little (over 40 minutes) into a mixture stirred and heated to reflux with 52.8 g of 1-benzyl piperazine in 160 cm3 of benzene. The mixture is heated at reflux for 15 hours.
After cooling. 50 cm3 of water are added. 10 cm3 of N soda and 50 cm3 of ether. Decanted and then washed the aqueous layer with 100 cm3 of ether. The ethereal layers are combined and washed with 3 liters of water until neutral. The ethereal layer is then extracted with 300 cm3 of normal methanesulfonic acid. The acidic solution of the methanesulphonate is made alkaline with 40 cm 3 of sodium hydroxide solution (d = 1.33). The base is extracted with 400 cm3 of benzene. The benzene solution is washed with 1 liter of water until neutral. , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure (20 mm Hg).
9.4 g of base are obtained which are crystallized from 60 cm3 of isopropyl ether. 7.1 g of 2-chloro (4-benzyl piperazino) - 11 dibenzo [a, d] cycloheptadiene are obtained, melting at 138 C.
<I> Example 4 </I> By operating as in Example 3, but using both on the one hand, a benzene solution of 2,11-dichloro-dibenzo [a, d] cycloheptadiene, prepared from 11 g of 2-chloro-11-hydroxy dibenzo [a, d] cy- cloheptadiene and. on the other hand, 24 g of hydroethoxyethyl-1 piperazine. 6.3 g of 2-chloro (4-hydroxyethoxy-ethyl piperazino) -11 dibenzo [a, d] cycloheptadiene are obtained, the dihydrochloride of which, prepared by the action of anhydrous hydrochloric acid in ethanol, melts around 2000 C.
<I> Example 5 </I> By operating as in Example 3 but starting with 172 g of anhydrous piperazine and a ben zenic solution of 2,11-dichloro-dibenzo [a, d] cycloheptadiene, originating from 122.4 g of 2-chloro-11-hydroxy dibenzo [a, d] cycloheptadiene, 23 g of 2-chloro-piperazino-11 dibenzo [a, d] cycloheptadiene are obtained, melting, after recrystallization from acetonitrile at 1140C.
The product thus obtained can be used as follows. A mixture of 6.25 g of 2-chloro-2-piperazino-dibenzo [a, d] cycloheptadiene in 80 cm3 of dimethylformamide with 3.13 is refluxed with stirring for 5 hours. g of 4-methoxybenzyl chloride and 3.36 g of sodium bicarbonate. After cooling. 800 cm3 of water and 200 cm3 of ether are added. Decanted and then washed the aqueous layer with 200 cm3 of ether. The ethereal layers are washed with 300 cm3 of water until neutral. The ethereal layer was extracted with 300 cc of normal aqueous methanesulfonic acid solution. The acid solution is washed with 100 cm3 of ether and then basified with 35 cm3 of sodium hydroxide solution (d = 1.33).
The base is extracted with 300 cm3 of ether. The ethereal solution is washed with water until neutral. dried over anhydrous sodium sulfate. filtered and concentrated. 8.5 g of 2-chloro [(4-methoxy benzyl) -4 piperazino] -11 dibenzo [a, d] cycloheptadiene are obtained, the monohydrochloride of which, prepared in ether, melts at 232 C.
<I> Example 6 </I> By operating as in Example 3 but using both, on the one hand, a benzene solution of 2,11-dichloro-dibenzo [a, d] cycloheptadiene from 24.6 g of chloro- 2-hydroxy-11 dibenzo [a, d] cycloheptadiene. and on the other hand 45.2 g of 1-ethyl piperazine, 7 g of 2-chloro (4-ethyl piperazino) -11 dibenzo [a, d] cycloheptadiene are obtained which, after reristallization in acetonitrile, melts at 96 C.
<I> Example 7 </I> By operating as in Example 3 but using both on the one hand a benzene solution of 2.11-dichloro-dibenzo [a, d] cycloheptadiene, originating from 24.6 g of 2-chloro-11-hydroxy dibenzo [a, d] cycloheptadiene, and on the other hand 37.8 g of 1-allyl piperazine. 13.2 g of 2-chloro (4-allyl piperazino) -11 di-benzo [a, d] cycloheptadiene are obtained, including the dihydrochloride. prepared in ether, melts at 210-212 C.
<I> Example 8 </I> By operating as in Example 3 but using both on the one hand a benzene solution of 2.11-dichloro-dibenzo [a, d] cycloheptadiene, originating from 24.6 g of chloro -2-hydroxy-11 dibenzo [a, d] cyclo-heptadiene, and on the other hand 37.2 g of (propyn-2-yl) -1 pi- pererazine, 6 g of chloro-2 [(propyn-2- yl) -4 pi- pererazino] -11 dibenzo [a, d] cycloheptadiene which, after recrystallization from acetonitrile, melts at 1000 C.
<I> Example 9 </I> By operating as in Example 3 but using both #uvre on the one hand a benzene solution of 2.11-dichloro-dibenzo [a, d] cycloheptadiene, originating from 24.6 g of 2-chloro-11-hydroxy dibenzo [a, d] cycloheptadiene, and on the other hand 39 g of (2-hydroxyethyl) -1 piperazine, one obtains 9.5 g of 2-chloro [(2-hydroxy ethyl) -4 piperazino] -11 dibenzo [a, d] cycloheptadiene which, after recrystallization from acetonitrile, melts at 128 C.
<I> Example 10 </I> By operating as in Example 3 but using both #uvre on the one hand a benzene solution of 2-bromo-11-chloro-dibenzo [a, d] cycloheptadiene, coming from 19 , 2g of 2-bromo-11-hydroxy dibenzo [a, d] cycloheptadiene, and on the other hand 20g of 1-methyl piperazine, 8.5g of 2-bromo (4-methyl piperazino) -1 are obtained dibenzo [a, d] cycloheptadiene which, after recrystallization from isopropyl ether, melts at 126 C.
The benzene solution of 2-bromo-11-chloro dibenzo [a, d] cycloheptadiene used above was prepared as follows: Preparation of 43.8 g of 2-bromo-11-oxo-dibenzo [a, d] cycloheptadiene melting at 1060C by cyclization of 68g of (4-bromo benzyl) -2 phenylacetic acid (PF = 1660 C) in the presence of 165 cm3 of orthophosphoric acid (d = 1.71) and 280 g of anhydride phos phoric, by operating as indicated in Example 2 for 2-chloro-11-oxo-dibenzo [a, d] cycloheptadiene.
Reduction of 28.7g of 2-bromo-11-oxo-dibenzo [a, d] cycloheptadiene per 5.4g of potassium borohydride, producing 28.5- of 2-bromo-11-hydroxy di-benzo [a, d] cycloheptadiene melting at 1060C, then action of thionyl chloride on 19.2g of this derivative, these operations also being carried out as the corresponding operations described in Example 2.
<I>Example<B>Il:</B> </I> By operating as in Example 3 but using both on the one hand a benzene solution of 2-cyano-11-chloro dibenzo [a, d] cycloheptadiene, coming from 3 g of 2-cyano-11-hydroxy dibenzo [a, d] cycloheptadiene, and on the other hand 5.1 g of 1-methyl piperazine, 1.8 g of 2-cyano are obtained (4-methyl piperazino) -11 dibenzo [a, d] cycloheptadiene which, after recrystallization from ethanol, melts at 175 C.
The 2-cyano-11-hydroxy dibenzo [a, d] cycloheptadiene was prepared as follows. Heated to reflux, with stirring for 1 hour, 7 g of 2-bromo-11 oxo-dibenzo [a, d] cycloheptadiene with 98 cm3 of N-methylpyrrolidone and 11 g of cuprous cyanide. The reaction mixture is cooled to around 500 ° C. and then poured into a solution of 32 g of potassium cyanide in 1000 cm3 of water. Extracted with 1400 cm3 of ether; the ethereal layer is washed with 200 cm3 of water, 400 cm3 of normal hydrochloric acid and 1200 cm3 of water and then dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under 20 mm of mercury. Recrystallized from acetonitrile and 3.2 g of 2-cyano-11-oxo-dibenzo [a, d] cycloheptadiene are obtained, melting at 145 () C.
By treating the 3.2 g of the preceding product with potassium borohydride, operating as indicated in Examples 1 and 2, 3.2 g of 2-cyano-11-dibenzo [a, d] cycloheptadiene are obtained in oily form. . This product is used crude without purification.
<I> Example 12 </I> By operating as in Example 3 but using both #uvre on the one hand a benzene solution of 2-methyl-11-chloro-dibenzo [a, d] cycloheptadiene, coming from 44 , 8 g of 2-methyl-11-hydroxy dibenzo [a, d] cycloheptadiene, and on the other hand 80 g of 1-methyl piperazine, we obtain 28.1 g of 2-methyl (4-methyl piperazino) - 11 dibenzo [a, d] cycloheptadiene which, after recrystallization from isopropyl ether, melts at 950 C.
The 2-methyl-11-hydroxy dibenzo [a, d] cycloheptadiene was prepared as follows. A mixture of polyphosphoric acid with 303 g of (4-methylbenzyl) - is heated at 100 ° C. for 3 hours. 2 phenylacetic acid (mp = 124 C) and 207 g of 2-methyl oxo-11 dibenzo [a, d] cycloheptadiene are obtained, melting at 650 C.
By treating 55.5 g of 2-methyloxo-11 dibenzo [a, d] cycloheptadiene with 27 g of potassium borohydride, as indicated in the previous examples, 55.3 g of 2-methyl-11-hydroxy dibenzo [a , d] cycloheptadiene which, after recrystallization from isopropyl oxide, melts at 850 C.
<I> Example 13 </I> By operating as in Example 3 but using both #uvre on the one hand a benzene solution of 2-methylthio-11-chloro-dibenzo [a, d] cycloheptadiene, from 7, 7 g of 2-methylthio-11-hydroxy dibenzo [a, d] cycloheptadiene, and on the other hand 12.4g of (4-methooxybenzyl) -1 piperazine, we obtain 2.4g of methyl-2-thio [( 4-methoxybenzyl) -4 piperazino] -11 dibenzo [a, d] cycloheptadiene, the monohydrochloride of which is prepared in ether-ethanol medium melts at 203-205 () C.
The 2-methylthio-11-hydroxy dibenzo [a, d] cycloheptadiene was prepared as follows. A mixture of polyphosphoric acid with 136 g of (methyl-thio-) is heated at 91-92 C for 6 hours. 4 benzyl) -2 phenylacetic (mp = 1381, C) and 97.5 g of 2-methylthio-11-oxo-dibenzo [a, d] cycloheptadiene are obtained, melting at 1040 C after recrystallization from ethanol.
By treating 39.8g of 2-methylthio-11-oxo-dibenzo [a, d] cycloheptadiene with 8.4 g of potassium borohydride, 40g of 2-methylthio-11-hydroxy-dibenzo [a, d] cycloheptadiene is obtained which, after recrystallizing - tion in isopropyl oxide, melts at 950C.
<I> Example 14 </I> By operating as in Example 3 but using both on the one hand a benzene solution of 2-methylthio-11-chloro-dibenzo [a, d] cycloheptadiene from 14.3 g of 2-methylthio-11-hydroxy dibenzo [a, d] cycloheptadiene, and on the other hand 19.3 g of anhydrous piperazine, 3.7 g of base are obtained which, by addition of charged ethanol of hydrochloric gas, gives 4.3 g of 2-methylthio-piperazino-11 dibenzo [a, d] cycloheptadiene dihydrochloride, melting at about 198-200 C.
The product thus obtained can be used as follows. A mixture of 4.7 g of 11-methylthio-piperazino-dibenzo [a, d] cycloheptadiene dihydrochloride in 60 cm3 of dimethylformamide with 1.9 g of dimethylformamide is heated to reflux with stirring for 5 hours. 4-methooxybenzyl chloride and 6 g of sodium bicarbonate.
Most of the dimethylformamide is removed by distillation under reduced pressure (10 mm of sea cure).
The residue is taken up in 100 cm3 of water and 100 cm3 of ether, the aqueous layer is washed with 100 cm3 of ether and then the ethereal solutions with 100 cm3 of water. The ethereal layer is extracted with 55 cif 'of normal methanesulfonic acid and washed with 60 cm3 of water. The acid solution, washed with 50 cm3 of ether. is basified with 20 cm3 of sodium hydroxide solution (d = 1.33). The base is extracted with 350 cm3 of ether. The ethereal solution is washed with water until neutral. dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. 5 g of 2-methylthio [(4-methoxybenzyl) -4 piperazino] -11 dibenzo [a, d] cycloheptadiene are obtained. in which the monohydrochloride prepared in the middle of ether-ethanol melts at 203-205 C, like the product of Example 13.
Example <I> 15: </I> By operating as in Example 3, but using both on the one hand a benzene solution of 2-methylthio-11-chloro-dibenzo [a, d] cycloheptadiene, originating from 24 , 8 g of 2-methylthio-11-hydroxy dibenzo [a, d] cycloheptadiene, and on the other hand 38.8 g of 1-methyl piperazine, 14.8 g of 2-methylthio (4-methyl piperazino) -11 dibenzo [ a, d] cycloheptadiene which, after recrystallization from acetonitrile, melts at 1021) C.
<I> Example 16: </I> By operating as in Example 3 but using both on the one hand a benzene solution of 2-methanesulfonyl-11-chloro-dibenzo [a, d] cycloheptadiene. originating from 8.6- of methanesulfonyl-2 hydro-oxy-11 dibenzo [a, d] cycloheptadiene, and on the other hand 12 g of methyl-1 piperazine. 5.6 g of 2-methanesulfonyl (4-methyl piperazino) -11 dibenzo [a, d] cycloheptadiene are obtained. including the acid dimaleate, prepared in ethanol. melts around 10011C.
The 2-methanesulfonyl-11-hydroxy dibenzo [a, d] cycloheptadiene was prepared as follows. A solution of 25.4 g of 2-methylthio-11-oxo-dibenzo [a, d] cycloheptadiene in 20 minutes is added in 250 cm-; of chloroform to a stirred suspension and re-cooled to 201C of 44g of p.nitroperbenzoic acid in 1000 cm3 of chloroform. Stirring is continued <<room temperature for 14 hours, the p-nitrobenzoic acid formed is filtered off and washed with 300 cm3 of chloroform. The combined chloroform solutions are washed with 750 cm3 of 5% aqueous sodium bicarbonate solution and then with 500 cm3 of water.
It is dried over anhydrous sodium sulfate. filter and concentrate under reduced pressure. The residue is crystallized from 100 cm3 of acetonitrile. In this way 22.7 g of methanesulfonyl-2-oxo-11 dibenzo [a, d] cycloheptadiene is obtained, melting at 175 C.
By treating 18.6- of 2-methanesulfonyl oxo-11 di-benzo [a, d] cycloheptadiene with 3.5- of potassium borohydride. as shown in the previous examples. 18 g of 2-methanesulfonyl-11-hydroxy-dibenzo [a.d] cycloheptadiene are obtained which, after recrystallization from 90 cm 3; ethanol, melts at 134-135 C.