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PERFECTIONNEMENTS A DES COMPOSES CHIMIQUES PRESENTANT UN INTERET
THERAPEUTIQUE.
La présente invention concerne des nouveaux composés chimiques présentant un intérêt thérapeutique et leur procédé de fabrication.
On a trouvé que les composés de la formule générale (I) adminis-
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très par voie buccale à des souris irfeotuées de ScJ9.stosom mMM2nl manifes- tent une activité mise en relief par la disparition des vers de la veine mésentérique et de la veine porte, leur accumulation dans le foie et leur destruction finale par phagocytose.
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Dans cette formule, R1 et R2 sont des groupes identiques ou dif- férents, méthyle, éthyle, propyle ou allyle. Si R1 et R2 sont tous deux des groupes méthyles,, .Il vaut 5, 7., 8 ou 9; dans d'autres cas .Il vaut de 4 à 9.
Sous un de ses aspects, la présente invention comprend donc des composés de la formule générale (I) indiquée ci-dessus et leurs sels acides d'addition.
Les composés de la formule générale (I) peuvent être préparés par un certain nombre de voies synthétiques, On peut les préparer à partir de composés de la formule générale (II) où Z est un groupe pouvant être transformé
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en groupe amino tertiaire NR1R2.
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Les procédés permettant d'introduire un groupe amino tertiaire dans des composés aromatiques sont bien connus en chimie organique et l'un ou l'autre de ces procédés connus peut être employé pour la préparation des composés de la présente invention.
Parmi les diverses voies synthétiques utiles dans la synthèse des composés de la présente invention, on peut citer par exemples les sui vantes:
1/ La pyrolyse d'un hydroxyde d'aminé quaternaire ou d'un sel quaternaire d'amine; le chauffage d'un sel d'aminé quaternaire avec un alcali en solution alcoolique ou un alcoolate d'alcali; la dêbenzylation catalytique réductrice d'un sel d'amine quaternaire contenant un groupe benzyle.
2/ A partir des amines primaires ou secondaires correspondantes par alkylation directe, chauffage avec un alcool en présence d'iode, chauffage d'un chlorhydrate en présence d'un alcool ou alkylation réductrice en présence d'une aldéhyde.
3/ Un groupe nitro peut être transformé en groupe amino tertiaire par alkylation réductrice en présence d'une aldéhyde.
4/ Réduction, par exemple par un hydrure de lithium et d'alumi- nium, d'un groupe alkylacylamino approprié.
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5/ Décarboxylation d'un groupe (carboxyalk,yl)-alkylamino.
6/ Condensation d'un alkane alpharocméga-dieubetitué de la for- mule (III) avec un benzène disubstitué de la formule (IV) où X et Y sont des groupes susceptibles de réagir ensemble en formant une liaison éther et Z est un groupe transformable en groupe amino tertiaire, ou est ce groupe amino tertiaire lui-même. Le groupe Y peut être avantageusement un groupe hydroxy et le groupe X peut être un halogène (par exemple le brome), un groupe alkanesulfonyle (par exemple méthanesulfonyle), aranesulfonyle (par exem-
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ple toluke-2-oulfonyle) ou aralkanesulfonyle (par exemple benzylsulfonyle).
La présente invention comprend donc, sous un autre de ses aspects, un procédé de préparation de composés de la formule générale (I) indiquée ci-dessus, à partir d'un composé de la formule générale (II) où Z est un groupe pouvant être transformé en un groupe amino tertiaire NR-R2.
Sous un autre aspect encore, l'invention comprend un procédé de préparation de composés de la formule générale (I) indiquée ci-dessus sui- vant lequel on fait réagir un alkane alpha: oméga-disubstitué de la formule (III) avec un benzène disubstitué de la formule (IV) où X et Y sont des grou- pes capables de réagir ensemble pour former une liaison éther et Z est le groupe amino tertiaire NR1R2 désiré ou un groupe pouvant être transformé en ce groupe.
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Les composés de la présente invention peuvent être présentés sous la forme d'un sirop ou de comprimés contenant un excipient neutre et ces préparations sont également couvertes par la présente invention.
L'invention sera décrite ci-après avec référence aux exemples suivants où toutes les températures sont exprimées en degrés centigrades.
EXEMPLE 1.-
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On dissout 11,5 g de jg-diméthylaminophénol dans une solution de 4,7 g d'hydroxyde de potassium dans 5 cm3 d'eau et 50 cm3 d'alcool, on ajoute 9,8 g de 1:5-dibromopentane et on fait bouillir le mélange pendant 2 1/2 heures. Refroidi,le produit est filtré et lavé à l'alcool puisà l'eau et
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on obtient le 1:5-bis-CR-diméthylaminophénoxy)-pentane fondant â 89-90 .
EXEMPLE 2.
On mélange et on fait bouillir à reflux pendant 16 heures 7,5 g
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de dichlorhydrate de l:b-di-(-am3.nophénogy) hexane 75 CM3 de carbonate de sodium 2 N, 75 cm3 d'alcool et 17,3 cm3 d'iodure d'éthyle. On concentre le mélange par distallation à un volume de 50 cm3, on le rend alcalin par addition d'un peu de carbonate de sodium et on refroidit. Des cristaux de dié-
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thiodure de l:6-bis-Ú2-diéthyleminophéDoxy)-hexane se séparent et présen- tent après recristallisation de l'eau un point de fusion de 190 .
On chauffe ce-diéthiodure dans un bain d'huile à 220-225 et sous une pression de 125 mm jusqu'à ce que le bouillonnement cesse. Le résidu est
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cristallisé du méthanol et donne le 1:6-bis-(k.diéthylaminophénoxy)-hexane, point de fusion 68 . Le dichlorhydrate a un point de fusion de 190-192 .
On prépare également les composés suivants de la même manière:
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1:4-bis-(n-diéthylaùinophénoKy)-butme, p.f. 52 .. ls5 bis-(,y-dîéthylaminophénaxy)-pentane, p.f. 41 .
1:7 bis- éthylaminophénoxy) heptane, p.é. 2l6 /0,08 mm.
1:$ bis-g-d.iéthylaminaphénoxy)-octane, p.f. 51-53 .
1:9 bis-(,rd3éthylam3.nophénoxy) nonane p.f. 31 33 .
EXEMPLE 3.-
On mélange et on fait bouillir à reflux pendant 16 heures 5 g de
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dichlorhydrate de 1: 6-bis-(n-méthylaminophénoxy )-hexane, 50 m3 de carbona- te de sodium 2 N, 50 cm3 d'alcool et 12 cm3 d'iodure d'éthyle. On concentre le mélange par distillation jusqu'à un volume de 35 cm3 et on refroidit.
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Des cristaux de diméthiodure de 1:6 bis-(-diéthylaminophsnoxy) hexane se séparent et présentent après recristallisation de l'eau un point de fusion de 139 .
On ajoute 8,5 g de ce sel dans 25 cm3 d'eau à 50 à une suspension agitée d'oxyde d'argent fraîchement préparée (3 équivalents moléculaires) dans l'eau à 50 . Après 30 minutes, on filtre le mélange et on évapore la solution dans le vide jusqu'à ce qu'elle prenne la consistance d'un sirop. Ce sirop est lentement chauffé à 220 sous une pression de 125 mm, refroidi,extrait à l'acétate d'éthyle et l'extrait est lavé à l'eau et éva-
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poré. Le résidu solide est cristallisé du méthanol et livre le 1:6-bis-<R- éthylméthylaminophénoxy)-hexane, point de fusion 80-81 . Le dichlorhydrate fond à 164-166 .
On prépare également les composés suivants de la même manière:
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la5 bïs- ¯ éthylméthylaminophénoxy)-pentane, p.f. 34 . ls7bi.s- thylméthylaminophénoxy)-heptane, p.f. 35-36 . lt8 bis- éthylméthy7.amitaophénoxy)-oetane pef. 78-79 . l:g bis-(p-êthy7.méthylaminophénoxy)-nonane, pof. 46-47 .
EXEMPLE 4.-
On mélange et on fait bouillir à reflux pendant 20 heures 3 g de
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1:5 bis-(benzylaminophénoxy)-pentane, 25 cm3 de carbonate de sodium 2N, 25 cm3 d'alcool et 4 g d'iodure de méthyle. On concentre et on refroidit le mélange. On décante la partie aqueuse de l'huile lourde précipitée et on évapore plusieurs fois cette dernière avec de l'alcool, ce qui la transforme en un solide blanc. Cristallisé du méthanol, celui-ci donne le diméthio-
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dure de 1:5 bis-(g-benzylméthylaminophéno)-pentane, p.f. lb? 168 .
On agite à 60 sous une pression d'hydrogène de 60 atmosphères un mélange de ce diméthiodure (0,9 g), 2 g d'acétate de potassium, 1 g de charbon de bois traité par le palladium et 50 cm3 de méthanol. Après 4 heures, on filtre et on évapore le mélange, on répartit le résidu entre l'eau et le benzène et on évapore la solution dans le benzène. La cristallisation
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du résidu, de l'isopropanol, donne le 1:5 bis-(-â3méthylaminophénoxy)-pen- tane, p.f. 90 .
En variante, on fait bouillir le même diméthiodure (0,3 g) pen- lent 5 1/2 heures avec une solution de 0,3 g de sodium dans 3cm3 de métha- nol, On ajoute de l'eau, on dissout la matière insoluble par acidification à l'acide chlorhydrique, on filtre la solution et on la rend basique par de l'ammoniac. Le solide précipité recueilli est cristallisé de l'isopropanol
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et donne le 1:5 bis-(-diméthylamuophénoxy)-pentane, p.f. 89 .
EXEMPLE 50-
On fait bouillir pendant 5 1/2 heures 2 g de diméthiodure de 1:5-
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bis-(d3méthylan3.nophénoxy)-pentane avec une solution de 2 g de sodium dans 20 cm3 de méthanol. On ajoute de l'eau, on rend le mélange acide par de l'acide chlorhydrique, on filtre et on rend basique à l'ammoniac. Le pré-
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cipité est formé de 1:5 bis-(-diméthylaaninophénoxy)-pentane, point de fu- sion 91 .
En variante, on fait bouillir le même diméthiodure (2 g) pendant 5 heures avec une solution d'hydroxyde de sodium (3,48 g) dans le méthanol
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(20 cm3). Le marne traitement donne le ls5 bis-(y-âin.éthylazinophénoxy)-pen- tane, point de fusion 90-91 .
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EKEMPLE 6.On mélange et on fait bouillir à reflux pendant 18 heures 8 g de dichlorhydrate de 19 8-bis-(;e-aminophénoxy )-octane, 80 cm3 de carbonate de sodium 2 N, 80 cm3 d'alcool et 1?,3 am3 d'iodure d'éthyle. On applique le traitement de 1-lexemple 2 et on obtient le diéthiodure de 1:8-bis-(,p-di- éthylaminophénoxyy)-octane fondant à 186-189 0
On fait bouillir un mélange de diéthiodure (2 g) et d'une solution de sodium (2 g) dans le méthanol (20 cm3) pendant 5 heures. On ajoute de l'eau, on acidifie le mélange par de l'acide chlorhydrique, on filtre et on rend basique par de l'ammoniac.Le précipité recueilli et cristallisé du
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méthanol donne le 1:$-bis-(diéthylmninophénoay)-octane, p.f. 51-53 .
EXEMPLE 7.Un mélange de 4,1 g de 1.5-bis-(L>.aminophénozy)-pentene., 2 g d'acétate de potassium anhydre, 5,8 cm3 de formaldéhyde en solution aqueuse à 32,5 % et 50 cm3 de beta-méthoxyéthanol est agité en atmosphère d'hydrogène en présence de nickel de Raney. Lorsque l'absorption de l'hydrogène cesse le mélange est chauffé et séparé du catalyseur par filtration, et le filtrat évaporé jusqu'à siccité. Le résidu est dissous dans l'acide chlorhydrique dilué, filtré et la solution rendue basique par de l'ammoniac. Le précipité
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est recueilli et cristallisé du méthanol, ce qui donne le 1:5is-(-diméthylaminophénoxy)-pentane, fondant à 90 ..
EXEMPLE 8.-
On agite en atmosphère d'hydrogène en présence de nickel de Ra-
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ney un mélange de l,?3 g de 195-bis-Ú2-nitrophénoxy)-pentane (point de fu-
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sion 101-102 , préparé par condensation du k-nitrophénol avec du 1:5-dibromopentane,), 2 g d'acétate de potassium anhydre, 2,05 cm3 de formaldéhyde en solution aqueuse à 32,5 % et 50 c3 de béta4uéthoxyéthenal. Lorsque l'absorp- tion de l'hydrogène cesse, le mélange est chauffe et séparé du catalyseur par filtration et le filtrat évaporé jusqu'à siccité. Le résidu est dissous dans l'acide chlorhydrique dilué, filtré et la solution rendue basique par de l'ammoniac.
Le précipité solide recueilli est dissous dans le benzène et la solution est versée sur une colonne d'alumine lavée par du solvant pur. La partie de l'effluent qui donne une couleur rouge cerise par agitation avec une solution de chlorure ferrique est recueillie séparément et évaporée. Le rési-
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du est cristallisé de l'isopropanol et donne le ls5 bis-(E-diméthylam3-nophé- noxy)-pentane, point de fusion 89-90 . EXEMPLE 9.
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On agite 4,1 g de ls5-bis-(-aminophénoxy)-pentane avec du métha- nol (25 em3) et du bicarbonate de sodium (9,6 g) et on ajoute graduellement
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du diméthylsulfate (9,46 et3 ) en maintenant la température à 25 . Lorsque le dégagement d'anhydride carbonique a cessé, on filtre le mélange et on lave soigneusement la partie solide au méthanol.
Le filtrat (80 cm3) est bouilli avec de l'hydroxyde de sodium (14 g) pendant 5 heures, dilué à l'eau, acidifié à l'acide chlorhydrique et la solution filtrée est rendue basique à l'am-
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moniac. Le solide précipité est du 1:5 bis-(,-diméthylainophénoy)-pentaae fondant à 90-91 .
Si on le désire, le diméthylsulfate peut 'être remplacé par un
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poids équivalent de méthyl-toluène-,]2-sulfonate; dans ce cas, la température de la réaction est portée à 50 . EXEMPLE 10.-
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On dissout 9 g de -diLllylam3.nophénol dans une solution d'hydro- xyde de potassium (2,9 g) dans l'eau (3 cm3) et l'alcool (35 cm3). On ajoute 5,8 g de 1:6-dibromohexane et on fait bouillir le mélange pendant 5 heures. Refroidi, le produit est filtré et lavé à l'alcool puis à l'eau. La cris-
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tallisation de 1'isopropanol fournit le 1:6 bis-(-diallylaminophénoy)-hexa- ne, point de fusion 34-35 .
On prépare également les composés suivants de la même manière;
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1& 7-bis-CJa-diallylaminophénoxy )-heptane, peu. 38 .
1:$ bis-(dialiylaminophénoxy)-octane, p.f. 56 .
EnNPLE 11.On mélange et on fait bouillir à reflux pendant 12 heures 7,5 g de dichlorhydrate de ls6-bism(g-aminophénoxy)hexane, 75 cm3 de carbonate de sodium 2 N, 75 cm3 d'alcool et 19,5 em3 d'iodure de n-propyle. Ou élimine l'alcool par distillation et on extrait l'huile séparée par le benzène. L'évaporation du benzène laisse une matière solide qui donne par cristallisa-
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tion du méthanol le 1:6 b3sm(di-n-propylaminophénoy)-hexate, point de fu- sion 65-66 .
On prépare également les composés suivants de la même maniéret
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1:5 bis-(di-n-propylam3.nophénoxy)-pentane, peéo 212-217 /0,1 mm 1:7 bis-(-di-r-propylsm3.nophénoxy) heptane, p. é. 226 /0,07 mm p. f. 34 .
1:8 bïs-(,-di-r-propylaminophénoxy)-octanes p.ée 244-246 /0,08 mm, EXEMPLE 12.-
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On fait bouillir à reflux pendant 10 heures 5,7 g de 1:5 bïs.-(méthylaminophénoy)-pentane, 5,3 g de chloroacétate d'éthyle, 6 g d'acétate de sodium hydraté, 6 cm3 d'eau et 25 cm3 d'alcool. Refroidi, le produit est filtré et lavé à l'alcool puis à l'eau. La cristallisation du méthanol livre
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le 1s5 bis-tearbéthoxyéthyl)-n.éthylaminophénocy-pentane, point de fu- sion 59-61 .
On fait bouillir 2 g de ce di-ester pendant 3 heures avec un mélange d'acide acétique (25 cm3) et d'acide chlorhydrique concentré (25 cm3).
On évapore la solution, on dissout le résidu dans l'eau, on rend cette solution basique par de l'ammoniac, puis acide par de l'acide acétique. On
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sèche le précipité de b5-bis (car'boxyméthyl)..éthylam3.nophéno,' -pentane, puis on le chauffe graduellement à 260 ; lorsque le dégagement de gaz cesse, on cristallise le résidu de 1' %popanol pour obtenir le ls5-bis- (p-diméthylaminophënoxy)-pentane., point de fusion 87 .
En variante, on fait bouillir le même di-ester (6,5 g) pendant 6 heures avec une solution de 7,7 g d'hydroxyde de potassium dans 8 cm3 d'eau et 75 cm3 d'alcool. Après refroidissement, on filtre la partie solide séparée et on la répartit entre le benzène et l'hydroxyde de sodium dilué. La couche de benzène est séparée et évaporée, et le résidu cristallisé de
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l'isopropanol donne le ls5 bis-(-diméthylaminophénoxy)-pentane, point de fu- sion 88-89 .
EXEMPLE 13.-
On mélange et on chauffe à 230 pendant 8 heures 5,15 g de 1:5-
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bîo-(1>-minoph'énoxy)-pentanee 7,2 cm3 de méthanol et 0,1 g d'iode. On éva- pore la solution obtenue et on dissout le résidu dans le benzène, puis on le verse sur une colonne d'alumine qu'on lave ensuite par du solvant pur.
La partie de l'effluent donnant une couleur rouge cerise par agitation avec une solution de chlorure ferrique est recueillie séparénent et évaporée.
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Le résidu est cristallisé de l'isopropanol et fournit le 1:5 -bis-(2-diméthyl- aminophénoxy)-pentane, point de fusion 90-91 .
EXEMPLE 14.
On mélange et on fait bouillir à reflux pendant 16 heures 5 g de
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dichlorhydrate de 1s7 bis-(-méthylaminophênoxy) heptane, 50 cm3 de carbonate de sodium 2 N, 50 cm3 d'alcool et 14,2 cm3 d'iodure de -propyLe. On chasse la plus grande partie de l'alcool par distillation, on ajoute de l'eau et on refroidit la solution. Le diméthiodure de 1:7-bis-(u-di-n-propylsminophénoxy) heptane se sépare sous la forme d'une huile lourde '(10,3 g); le produit séparé est recueilli, dissous dans l'eau chaude et ajouté à une suspension agitée d'oxyde d'argent fraîchement préparée (3 équivalents moléculaires) dans l'eau à 50 . Après 30 minutes, on filtre le mélange et on évapore la solution dans le vide jusqu'à, la consistance d'un sirop.
Le sirop est chauffé à 220 sous une pression de 125 mm, refroidi, extrait par le benzène et la solution est versée sur une courte colonne d'alumine. L'ef-
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fluent est distillé pour obtenir le i1 7-bis-pinéthyl-n-propyiminoµhénoxy)heptane sous la forme d'une huile bouillant à 230 /7,15 mma.
EXEMPLE 15.
On chauffe ensemble à 160 pendant 6 heures 3 g de dichlorhydra-
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te de 1s5 bis-(aminophéno}-pentane et 6 cm3 de méthanol. On fait bouil- lir le produit avec une solution d'hydroxyde de sodium (14 g) dans le méthanol (80 cm3) pendant 5 heures. On verse la solution dans l'eau, on la rend acide à l'acide chlorhydrique, on la traite par le charbon de bois, on filtre et on rend basique. Le précipité solide est séché et cristallisé du mé-
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thanol pour obtenir le ls5 bis-(g-diméthyhainophénox,y)entane, point de fusion 88 . EXEMPLE 16.
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On chauffe ensemble à 160 pendant 6 heures 3 g de dichlorhydrate de 15 bism(aminophéno,y)-pentane et 6 cm3 d'éthanol. On évapore la so- lution obtenue et on dissout le résidu dans l'acide chlorhydrique dilué. On traite par le charbon de bois, on filtre, on rend basique et on extrait au
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benzène. La solution dans le benzène est versée sur une colonne d'alumine
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et l'effluent est distillé pour obtenir lé lg5-bis-(B-diéthylaminophénoxy)- pentane, point d'ébullition 210 /0,2 mmo EXEMPLE 17.-
On chauffe ensemble à 150-160, pendant 2 heures 2,75 g de 1:5-
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bis-Ú2-aminophénoxy )-pentane et z5 g de triméthylphosphate.
Refroidi, le produit est dissous dans l'acide chlorhydrique dilué, traité par le charbon de bois, filtré, rendu basique par de l'hydroxyde de potassium et extrait par le benzène. La partie solide restant après évaporation du benzè-
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ne est cristallisée du méthanol pour obtenir le ls5 bis-(-dimétbylam3.nophé- noxy)-pentane, point de fusion 90 .
La réaction peut également s'effectuer en chauffant iès ingrédients cités dans une solution de xylène bouillant.
EXEMPLE 18.-
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On ajoute à une solution de 2,6 g de 1:5 bisméthaae-sulfonopentane et de 2,7 g de R-diméthylaminophénol dans 20 cm3 d'éthanol, une solu- tion de 1,2 g d'hydroxyde de potassium dans 1,2 cm3 d'eau. Une réaction rapide s'ensuit avec séparation d'un produit cristallisé. Après 45 minutes de chauffage à reflux, on refroidit le mélange, on recueille le produit solide et on le lave à l'eau. Ce produit forme par cristallisation du méthanol des feuillets de couleur crème fondant à 91,5-92 .
On obtient de la même manière et avec un bon rendement le 1:7-
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bis-(4-diméthylaminophénoxy) heptane, point de fusion 83-$3,5 à partir de ls7 bisméthanesulfonoxyheptane et de a-dhéthylminophénol.
EXEMPt'R l On traite une solution de 4,4 g de 1:7-heptanediol dans 40 cm3 de pyridine à 0 par 12,7 g de chlorure de toluène-R-sulfonyle. Après repos jusqu'au lendemain, on ajoute de la glace et on recueille le 1:7.;.bistoluène-B-sulfonoxy-heptane cristallisé. Celui-ci cristallise de l;tt\ha- nol en prismes incolores fondant à 75-77 . Il réagit rapidement avee le pdiméthylaminophénol suivant le procédé décrit dans l'exemple précédent et
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le 1: 7-bis-(4-diméthylaminophénoxy )-heptane cristallise du mélange de réac- tion avec un bon rendement.
EXEMPLE 20.-
On place dans un ballon muni d'un agitateur à joint de mercure
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et d'un extracteur du type Soxhiet portant un condenseur à reflux protegé de l'humidité, de l'hydrure de lithium et d'aluminium (0,25 g) et de l'éther déshydraté sur le sodium (100 cm3 ) ; on introduit dans !J8firaeteur 1,4 g de lµ7-bis-(B-acétméthylamido-phénoxy)-heptane (avantag8.8ftt obtenu par l'action d'un mélange d'acide acétique et d'anhydride aà4qqm sur le lg7-bis-(j>--méthylaminophénoxy)-heptane) et on chauffe le ballon âk bain de vapeur. Apres 24 heures, on ajoute 0,5 cm3 d'eau et 0,5 cm3 d;hiW8iyde de sodium à 10 % et on continue à agiter pendant 1/2 heure.
La mà'biSre inorganique est ensuite séparée par filtration, l'éther éJ.:1mi é- par distillation et le résidu est dissous dans le méthanol,, Par refroidissement des cristaux incolores de ls7-bis-(jg-éthyl-méthylsaainophénoxy)-heptane se séparent; point de fusion 34-36 .
EXEMPLE 21.-
On fait bouillir pendant 7 heures un mélange de 7,35 g de 1:5-
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bis-Ú2-am1nophénoxy)-pentane 16 cm3 d'iodure de méthyle, 65 cm3 de carbo- nate de sodium 2 N et 65 cm3 d'alcool. On ajoute 5 cm3 d'iodure de méthyle, 25 cm3 de carbonate de sodium 2 N et 25 cm3 d'alcool et on continue l'ébul- lition pendant 7 heures encore. On élimine l'iodure de méthyle- n'ayant pas réagi et l'alcool par distillation, la solution restante est rendue alcali-
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ne par addition de carbonate de sodium et refroidie. Des cristaux de diméthiodure de 1:5-bis-(p-diméthylaminophénoxy)-pentane se séparent et après recristallisation de l'eau chaude présentent un point de fusion de 201 .
On chauffe dans un bain d'huile à 220-225 sons- une pression de 125 mm, 10 g de diméthiodure de 1:5-bis-(p-diméthylaminophénoxy)-pentane jusqu'à ce que le bouillonnement cesse., On cristallise le résidu du métha- nol pour obtenir des cristaux de 1:5-bis-(p-diméthylaminophénoxy)-pentane, point de fusion 91 . Le dichlorhydrate fond à 192 .
On prépare également les composés suivants de la même manière:
Dichlorhydrate de 1:7-bis-(p-diméthylaminophénoxy)-heptane, p.f.181 .
Dichlorhydrate de 1:8-bis-(p-diméthylaminophénoxy)-octane, p..f. 202 .
Dichlorhydrate de 1:9-bis-(p-diméthylaminophénoxy)-nonane, p.f. 184 .
REVENDICATIONS.
1. - Préparation d'aminés tertiaires choisies parmi la base libre et les sels d'addition acides de la formule générale
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où R1 et R2 sont individuellement des groupes méthyle, éthyle, propyle ou allyle et, lorsque R1 et R2 sont des groupes méthyles, n est 5, 7, 8 ou 9; et lorsqu'au moins un groupe est autre que méthyle, n est 4 à 9.. caractéri- sée en ce qu'on transforme un composé de la formule générale
EMI8.2
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IMPROVEMENTS TO CHEMICAL COMPOUNDS OF INTEREST
THERAPEUTIC.
The present invention relates to novel chemical compounds of therapeutic interest and their method of manufacture.
It has been found that the compounds of the general formula (I) administered
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Very orally in mice infected with ScJ9.stosom mMM2nl show an activity highlighted by the disappearance of the worms from the mesenteric vein and the portal vein, their accumulation in the liver and their final destruction by phagocytosis.
EMI1.2
In this formula, R1 and R2 are the same or different groups, methyl, ethyl, propyl or allyl. If R1 and R2 are both methyl groups,, it is 5, 7., 8 or 9; in other cases, it is 4 to 9.
In one of its aspects, the present invention therefore comprises compounds of the general formula (I) indicated above and their acid addition salts.
Compounds of general formula (I) can be prepared by a number of synthetic routes. They can be prepared from compounds of general formula (II) where Z is a convertible group
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into a tertiary amino group NR1R2.
EMI2.1
Methods of introducing a tertiary amino group into aromatic compounds are well known in organic chemistry and either of these known methods can be employed for the preparation of the compounds of the present invention.
Among the various synthetic routes useful in the synthesis of the compounds of the present invention, the following may be mentioned for example:
1 / Pyrolysis of a quaternary amine hydroxide or of a quaternary amine salt; heating a quaternary amine salt with an alkali in alcohol solution or an alkali alcoholate; the reductive catalytic debenzylation of a quaternary amine salt containing a benzyl group.
2 / From the corresponding primary or secondary amines by direct alkylation, heating with an alcohol in the presence of iodine, heating of a hydrochloride in the presence of an alcohol or reducing alkylation in the presence of an aldehyde.
3 / A nitro group can be transformed into a tertiary amino group by reductive alkylation in the presence of an aldehyde.
4 / Reduction, for example by lithium aluminum hydride, of an appropriate alkylacylamino group.
EMI2.2
5 / Decarboxylation of a (carboxyalk, yl) -alkylamino group.
6 / Condensation of an alpharocmega-dieubetituated alkane of formula (III) with a disubstituted benzene of formula (IV) where X and Y are groups capable of reacting together forming an ether bond and Z is a transformable group into a tertiary amino group, or is that tertiary amino group itself. The Y group can advantageously be a hydroxy group and the X group can be a halogen (eg bromine), an alkanesulfonyl (eg methanesulfonyl), aranesulfonyl (eg.
EMI2.3
ple toluke-2-oulfonyle) or aralkanesulfonyl (eg benzylsulfonyl).
The present invention therefore comprises, in another of its aspects, a process for the preparation of compounds of the general formula (I) indicated above, from a compound of the general formula (II) where Z is a group which may be transformed into a tertiary amino group NR-R2.
In yet another aspect, the invention comprises a process for the preparation of compounds of the general formula (I) indicated above by which an alpha: omega-disubstituted alkane of the formula (III) is reacted with a benzene. The disubstituted one of formula (IV) wherein X and Y are groups capable of reacting together to form an ether bond and Z is the desired tertiary amino group NR1R2 or a group capable of being transformed into this group.
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The compounds of the present invention may be presented in the form of a syrup or tablets containing a neutral excipient and these preparations are also covered by the present invention.
The invention will be described below with reference to the following examples where all the temperatures are expressed in degrees centigrade.
EXAMPLE 1.-
EMI3.1
11.5 g of jg-dimethylaminophenol are dissolved in a solution of 4.7 g of potassium hydroxide in 5 cm3 of water and 50 cm3 of alcohol, 9.8 g of 1: 5-dibromopentane are added and one boil the mixture for 2 1/2 hours. When cooled, the product is filtered and washed with alcohol then with water and
EMI3.2
1: 5-bis-CR-dimethylaminophenoxy) -pentane is obtained, melting at 89-90.
EXAMPLE 2.
Mix and boil at reflux for 16 hours 7.5 g
EMI3.3
of 1: b-di - (- am3.nophenogy) hexane dihydrochloride 75 CM3 of 2N sodium carbonate, 75 cm3 of alcohol and 17.3 cm3 of ethyl iodide. The mixture is concentrated by distallation to a volume of 50 cm3, made alkaline by adding a little sodium carbonate and cooled. Crystals of di-
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1: 6-bis-Ú2-diethyleminophéDoxy) -hexane thiodide separated and after recrystallization from water had a melting point of 190.
This diethiodide is heated in an oil bath at 220-225 and under a pressure of 125 mm until the bubbling ceases. The residue is
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crystallized from methanol and gave 1: 6-bis- (k.diethylaminophenoxy) -hexane, melting point 68. The dihydrochloride has a melting point of 190-192.
The following compounds are also prepared in the same way:
EMI3.6
1: 4-bis- (n-diethylaùinophénoKy) -butme, m.p. 52 .. ls5 bis - (, y-ethylaminophenaxy) -pentane, m.p. 41.
1: 7 bis-ethylaminophenoxy) heptane, e.p. 2l6 / 0.08mm.
1: $ bis-g-d.iethylaminaphenoxy) -octane, m.p. 51-53.
1: 9 bis - (, rd3ethylam3.nophenoxy) nonane m.p. 31 33.
EXAMPLE 3.-
Mix and boil at reflux for 16 hours 5 g of
EMI3.7
1: 6-bis- (n-methylaminophenoxy) -hexane dihydrochloride, 50 m3 of 2N sodium carbonate, 50 cm3 of alcohol and 12 cm3 of ethyl iodide. The mixture is concentrated by distillation to a volume of 35 cm3 and cooled.
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Crystals of 1: 6 bis - (- diethylaminophsnoxy) hexane dimethiodide separate and after recrystallization from water have a melting point of 139.
8.5 g of this salt in 25 cm3 of 50 water are added to a stirred suspension of freshly prepared silver oxide (3 molecular equivalents) in 50 water. After 30 minutes, the mixture is filtered and the solution evaporated in a vacuum until it takes on the consistency of a syrup. This syrup is slowly heated to 220 under a pressure of 125 mm, cooled, extracted with ethyl acetate and the extract is washed with water and evaporated.
EMI3.9
pore. The solid residue is crystallized from methanol and yields 1: 6-bis- <R-ethylmethylaminophenoxy) -hexane, melting point 80-81. The dihydrochloride melts at 164-166.
The following compounds are also prepared in the same way:
EMI3.10
la5 bis- ¯ ethylmethylaminophenoxy) -pentane, m.p. 34. ls7bi.s-thylmethylaminophenoxy) -heptane, m.p. 35-36. lt8 bis- ethylmethyl7.amitaophenoxy) -oetane pef. 78-79. l: g bis- (p-ethy7.methylaminophenoxy) -nonane, pof. 46-47.
EXAMPLE 4.-
Mix and boil under reflux for 20 hours 3 g of
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1: 5 bis- (benzylaminophenoxy) -pentane, 25 cm3 of 2N sodium carbonate, 25 cm3 of alcohol and 4 g of methyl iodide. Concentrate and cool the mixture. The aqueous part of the precipitated heavy oil is decanted and the latter is evaporated several times with alcohol, which transforms it into a white solid. Crystallized from methanol, the latter gives dimethio-
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lasts 1: 5 bis- (g-benzylmethylaminopheno) -pentane, m.p. lb? 168.
A mixture of this dimethiodide (0.9 g), 2 g of potassium acetate, 1 g of charcoal treated with palladium and 50 cm3 of methanol is stirred at 60 under a hydrogen pressure of 60 atmospheres. After 4 hours, the mixture is filtered and evaporated, the residue is distributed between water and benzene and the solution is evaporated in benzene. Crystallization
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of the residue, isopropanol, gives 1: 5 bis - (- α3methylaminophenoxy) -pentane, m.p. 90.
Alternatively, the same dimethiodide (0.3 g) is boiled for 5 1/2 hours with a solution of 0.3 g of sodium in 3 cm3 of methanol. Water is added, the mixture is dissolved. insoluble matter by acidification with hydrochloric acid, the solution is filtered and made basic with ammonia. The precipitated solid collected is crystallized from isopropanol
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and gives 1: 5 bis - (- dimethylamuophenoxy) -pentane, m.p. 89.
EXAMPLE 50-
2 g of 1: 5- dimethiodide are boiled for 5 1/2 hours.
EMI4.5
bis- (d3methylan3.nophenoxy) -pentane with a solution of 2 g of sodium in 20 cm3 of methanol. Water is added, the mixture is made acidic with hydrochloric acid, filtered and made basic with ammonia. Meadow-
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Cipitate is formed from 1: 5 bis - (- dimethylaaninophenoxy) -pentane, melting point 91.
Alternatively, the same dimethiodide (2 g) is boiled for 5 hours with a solution of sodium hydroxide (3.48 g) in methanol.
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(20 cm3). The marl work-up gives ls5 bis- (γ-ain.ethylazinophenoxy) -pentane, melting point 90-91.
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EKAMPLE 6 8 g of 19 8-bis - (; e-aminophenoxy) -octane dihydrochloride, 80 cm3 of 2N sodium carbonate, 80 cm3 of alcohol and 1? Are mixed and boiled under reflux for 18 hours. , 3 am3 of ethyl iodide. The treatment of 1-Example 2 is applied and the 1: 8-bis - (, p-di-ethylaminophenoxy) -octane diethiodide is obtained, melting at 186-189 0
A mixture of diethiodide (2 g) and a solution of sodium (2 g) in methanol (20 cm3) is boiled for 5 hours. Water is added, the mixture is acidified with hydrochloric acid, filtered and made basic with ammonia. The precipitate collected and crystallized from
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methanol gives 1: $ - bis- (diethylmninophénoay) -octane, m.p. 51-53.
EXAMPLE 7 A mixture of 4.1 g of 1.5-bis- (L> .aminophénozy) -pentene., 2 g of anhydrous potassium acetate, 5.8 cm3 of formaldehyde in 32.5% aqueous solution and 50 cm3 of beta-methoxyethanol is stirred in a hydrogen atmosphere in the presence of Raney nickel. When the absorption of hydrogen ceases the mixture is heated and separated from the catalyst by filtration, and the filtrate evaporated to dryness. The residue is dissolved in dilute hydrochloric acid, filtered and the solution made basic with ammonia. The precipitate
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is collected and crystallized from methanol to give 1: 5is - (- dimethylaminophenoxy) -pentane, melting point 90 ..
EXAMPLE 8.-
Stirred in a hydrogen atmosphere in the presence of Ra- nickel.
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ney a mixture of 1.3 g of 195-bis-Ú2-nitrophenoxy) -pentane (melting point
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sion 101-102, prepared by condensation of k-nitrophenol with 1: 5-dibromopentane,), 2 g of anhydrous potassium acetate, 2.05 cm3 of formaldehyde in 32.5% aqueous solution and 50 c3 of beta4uethoxyethenal . When the absorption of hydrogen ceases, the mixture is heated and separated from the catalyst by filtration and the filtrate evaporated to dryness. The residue is dissolved in dilute hydrochloric acid, filtered and the solution made basic with ammonia.
The solid precipitate collected is dissolved in benzene and the solution is poured onto an alumina column washed with pure solvent. The part of the effluent which gives a cherry red color on stirring with a solution of ferric chloride is collected separately and evaporated. The resi-
EMI5.2
du is crystallized from isopropanol to give ls5 bis- (E-dimethylam3-nophenoxy) -pentane, mp 89-90. EXAMPLE 9.
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4.1 g of ls5-bis - (- aminophenoxy) -pentane are stirred with methanol (25 em3) and sodium bicarbonate (9.6 g) and gradually added.
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dimethyl sulphate (9.46 et3) while maintaining the temperature at 25. When the evolution of carbon dioxide has ceased, the mixture is filtered and the solid part is washed thoroughly with methanol.
The filtrate (80 cm3) is boiled with sodium hydroxide (14 g) for 5 hours, diluted with water, acidified with hydrochloric acid and the filtered solution is made basic with am-
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moniac. The solid precipitated is 1: 5 bis - (, - dimethylainophenoy) -pentaae, melting point 90-91.
If desired, the dimethylsulfate can be replaced by a
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equivalent weight of methyl-toluene -,] 2-sulfonate; in this case, the reaction temperature is raised to 50. EXAMPLE 10.-
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9 g of -diLllylam3.nophenol are dissolved in a solution of potassium hydroxide (2.9 g) in water (3 cm3) and alcohol (35 cm3). 5.8 g of 1: 6-dibromohexane are added and the mixture is boiled for 5 hours. Cooled, the product is filtered and washed with alcohol and then with water. The cris-
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Tallization of isopropanol affords 1: 6 bis - (- diallylaminophenoy) -hexane, melting point 34-35.
The following compounds are also prepared in the same manner;
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1 & 7-bis-CJa-diallylaminophenoxy) -heptane, little. 38.
1: $ bis- (dialiylaminophenoxy) -octane, m.p. 56.
EnNPLE 11 is mixed and boiled under reflux for 12 hours 7.5 g of ls6-bism (g-aminophenoxy) hexane dihydrochloride, 75 cm3 of 2N sodium carbonate, 75 cm3 of alcohol and 19.5 em3. n-propyl iodide. Or remove the alcohol by distillation and extract the oil separated by benzene. Evaporation of benzene leaves a solid which gives on crystallization.
EMI5.10
tion of methanol 1: 6 b3sm (di-n-propylaminophenoy) -hexate, melting point 65-66.
The following compounds are also prepared in the same manner.
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1: 5 bis- (di-n-propylam3.nophenoxy) -pentane, peo 212-217 / 0.1 mm 1: 7 bis - (- di-r-propylsm3.nophenoxy) heptane, p. é. 226 / 0.07 mm p. f. 34.
1: 8 bis - (, - di-r-propylaminophenoxy) -octanes wt 244-246 / 0.08 mm, EXAMPLE 12.-
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5.7 g of 1: 5 bis .- (methylaminophenoy) -pentane, 5.3 g of ethyl chloroacetate, 6 g of hydrated sodium acetate, 6 cm3 of water are boiled under reflux for 10 hours. 25 cm3 of alcohol. Cooled, the product is filtered and washed with alcohol and then with water. The crystallization of methanol delivers
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1s5 bis-tearbethoxyethyl) -n.ethylaminophenocy-pentane, melting point 59-61.
2 g of this di-ester are boiled for 3 hours with a mixture of acetic acid (25 cm3) and concentrated hydrochloric acid (25 cm3).
The solution is evaporated, the residue is dissolved in water, this solution is made basic with ammonia, then acidic with acetic acid. We
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the precipitate of β-bis (car'boxymethyl), ethylam3.nopheno, '-pentane dried, then gradually heated to 260; when evolution of gas ceases, the residue of 1% popanol is crystallized to afford ls5-bis- (p-dimethylaminophenoxy) -pentane, mp 87.
Alternatively, the same di-ester (6.5 g) is boiled for 6 hours with a solution of 7.7 g of potassium hydroxide in 8 cm3 of water and 75 cm3 of alcohol. After cooling, the separated solid is filtered and partitioned between benzene and dilute sodium hydroxide. The benzene layer is separated and evaporated, and the residue crystallized from
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isopropanol gives ls5 bis - (- dimethylaminophenoxy) -pentane, melting point 88-89.
EXAMPLE 13.-
Mix and heat at 230 for 8 hours 5.15 g of 1: 5-
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bîo- (1> -minoph'enoxy) -pentanee 7.2 cm3 of methanol and 0.1 g of iodine. The solution obtained is evaporated and the residue dissolved in benzene, then poured onto an alumina column which is then washed with pure solvent.
The part of the effluent giving a cherry red color by stirring with a solution of ferric chloride is collected separately and evaporated.
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The residue is crystallized from isopropanol to provide 1: 5 -bis- (2-dimethyl-aminophenoxy) -pentane, melting point 90-91.
EXAMPLE 14.
Mix and boil at reflux for 16 hours 5 g of
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1s7 bis - (- methylaminophenoxy) heptane dihydrochloride, 50 cm3 of 2N sodium carbonate, 50 cm3 of alcohol and 14.2 cm3 of -propyl iodide. Most of the alcohol is distilled off, water is added and the solution is cooled. 1: 7-bis- (u-di-n-propylsminophenoxy) heptane dimethiodide separated as a heavy oil (10.3 g); the separated product is collected, dissolved in hot water and added to a stirred suspension of freshly prepared silver oxide (3 molecular equivalents) in water at 50. After 30 minutes, the mixture is filtered and the solution evaporated in vacuo to the consistency of a syrup.
The syrup is heated to 220 under a pressure of 125 mm, cooled, extracted with benzene and the solution is poured onto a short column of alumina. The F-
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fluent is distilled to obtain the i1 7-bis-pinethyl-n-propyiminoµhenoxy) heptane in the form of an oil boiling at 230 / 7.15 mma.
EXAMPLE 15.
Heated together at 160 for 6 hours 3 g of dichlorhydra-
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5 bis- (aminopheno} -pentane and 6 cm3 of methanol. The product is boiled with a solution of sodium hydroxide (14 g) in methanol (80 cm3) for 5 hours. The solution is poured in. in water it is made acidic with hydrochloric acid, treated with charcoal, filtered and made basic. The solid precipitate is dried and crystallized from water.
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thanol to obtain ls5 bis- (g-dimethyhainophenox, y) entan, melting point 88. EXAMPLE 16.
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3 g of bism (aminopheno, y) -pentane dihydrochloride and 6 cm3 of ethanol are heated together at 160 for 6 hours. The resulting solution is evaporated and the residue dissolved in dilute hydrochloric acid. We treat with charcoal, we filter, we make it basic and we extract with
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benzene. The solution in benzene is poured onto an alumina column
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and the effluent is distilled to obtain lg5-bis- (B-diethylaminophenoxy) - pentane, boiling point 210 / 0.2 mmo EXAMPLE 17.-
Heated together at 150-160, for 2 hours 2.75 g of 1: 5-
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bis-Ú2-aminophenoxy) -pentane and z5 g of trimethylphosphate.
When cooled, the product is dissolved in dilute hydrochloric acid, treated with charcoal, filtered, made basic with potassium hydroxide and extracted with benzene. The solid part remaining after evaporation of the benzene
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ne is crystallized from methanol to obtain ls5 bis - (- dimétbylam3.nophenoxy) -pentane, melting point 90.
The reaction can also be carried out by heating the ingredients mentioned in a solution of boiling xylene.
EXAMPLE 18.-
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To a solution of 2.6 g of 1: 5 bismethaae-sulfonopentane and 2.7 g of R-dimethylaminophenol in 20 cm3 of ethanol is added a solution of 1.2 g of potassium hydroxide in 1. , 2 cm3 of water. A rapid reaction ensues with separation of a crystalline product. After 45 minutes of heating under reflux, the mixture is cooled, the solid product is collected and washed with water. This product forms, by crystallization of methanol, layers of cream color melting at 91.5-92.
We obtain in the same way and with a good yield the 1: 7-
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bis- (4-dimethylaminophenoxy) heptane, melting point 83- $ 3.5 from is7 bismethanesulfonoxyheptane and α-dhethylminophenol.
EXAMPLE 1 A solution of 4.4 g of 1: 7-heptanediol in 40 cm3 of pyridine at 0 is treated with 12.7 g of toluene-R-sulfonyl chloride. After standing overnight, ice was added and the crystallized 1: 7.;. Bistoluene-β-sulfonoxy-heptane was collected. This crystallizes from tt \ halol to colorless prisms melting at 75-77. It reacts rapidly with pdimethylaminophenol according to the method described in the previous example and
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1: 7-bis- (4-dimethylaminophenoxy) -heptane crystallizes from the reaction mixture in good yield.
EXAMPLE 20.-
It is placed in a flask fitted with a stirrer with a mercury seal
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and a Soxhiet type extractor carrying a reflux condenser protected from humidity, lithium aluminum hydride (0.25 g) and sodium dehydrated ether (100 cm3); 1.4 g of lµ7-bis- (B-acetmethylamido-phenoxy) -heptane (advantageously obtained by the action of a mixture of acetic acid and a4qqm anhydride on lg7-bis) are introduced into! J8firaeteur - (j> - methylaminophenoxy) -heptane) and the flask is heated with a steam bath. After 24 hours, 0.5 cm3 of water and 0.5 cm3 of 10% sodium hydroxide are added and stirring is continued for 1/2 hour.
The inorganic morbid is then separated by filtration, the ether eJ .: 1 ml by distillation and the residue is dissolved in methanol, By cooling the colorless crystals of ls7-bis- (jg-ethyl-methylsaainophenoxy) - heptane separate; melting point 34-36.
EXAMPLE 21.-
A mixture of 7.35 g of 1: 5- is boiled for 7 hours
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bis-Ú2-am1nophenoxy) -pentane 16 cm3 of methyl iodide, 65 cm3 of 2N sodium carbonate and 65 cm3 of alcohol. 5 cm3 of methyl iodide, 25 cm3 of 2N sodium carbonate and 25 cm3 of alcohol are added and the boiling is continued for a further 7 hours. Unreacted methyl iodide and alcohol are removed by distillation, the remaining solution is made alkaline.
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not by addition of sodium carbonate and cooled. Crystals of 1: 5-bis- (p-dimethylaminophenoxy) -pentane dimethiodide separate and after recrystallization from hot water show a melting point of 201.
10 g of 1: 5-bis- (p-dimethylaminophenoxy) -pentane dimethiodide are heated in an oil bath at 220-225 bran at a pressure of 125 mm until bubbling ceases. the residue of methanol to obtain crystals of 1: 5-bis- (p-dimethylaminophenoxy) -pentane, melting point 91. The dihydrochloride melts at 192.
The following compounds are also prepared in the same way:
1: 7-bis- (p-Dimethylaminophenoxy) -heptane dihydrochloride, m.p. 181.
1: 8-bis- (p-dimethylaminophenoxy) -octane dihydrochloride, mp. 202.
1: 9-bis- (p-dimethylaminophenoxy) -nonane dihydrochloride, m.p. 184.
CLAIMS.
1. - Preparation of tertiary amines chosen from the free base and the acid addition salts of the general formula
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where R1 and R2 are individually methyl, ethyl, propyl or allyl groups and, when R1 and R2 are methyl groups, n is 5, 7, 8 or 9; and when at least one group is other than methyl, n is 4 to 9, characterized by converting a compound of the general formula
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